作為c-Met酪氨酸激酶抑制劑的新型稠合吡啶衍生物的制作方法

文檔序號：1294588閱讀：153來源：國知局

作為c-Met酪氨酸激酶抑制劑的新型稠合吡啶衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種作為c-Met抑制劑的新型的稠合吡啶衍生物(如式I所示)，及其合成方法，以及其在治療c-Met介導的疾病中的應用。
【專利說明】作為c-Met酪氨酸激酶抑制劑的新型稠合吡啶衍生物

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一系列作為c-Met抑制劑的新型稠合吡啶衍生物及其制備方法與其治療c_Met調節(jié)失調的用途。

【背景技術】
[0002] 新的分子試劑靶向疾病相關的特定的信號傳導通路，產生了潛在的治療利益，因此，研究正常狀態(tài)和病理狀態(tài)下的信號傳導通路具有極大的價值。
[0003] 受體酪氨酸激酶（RTKs)是信號傳導通路中的關鍵酶，它催化蛋白質胞漿內C末端結構域的酪氨酸殘基的自身磷酸化。產生結合位點召集下游蛋白并引發(fā)涉及細胞生長，增殖和生存的一系列信號傳導。更普遍的是，解除激酶信號傳導的控制，涉及包括免疫學、炎癥性疾病、心血管疾病和神經退行性疾病的多元化病理狀態(tài)的相互牽連。已知的受體酪氨酸激酶包括20個家族，并且其中很多是致癌基因（Blume-JensenPetal. 2001.Nature 411 355-365)。c-Met是受體酪氨酸激酶的亞族原型的成員，該受體酪氨酸激酶（RTKs)包括巨噬細胞刺激蛋白受體（Ron)相關的蛋白質及它的雞同源基因（Sea)。內源性配體是生長和運動因子肝細胞生長因子（HGF又稱擴散因子）。盡管c-Met和HGF在各種組織型中表達，但它們通常僅限于在上皮細胞和間充質細胞起源的細胞中表達。相反，腫瘤細胞通常過度表達激活的c-Met。
[0004] 現在，越來越多的來自動物實驗和癌癥患者的令人信服的證據表明：在惡性腫瘤的發(fā)展、進展中，特別是入侵型的惡性腫瘤，HGF-Met信號起了重要作用。在很多癌癥患者中，c-Met和HGF相對于周圍組織高表達，并且它們的高表達與病人預后不佳相關（Jiang，W etal. 1999Crit.Rev.Oncol, -hematol.，29, 209-248)。c-Met激酶結構域的激活位點突變涉及偶發(fā)性和遺傳性的乳狀腎癌的相互影響0^11；[11?)￥；^(311-]\^381?)￥3,4 6七31 2002.1工 Clin.Invest. 109,863-867)。c-Met是癌癥和惡性腫瘤的標記，并且c-Met-HGF信號傳導抑制劑有望改善相關癌癥的疾病進展。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明涉及一種作為c-Met抑制劑并用于治療c-Met介導的病癥的新型稠環(huán)吡啶化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價復合物或前體藥物。本發(fā)明所述化合物結構通式如式（I)所示：
[0006]

【權利要求】
1.式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價復合物或前體藥物，其中，
B不存在，或者，B是0、S、0〇12或SCH2; 札、1?2、1?3和1?4各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的(： 1_6燒基、取代或未取代的(：2_8烯基、取代或未取代的C2_8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、(V8烷?；?、（ci_8烷氧基）羰基、ci_8烷基亞磺?；i_8烷基磺?；?、芳基磺酰基、-CN、-NO2、羥基、氨基、羧基、氧代基、氨基甲?；V8烷氧基、C2_8烯氧基、C2_8炔氧基、 CV8烷硫基、N-(Cu烷基）氨基甲?；?、N，N-二（Cu烷基）氨基甲?；p8烷酰氧基、Cp8 烷酰胺基、C3_8炔酰胺基、N-(Cu烷基）氨基磺酰基或N，N-二（Cu烷基）氨基磺?；换?者，札和R2-起，或R3和R4-起，形成=0 ; A是N或CH; n為 0、1、2 或 3 ; 每個1?5獨立地選自鹵素、取代或未取代的C^烷基、-CN、-NO2、-OR5tl、-N(R5tl) 2、-S(O)ch 況?；蛘?C(O)R5tl; 每個R5tl獨立地是氫，或者，取代或未取代的CH烷基；
Z是NHR6或如式II所示：其中， Ri8和R19各自獨立為氫、取代或未取代的cK燒基、取代或未取代的c2_8烯基、取代或未取代的c2_8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)芳基、取代或取代的雜環(huán)基、 (V8烷?；ⅲ╟i_8烷氧基）羰基、ci_8烷基亞磺酰基、ci_8烷基磺?；蚍蓟酋；? R6如式III，IV，V，VI，VII所示：
B2SNHQ2，且％是取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的（Cp8烷基）芳基、取代或未取代的（Cp8烷基）雜環(huán)芳基，或者，取代或未取代的（Cp8燒基）雜環(huán)基；或者， BJPB2與它們之間的羰基一起，形成5-10元取代或未取代的雜環(huán)芳基，或者，取代或未取代的雜環(huán)基； Q3是氫、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜環(huán)芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的（Cg烷基）芳基、取代或未取代的（Cp8烷基）雜環(huán)芳基，或者取代或未取代的（Cp8燒基）雜環(huán)基； X1SNRi^CR8R9; R7、R8、R#PRltl各自獨立為氫、鹵素、取代或未取代的Cp8燒基、取代或未取代的C2_8烯基、取代或未取代的C2_8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、（V8烷?；?、（ci_8烷氧基）羰基、ci_8烷基亞磺?；?、ci_8烷基磺?；⒎蓟酋?基、-CN、-NO2、羥基、氨基、羧基、氧代基、氨基甲?；?、CV8烷氧基、C2_8烯氧基、C2_8炔氧基、 CV8烷硫基、N-(Cu烷基）氨基甲酰基、N，N-二（Cu烷基）氨基甲?；p8烷酰氧基、Cp8 烷酰胺基、C3_8炔酰胺基、N-(Cu烷基）氨基磺酰基、N，N-二（Cu烷基）氨基磺?；?、取代或或未取代的CV8烷基芳基、取代或未取代的Cu的烷基雜芳基，或者取代或未取代的Cu 燒基雜環(huán)基。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，RpR2、馬和R4各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的CV4烷基、取代或未取代的C6_8芳基、-CN、-NO2、羥基、氨基、羧基、氧代基、氨基甲?；⒒騋_5烷氧基，或者R:和R2-起，或R3和R4-起，形成=0。
3. 根據權利要求1或2所述的化合物，其特征在于，RpRyRjPR4各自獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的Cp4烷基，或者R:和R2-起，或R3和R4-起，形成=0。
4. 根據權利要求1-3任一項所述的化合物，其特征在于，RpR2、民和R4各自獨立地為氫，F或甲基，或者&和R2-起，或R3和R4-起，形成=0。
5. 根據權利要求1-4任一項所述的化合物，其特征在于，RpR2、民和R4各自獨立地為氫或鹵素。
6. 根據權利要求1-5任一項所述的化合物，其特征在于，RpRyRdPR4均為氫。
7. 根據權利要求1-4任一項所述的化合物，其特征在于，R:和R2-起，或者，R3和R4- 起，形成=0。
8. 根據權利要求1-4或7任一項所述的化合物，其特征在于，R3和R4-起形成=0
9. 根據權利要求1-8任一項所述的化合物，其特征在于，n為O或1。
10. 根據權利要求1-9任一項所述的化合物，其特征在于，n是1。
11. 根據權利要求1-10任一項所述的化合物，其特征在于，R5為鹵素，或者取代或未取代的Cp4燒基。
12. 根據權利要求1-11任一項所述的化合物，其特征在于，R5是F或甲基。
13. 根據權利要求1-12任一項所述的化合物，其特征在于，R5是F。
14. 根據權利要求1-13任一項所述的化合物，其特征在于，B不存在，或B是0。
15. 根據權利要求1-14任一項所述的化合物，其特征在于，B不存在。
16. 根據權利要求1-15任一項所述的化合物，其特征在于，A是CH。
17. 根據權利要求1-16任一項所述的化合物，其特征在于，Z為式II，R18和R19各自獨立地為氫、取代或未取代的q_4烷基，或者取代或未取代的C6_8芳基。
18. 根據權利要求1-17任一項所述的化合物，其特征在于，Z為式II，R18和R19各自獨立地為氫、取代或未取代的甲基，或者取代或未取代的苯基。
19. 根據權利要求1-18任一項所述的化合物，其特征在于，Z為式II，R18和R19各自獨立地為氫、甲基，或鹵素取代的苯基。
20. 根據權利要求1-19任一項所述的化合物，其特征在于，Z為式II，R18和R19各自獨立地為氫、甲基，或F取代的苯基。
21. 根據權利要求1-20任一項所述的化合物，其特征在于，Z是式II，R18為氫或甲基， R19是F取代的苯基。
22. 根據權利要求1-21任一項所述的化合物，其中Z是式II，R18為甲基，R19是對位F 取代的苯基。
23. 根據權利要求1-16任一項所述的化合物，其特征在于，Z是NHR6,R6如式IV、V、VI 或VII所示；Q3、馬和R9各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的Ci_3燒基,或者取代或未取代的C6_8芳基。
24. 根據權利要求1-16和23任一項所述的化合物，其特征在于，Z是NHR6,R6如式IV、 V、VI或VII所示；Q3、馬和R9各自獨立地為氫、取代或未取代的甲基，或者取代或未取代的苯基。
25. 根據權利要求1-16和23-24任一項所述的化合物，其特征在于，Z是NHR6,R6如式 IV、V、VI或VII所示；Q3、RjPR9各自獨立地為氫、甲基、苯基，或鹵素取代的苯基。
26. 根據權利要求1-16和23-25任一項所述的化合物，其特征在于，Z是NHR6,R6如式 IV、V、VI或VII所示，Q3、馬和R9各自獨立地為氫、甲基、苯基，或對位F取代的苯基。
27. 根據權利要求1-16和23-26任一項所述的化合物，其特征在于，Q3是氫、苯基或對位F取代的苯基。
28. 根據權利要求1-16和23-27任一項所述的化合物，其特征在于，R8是取代或未取代的苯基，R9是氫。
29. 根據權利要求1-16和23-28任一項所述的化合物，其特征在于，R8為苯基或鹵素取代的苯基，R9是氫。
30. 根據權利要求1-16和23-29任一項所述的化合物，其特征在于，R8為對位鹵素取代的苯基，R9是氫。
31. 根據權利要求1-16和23-30任一項所述的化合物，其特征在于，R8為對位F取代的苯基，R9是氫。
32. 根據權利要求1-16和23-31任一項所述的化合物，其特征在于，X:是NR8,R8是氫或Cp3烷基。
33. 根據權利要求1-16和23-32任一項所述的化合物，其特征在于，X^NR8,R8是甲基。
34. 根據權利要求1-16和23-33任一項所述的化合物，其特征在于，R8、馬和R1Q均為氫。
35. 根據權利要求1-16任一項所述的化合物，其特征在于，Z是NHR6,R6如式III所示， R7為氫、鹵素，或者取代或未取代的Ci_3烷基；Q2是取代或未取代的C6_8芳基，或者取代或未取代的C6_8雜環(huán)芳基。
36. 根據權利要求1-16和35任一項所述的化合物，其特征在于，Z是NHR6,R6如式III 所示，R7是氫，Q2是取代或未取代的C6_8芳基。
37. 根據權利要求1-16和35-36任一項所述的化合物，其特征在于，Z是NHR6,R6如式 III所示，R7是氫，Q2是取代或未取代的苯基。
38. 根據權利要求1-16和35-37任一項所述的化合物，其特征在于，R7是氫，Q2是鹵素取代的苯基。
39. 根據權利要求1-16和35-38任一項所述的化合物，其特征在于，R7是氫，Q2是對位鹵素取代的苯基。
40. 根據權利要求1-16和35-39任一項所述的化合物，其特征在于，R7是氫，Q2是對位 F取代的苯基。
41. 根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式VIII所示：
其中，札、馬、1?3和R4各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的Ci_3烷基；或者，R:和R2-起，或馬和R4-起,形成=O; 每個R5獨立地為鹵素，或者取代或未取代的Ci_3燒基；n是0或1 ; Q3是氫，或者取代或未取代的C6_8芳基；馬和R9各自獨立地為氫、甲基，或鹵素取代的苯基。
42. 根據權利要求41所述的化合物，其特征在于，RpR2、馬和R4各自獨立地為氫、鹵素,或者，RdPR2-起,或1?3和R4-起,形成=O;1?8和1?9各自獨立地為氫、苯基,或鹵素取代的苯基。
43. 根據權利要求41或42所述的化合物，其特征在于，RpRyRjPR4各自獨立地為氫或1?'素。
44. 根據權利要求41-43任一項所述的化合物，其特征在于，R:和R2均為F，R3和R4均為氫。
45. 根據權利要求41-43任一項所述的化合物，其特征在于，RJPR2均為氫，R3和R4均為F。
46. 根據權利要求41-43任一項所述的化合物，其特征在于，RpRyRdPR4均為氫。
47. 根據權利要求41或42所述的化合物，其特征在于，R:和R2-起形成=0。
48. 根據權利要求41或42所述的化合物，其特征在于，R3和R4-起形成=0。
49. 根據權利要求41-48任一項所述的化合物，其特征在于，R5是鹵素。
50. 根據權利要求41-49任一項所述的化合物，其特征在于，Q3是氫。
51. 根據權利要求41-50任一項所述的化合物，其特征在于，R5為F，Q3為氫。
52. 根據權利要求41-51任一項所述的化合物，其特征在于，R9是氫，R8是氫或鹵素取代的苯基。
53. 根據權利要求41-52任一項所述的化合物，其特征在于，R9是氫，R8是對位鹵素取代的苯基。
54. 根據權利要求41-53任一項所述的化合物，其特征在于，R9是氫，R8是對位F取代的苯基。
55. 根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是 N-(4_ (2, 3_二氧-IH-批略并[2, 3_b]批陡_4_氧基）_3_氣苯基）-5-(4-氣苯基）-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]嗪-8-氧基）苯基）-5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺； N- (4_ (3,4_ 二氧-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]嚷 _8_ 氧基）_3_ 氣苯基）_5_ (4_ 氣苯基）-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]嗪-8-氧基）苯基）-5-(4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟代-4-(2-氧代-2, 3-二氫-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-氧基）苯基）-5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]嗪-8-氧基）苯基）-1- (4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-(4_ (2, 3_二氧-IH-批略并[2, 3_b]批陡_4_氧基）_3_氣苯基）-1-(4-氣苯基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺； N- (4_ (3,4_ 二氧-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]嚷 _8_ 氧基）_3_ 氣苯基）-1- (4_ 氣苯基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]嗪-8-氧基）苯基）-1-(4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟代-4-(2-氧代-2, 3-二氫-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-氧基）苯基）-I- (4-氟苯基）-2-氧代-I，2-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]嗪-8-氧基）苯基）-N- (4-氟苯基）環(huán)丙烷-I，1-二甲酰胺； N-(4-(2, 3-二氫-IH-吡咯并[2, 3-b]批啶-4-氧基）-3-氟苯基）-N-(4-氟苯基）環(huán) 丙烷-1，1-二甲酰胺； 1'1-(4-(3,4-二氫1-211-批陡并[3,2-13][1，4]嚷-8-氧基）-3-氣苯基）-1^-(4-氣苯基）環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺； N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]嗪-8-氧基）苯基）-N-(4-氟苯基）環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺； N-(3-氟代-4-(2-氧代-2, 3-二氫-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-氧基）苯基）-N- (4-氟苯基）環(huán)丙烷-I，1-二甲酰胺； 8- (6- (2- (4-氟苯胺基）-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-5-基）吡啶-3-氧基）-2H-吡啶并[3,2-b] [1，4]嗪-3(4H)_ 酮； 5-(5-(2, 3-二氫-IH-批咯并[2, 3_b]批陡_4_氧基）批陡-2-基）-2-(4-氟苯胺基）-3-甲基嘧啶-4(3H)_酮； N- (3-氣代(3-氧代-3,4- _氧-2H-批陡并[3, 2-b] [1，4]嚷氧基）苯基）-1， 5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2, 3-二氫-IH-吡唑-4-甲酰胺； N-(4-(2, 3-二氫-IH-吡咯并[2, 3-b]批啶-4-氧基）-3-氟苯基）-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2, 3-二氫-IH-吡唑-4-甲酰胺； ?')-(4-(3,4-二氫1-211-批陡并[3,2-13][1，4]嚷-8-氧基）-3-氣苯基）-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2, 3-二氫-IH-吡唑-4-甲酰胺； N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]嗪-8-氧基）苯基）-5-(4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺； 5_ (4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-3-羧酸[4- (3,4-二氫-2H-吡啶并 [3, 2_b] [1，4]噻嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 5_ (4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-3-羧酸[4- (3,4-二氫-2H-吡啶并 [3, 2-b] [1，4]噻嗪-8-氧基）-苯基]-酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶并 [3, 2_b] [1，4]噻嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶并 [3, 2-b] [1，4]噻嗪-8-氧基）-苯基]-酰胺；環(huán)丙烷-1，1_二羧酸[4-(3,4_二氫-2H-吡啶并[3,2-b] [1，4]噻嗪-8-氧基）-苯基]-酰胺（4-氟代-苯基）_酰胺；環(huán)丙烷-1，1_二羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]噻嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺（4-氟代-苯基）-酰胺； 5-[5- (3,4- _氧 _2H-批陡并[3, 2-b] [1，4]卩||嚷氧基）-批陡基](4-氣代-苯胺基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 5-[5- (3, 3- _甲基 _3,4- _氧-2H-批陡并[3, 2-b] [1，4]卩|| 嚷氧基）-批啶-2-基]-2- (4-氟代-苯胺基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 5-(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二甲基-3,4-二氫-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]噻嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 5_(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二甲基-3,4-二氫-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]噻嗪_8_氧基）-苯基]-醜胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二甲基-3,4-二氫-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]噻嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二甲基-3,4-二氫-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]噻嗪_8_氧基）-苯基]-醜胺；環(huán)丙烷-1，1_二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-211-吡啶并[3,2-13][1，4]噻嗪-8-氧基）-苯基]-酰胺（4-氟代-苯基）-酰胺；環(huán)丙烷-1，1_二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-211-吡啶并[3,2-13][1，4]噻嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺（4-氟代-苯基）-酰胺； 5-[5- (3, 3- _甲基 _3,4- _氧 _2H-批陡并[3, 2-b] [1，4]嚷氧基）-批啶-2-基]-2- (4-氟代-苯胺基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 5_(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二甲基-3,4-二氫-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 5_(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b] [1，4]嗪-8-氧基）-苯基]-酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二甲基-3,4-二氫-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b] [1，4]嗪-8-氧基）-苯基]-酰胺；環(huán)丙烷-1，1_二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-211-吡啶并[3,2-13][1，4]嗪-8-氧基）-苯基]-酰胺（4-氟代-苯基）-酰胺；環(huán)丙烷-1，1_二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-211-吡啶并[3,2-13][1，4]嗪-8-氧基）_3_氟代-苯基]-酰胺（4-氟代-苯基）-酰胺； 5-(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(6, 7,8,9-四氫-5-硫代-1，9-二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6, 7,8,9-四氫-5-硫代-1，9-二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺；環(huán)丙烷-I，1-二羧酸（4-氟代-苯基）-酰胺[4- (6, 7,8,9-四氫-5-硫代-1，9-二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-氧基）_苯基]_酰胺；環(huán)丙烷-I，1-二羧酸（4-氟代-苯基）-酰胺[3-氟代-4- (6, 7,8,9-四氫-5-硫代-1， 9_二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 2_ (4-氟代-苯胺基）-3-甲基-5- [5- (6，7，8，9-四氫-5-硫代-1，9-二氮雜-苯并環(huán) 庚烯-4-氧基）-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮； 5-(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6, 7,8,9-四氫-5-硫代-1，9-二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(6, 7,8,9-四氫-5-硫代-I，9-二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 5-(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6, 7,8,9-四氫-5-氧雜-1，9-二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(6, 7,8,9-四氫-5-氧雜-1，9-二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 2_ (4-氟代-苯胺基）-3-甲基-5-[5- (6, 7,8,9-四氫-5-氧雜-1，9-二氮雜-苯并環(huán) 庚烯-4-氧基）-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；環(huán)丙烷-I，1-二羧酸（4-氟代-苯基）-酰胺[3-氟代-4- (6, 7,8,9-四氫-5-氧雜-1， 9_二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺；環(huán)丙烷-I，1-二羧酸（4-氟代-苯基）-酰胺[4- (6, 7,8,9-四氫-5-氧雜-1，9二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-氧基）_苯基]_酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6, 7,8,9-四氫-5-氧雜-1，9-二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 5-(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(6, 7,8,9-四氫-5-氧雜-1，9-二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； N- (4_ (3,4_二甲基_2, 3,4, 5_四氧卩比陡并[3, 2_b] [1，4]氧氣雜卓_9_氧基）苯基）-5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺； 1- (4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸[4- (7, 7-二甲基-6, 7,8,9-四氫-5-硫代-1，9-二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 5-(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二氟代-2, 3-二氫-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； N-(4_(2, 2_二氣代_2, 3_二氧-IH-批略并[2, 3_b]批陡_4_氧基）_3_氣苯基）-5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟代-4-(3-氧代-2, 3-二氫-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-氧基）苯基）-1- (4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟代-5-甲基-4-(2-氧代-2, 3-二氫-IH-吡咯并[2, 3-b]批啶-4-氧基）苯基）-N- (4-氟苯基）環(huán)丙烷-I，1-二甲酰胺；環(huán)丙燒_1，1_二羧酸[2, 3-二氟代-4-(2-氧代-2, 3-二氫-IH-卩比咯并[2, 3_b]批啶-4-氧基）_苯基]-酰胺（4-氟代-苯基）-酰胺； 3_ (4-氟代-苯基）-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(2, 3-二氫-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 3_ (4-氟代-苯基）-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3, 2-b] [1， 4]嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 3_ (4-氟代-苯基）-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3, 2-b] [1， 4]噻嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 3_ (4-氟代-苯基）-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟代-4- (6, 7,8,9-四氫-5-氧雜-1，9-二氮雜-苯并環(huán)庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； N-(4-(3'，4'-二氫螺環(huán)[環(huán)丙烷 _1，2'-吡啶并[3,2-b][l，4]嗪]-8'-氧基）-3-氟苯基）-5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟代-4-(2-(羥甲基）-3,4_二氫-2H-吡啶并[3,2-b] [1，4]嗪-8-氧基）苯基）-5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺； 8_ (2-氟代-4- (5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺）苯氧基）-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b] [1，4]嗪-2-甲酰胺； N-(4-(2-(氮丙啶-1-基-甲基）-3,4_ 二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]嗪-8-氧基）-3-氟苯基）-5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-(3_氣代_4_(3_(2_輕乙基）_2, 3_二氧-IH-批略并[2, 3_b]批陡_4_氧基）苯基）-5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺；或 N-(3_氣代-4-(2'-氧代-1'，2'-二氧螺環(huán)[環(huán)丙燒_1，3'-批略并[2,3_b]批啶]-4'-氧基）苯基）-5-(4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酰胺。
56. -種藥物組合物，包括權利要求1-55任一項所述的化合物和藥學上可接受的輔料。
57. 根據權利要求56所述的藥物組合物，其特征在于，所述化合物與所述輔料的重量比為 0? 0001-10。
58. 權利要求56或57所述的藥物組合物，或權利要求1-55任一項所述的化合物制備藥物的應用。
59. 根據權利要求58所述的應用，其特征在于，所述藥物用于治療或預防，或用于延遲或阻止癌癥、癌轉移、心血管疾病、免疫學疾病或眼睛病癥的發(fā)生或進展。
60. 根據權利要求58或59所述的應用，其特征在于，所述藥物用于治療癌癥。
61. 根據權利要求58所述的藥物組合物的應用，其特征在于，所述藥物用作c-Met抑制劑。
62. 根據權利要求58所述的應用，其特征在于，所述藥物用于治療蛋白激酶活性介導的病癥。
63. 根據權利要求62所述的應用，其特征在于，所述蛋白激酶是KDR、Tie-2、Flt3、 FGFR3、AbI、AuroraA、c-Src、IGF-IR、ALK、c-MET、RON、PAKl、PAK2 或TAKl。
64. 根據權利要求62或63所述的應用，其特征在于，所述蛋白激酶活性介導的病癥是癌癥。
65. 根據權利要求60或64所述的應用，其特征在于，所述癌癥是實體瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨腫瘤、黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎癌、造血系統(tǒng)惡性腫瘤，或惡性腹水。
66. 根據根據權利要求60或64所述的應用，其特征在于，所述癌癥選自肺癌、乳腺癌、大腸癌、腎癌、胰腺癌、頭癌、頸部癌癥、遺傳性乳頭狀腎細胞癌、兒童肝癌和胃癌。
67. 治療患有蛋白激酶活性介導的病癥患者的方法，包括為需要的患者施用有效治療劑量的權利要求1-55任一項所述的化合物或權利要求56或57所述的藥物組合物。
68. 根據權利要求67所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶是KDR、Tie-2、Flt3、 FGFR3、AbI、AuroraA、c-Src、IGF-IR、ALK、c-MET、RON、PAKl、PAK2 或TAKl。
69. 根據權利要求67或68所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶活性介導的病癥是癌癥。
70. 根據權利要求69所述的方法，其特征在于，所述癌癥選自肺癌、乳腺癌、大腸癌、腎癌、胰腺癌、頭癌、頸部癌癥、遺傳性乳頭狀腎細胞癌、兒童肝癌、胃癌、實體瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨腫瘤、黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎癌、造血系統(tǒng)惡性腫瘤，或惡性腹水。
71.治療哺乳動物癌癥的方法，包括為需要的哺乳動物施用治療有效量的權利要求 1-55任一項所述的化合物或權利要求56或57所述的藥物組合物，其特征在于，所述癌癥選自肺癌、乳腺癌、大腸癌、腎癌、胰腺癌、頭癌、頸部癌癥、遺傳性乳頭狀腎細胞癌、兒童肝癌、胃癌、實體瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨腫瘤、黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎癌、造血系統(tǒng)惡性腫瘤,或惡性腹水。
【文檔編號】A61P35/00GK104507930SQ201380038959
【公開日】2015年4月8日申請日期:2013年7月1日優(yōu)先權日:2012年6月29日
【發(fā)明者】胡邵京, 王飛, 許志國, 王燕萍, 王印祥申請人:貝達藥業(yè)股份有限公司

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