光聲成像用造影劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供光聲成像用造影劑，造影劑甚至當(dāng)自施用起經(jīng)過了時間時，也呈現(xiàn)高腫瘤蓄積和高光聲信號強(qiáng)度。光聲成像用造影劑包含包括與吸收近紅外線波長區(qū)的光的有機(jī)染料共價結(jié)合的白蛋白的復(fù)合物。
【專利說明】光聲成像用造影劑 【【技術(shù)領(lǐng)域】】
[0001] 本發(fā)明涉及光聲成像用造影劑。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 光聲層析成像（在下文中，也被稱為"PAT")設(shè)備已知為用于可視化體內(nèi)信息的 設(shè)備之一。在使用PAT設(shè)備的測量中，可通過測量當(dāng)用光照射對象時，自待測量對象中吸收 光的物質(zhì)（光吸收體）發(fā)射的光聲信號的強(qiáng)度和產(chǎn)生時間，及計(jì)算對象中物質(zhì)的分布來獲 得圖像。
[0003] 可將在活體內(nèi)吸收光及發(fā)射聲波的任何物質(zhì)用作光吸收體。例如，可將人體內(nèi)的 血管或惡性腫瘤用作光吸收體。此外，例如，可將吲哚氰綠（在下文中，也縮寫為〃ICG") 等的分子施用進(jìn)身體及用作造影劑。ICG良好吸收近紅外線波長區(qū)的光，在用光照射人體 時對人體具有少的影響、且對活體具有高通透性的光。由此，ICG可在PAT設(shè)備中用作造影 齊U。在此說明書中，ICG指示由以下式（1)表示的化合物。
[0004] [化學(xué)式1]
[0005]
【權(quán)利要求】
1. 光聲成像用造影劑，包含：包括與吸收近紅外線波長區(qū)的光的有機(jī)染料共價結(jié)合的 白蛋白的復(fù)合物。
2. 光聲成像用造影劑，其包含： 式⑴表示的復(fù)合物：
其中在式⑴中，A表示去除一個氨基的白蛋白的位點(diǎn)，A'表示下示式⑴或式（ii)， 及各式⑴及（ii)中的結(jié)合到式⑴中的氮原子（N):
其中在式（i)及（ii)中，Z各表示氫原子、磺酸基或與和對應(yīng)一個Z鍵合的吲哚環(huán)一 起形成的選自下列的環(huán)狀芳族環(huán)：苯并[e]吲哚環(huán)、苯并[f]吲哚環(huán)，及苯并[g]吲哚環(huán)；及 環(huán)狀芳族環(huán)的氫原子各可被具有1?10個碳原子的烷基、具有1?10個碳原子的烷氧基 或磺酸基取代， 其中在式⑴及（ii)中，R1各表示具有1?10個碳原子的烷基或-(CH2)b-S03_(其 中b表示1?10的整數(shù)）；當(dāng)R1各表示烷基肘，可含有鹵離子或有機(jī)酸離子作為對離子； 及R2和R3各獨(dú)立地表示氫原子、具有1?10個碳原子的烷基、具有1?10個碳原子的烷 氧基、-(CH2)b-S(V(其中b表示1?10的整數(shù)）或_(CH2)b_S03X(其中b表示1?10的整 數(shù)，及X表示鈉、鉀、銨、三乙基銨、賴氨酸或精氨酸）， 其中在式⑴及（ii)中，a各表示1?10的整數(shù)；及n各表示2或3,以及 其中在式（ii)中，R4表示具有1?10個碳原子的烷基或_(CH2)b_S03X(其中b表示 1?10的整數(shù)，及X表示鈉、鉀、銨、三乙基銨、賴氨酸或精氨酸）。
3.權(quán)利要求2的光聲成像用造影劑，其中式（i)由式（i-1)?（i-6)之任一個表示：
其中式（i-2)，Y_表示鹵離子或有機(jī)酸離子，
其中在式（i-3)?（i-6)中，X各表示鈉、鉀、銨、三乙基銨、賴氨酸或精氨酸。
4.權(quán)利要求2的光聲成像用造影劑，其中式（ii)由式（ii-1)或（ii-2)表示：
其中在式（ii-1)和（ii-2)中，X各表示鈉、鉀、銨、三乙基銨、賴氨酸或精氨酸。
5. 權(quán)利要求1?3之任一項(xiàng)的光聲成像用造影劑，其中所述復(fù)合物由式（1-1)表示：
其中在式（1-1)中，A表示去除白蛋白的一個氨基的白蛋白的位點(diǎn)。
6. 權(quán)利要求1的光聲成像用造影劑，其中所述吸收近紅外線波長區(qū)的光的有機(jī)染料由 式（II)表示： [化學(xué)式13] B-B' （II) 其中在式（II)中，B表示式⑴或（ii) ;B'表示式（iii)?（vi)之任一個， 其中1在式⑴及（ii)中各與式（II)的B'結(jié)合；及1在式（iii)?（vi)中各與式 (II)的B結(jié)合：
其中在式（i)及（ii)中，Z各表示氫原子、磺酸基或與和對應(yīng)一個Z鍵合的吲哚環(huán)一 起形成的選自下列的環(huán)狀芳族環(huán)：苯并[e]吲哚環(huán)、苯并[f]吲哚環(huán)，及苯并[g]吲哚環(huán)；及 環(huán)狀芳族環(huán)的氫原子各可被具有1?10個碳原子的烷基、具有1?10個碳原子的烷氧基 或磺酸基取代， 其中在式⑴及（ii)中，R1各表示具有1?10個碳原子的烷基或_(CH2)b_S03_(其 中b表示1?10的整數(shù)）；當(dāng)R1各表示烷基肘，可含有鹵離子或有機(jī)酸離子作為對離子； 及R2和R3各獨(dú)立地表示氫原子、具有1?10個碳原子的烷基、具有1?10個碳原子的烷 氧基、-(CH2)b-S(V(其中b表示1?10的整數(shù)）或_(CH2)b_S03X(其中b表示1?10的整 數(shù)，及X表示鈉、鉀、銨、三乙基銨、賴氨酸或精氨酸）， 其中在式⑴及（ii)中，a各表示1?10的整數(shù)；及n各表示2或3,以及 其中在式（ii)中，R4表示具有1?10個碳原子的烷基或_(CH2)b_S03X(其中b表示 1?10的整數(shù)，及X表示鈉、鉀、銨、三乙基銨、賴氨酸或精氨酸）： 1 -〇H(vi)。
7.權(quán)利要求6的光聲成像用造影劑，其中所述吸收近紅外線波長區(qū)的光的有機(jī)染料由 式⑵?（7)之任一個表不：

8. 權(quán)利要求1?7之任一項(xiàng)的光聲成像用造影劑，其中所述白蛋白是人血清白蛋白、人 血清白蛋白的變體、人血清白蛋白的片段或人血清白蛋白的變體的片段。
9. 權(quán)利要求1?8之任一項(xiàng)的光聲成像用造影劑，其中所述復(fù)合物為粒子形式，及當(dāng)由 動態(tài)光散射法測量時，粒子的流體力學(xué)平均粒徑是200nm以下。
10. 權(quán)利要求9的光聲成像用造影劑，其中當(dāng)由動態(tài)光散射法測量時，所述粒子的流體 力學(xué)平均粒徑是50nm以下。
11. 權(quán)利要求1?10之任一項(xiàng)的光聲成像用造影劑，其還包含捕獲分子。
12. 權(quán)利要求1的光聲成像用造影劑，其中所述造影劑包含由式（III)表示的復(fù)合物： [化學(xué)式26] ALB-L-C(III) 其中在式（III)中，ALB表示與有機(jī)染料共價結(jié)合的白蛋白；C表示捕獲分子；L表示接 頭，ALB結(jié)合到L，及L結(jié)合到C。
13. 權(quán)利要求11或12的光聲成像用造影劑，其中所述捕獲分子是蛋白，多肽或肽。
14. 權(quán)利要求13的光聲成像用造影劑，其中所述蛋白是單鏈抗體。
15. 權(quán)利要求1?14之任一項(xiàng)的光聲成像用造影劑，其中所述造影劑用于腫瘤成像。
16. 權(quán)利要求1?14之任一項(xiàng)的光聲成像用造影劑，其中所述造影劑用于淋巴結(jié)成像。
17. 權(quán)利要求1?16之任一項(xiàng)的光聲成像用造影劑，其還包含添加劑。
【文檔編號】A61K49/22GK104487098SQ201380038562
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2013年7月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月20日
【發(fā)明者】高橋淳, 小河賢史, 山內(nèi)文生, 金崎健吾, 笹栗大助, 南昌人 申請人:佳能株式會社