腦啡肽酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及具有式(I)的化合物：其中X、Ra、Rb、R2和R7如本說明書中所定義，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物為具有腦啡肽酶抑制活性的化合物的前藥。在另一方面中，本發(fā)明涉及包含這些化合物的醫(yī)藥組合物；使用這些化合物的方法；和用于制備這些化合物的方法和中間物。
【專利說明】腦啡肽酶抑制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有腦啡肽酶抑制活性或體內(nèi)代謝為具有所述活性的化合物的新穎 化合物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的醫(yī)藥組合物、用于制備這些化合物的方法和中間 物、和使用這些化合物治療疾?。ㄈ绺哐獕?、心臟衰竭、肺高血壓和腎?。┑姆椒?。

【背景技術(shù)】
[0002] 弗洛瑞（Fleury)等人于2012年2月16日申請的共同轉(zhuǎn)讓的美國專利公開案第 2012/0213806號描述具有作為腦啡肽酶抑制劑的活性的新穎化合物，所述公開案的公開內(nèi) 容以引用的方式并入本文中。具體來說，描述以下種類的化合物：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種式I化合物，
其中：
(a) Ra和 Rb為 H ;R 2為 H ;且 R 7是選自-CH 2CF2CH3、-CH2CF2CF 3' - (CH2) 5CH3、- (CH2) 6CH3和
或R2為-C ^烷基或-C (O) -C ^烷基，且R 7為H ;或 化)1^是選自-〇13、-0〇13和(：1，且1^為!1;或1^是選自！1、-〇1 3、(：1和？，且妒為(：1;或 Ra為 H，且 Rb是選自-CH 3和-CN ;R2是選自 H、-C η烷基、-(CH 2) 2_30Re和-(CH 2) 2_3NReRe;且 R 7 是選自 H、-CV6烷基、-[(CH 2) 20] nCHp -CHReOC (0) -CV4烷基、-CH 20C (0) CHRd-NH2、-CH2OC (0) CHRd-NHC(0) O-C1-J5烷基、-CHR eOC(0) 0-C2_4烷基、-CHR eOC(0) 0-環(huán)己基、-CH2CH(NH2) C(0) 0CH3、_C2_4亞燒基-N (CH 3) 2、_〇!_6亞燒基嗎琳基和
(c)R%H，且 Rb為 F;或 R%F，且 Rb為 H;R2是選自扎-C^烷基、_(CH2)2_30R e 和-(CH2) 2_3NReRe;且 R 7是選自-C 卜6烷基、-[(CH 2) 20]卜3CH3、-CHReOC (0) -Ch烷基、-CH 20C (0) CHRd-NH2、-CH2OC (O)CHRd-NHC (O)O-CV6烷基、-CHR eOC(O) 0-C2_4烷基、-CHR eOC(O)O-環(huán)己 基、-CH2CH (NH2) C (0) 0CH3、-C2_4亞烷基-N (CH 3) 2、-CQ_6亞烷基嗎啉基和
(ii)X為
且 (a) R% Cl，且Rb為H ;或R 3為H，且R b是選自Cl、F、-CH 3和-CN ;或R 3為F且Rb為 Cl ;R2是選自 H、-C η烷基、-(CH2) 2_30Re和-(CH2) 2_3NReRe;R 4是選自-OH、-OCH 3、-OCH2CH3 和-C^4烷基；且 R 7是選自 H、-C η烷基、-[(CH 2) 20] nCHp -CHRcOC (0) -CV4烷基、-CH 20C (0) CHRd-NH2、-CH2OC (O)CHRd-NHC (O)O-CV6烷基、-CHR eOC(O) 0-C2_4烷基、-CHR eOC(O)O-環(huán)己 基、-CH2CH (NH2) C (0) 0CH3、-C2_4亞烷基-N (CH 3) 2、-CQ_6亞烷基嗎啉基和
〇3)1^為卩，且1^為!1;1?2為!1;1?4為-〇!1 ;且1?7是選自-(：1_6烷基、-[(012) 20]卜3013、-〇^ OC (0) -CV4烷基、-CH 20C (0) CHRd-NH2、-CH2OC (0) CHRd-NHC (0) O-C1-J5烷基、-CHR cOC (0) 0-C2_4烷 基、-CHRcOC(O)O-環(huán)己基、-CH 2CH(NH2)C(0)0CH3、-C2_4亞烷基-N(CH 3)2、-CQ_6亞烷基嗎啉基 和
(a) R% Cl，且 Rb為 H ;或 R 3為 H，且 Rb是選自 Cl、F、-CH 3和-CN ;或 R 3為 F，且 Rb為 Cl ; R2是選自 H、-C 卜6烷基、-(CH 2) 2_30Re和-(CH 2) 2_3NReRe;且 R 7是選自 H、-C 卜6烷基、-[(CH 2) 20]卜3 CH3'-CHRcOC (0) -Q_4 烷基、-CH2OC (0) CHRd-NH2、-CH2OC (0) CHRd-NHC (0) O-C 卜 6 烷基、-CHR cOC (0) 〇_C2_4烷基、-CHR eOC (0) 0-環(huán)己基、-CH2CH (NH2) C (0) OCH3、-C2_4亞烷基-N (CH 3) 2、-CQ_6亞烷基 嗎啉基和
(b) Ra為 F，且 R b為 H ;R 2為 H ;且 R 7是選自-C 卜6烷基、-[(CH 2) 20] nCHp -CHRcOC (0 )-CV4烷基、-CH 20C (O)CHRd-NH2、-CH2OC (O)CHRd-NHC (O)O-C1-J5烷基、-CHR cOC(O) 0-C2_4烷 基、-CHRcOC(O)O-環(huán)己基、-CH 2CH(NH2)C(0)0CH3、-C2_4亞烷基-N(CH 3)2、-CQ_6亞烷基嗎啉基 和
(a) R5P R b為 H ;R 2是選自-C η烷基、-(CH 2)2_30R1P -(CH 2)2_3NReRe;R 3是選 自-OH、-〇CH3、-OCH2CHjP -C η烷基；且 R 7為 H ;或 (b) Ra是選自Cl和F，且Rb為H ;或R 3為H，且Rb是選自Cl、F、-CH 3和-CN ;或R 3為F，且 妒為(：1;1?2是選自！1、-(：卜6烷基、-(〇12) 2_301^和-(〇12)2_3順 61^;1?3是選自-0!1、-0〇13、-0〇1 2〇13 和-C^4烷基；且 R 7是選自 H、-C η烷基、-[(CH 2) 20] nCHp -CHRcOC (0) -CV4烷基、-CH 20C (0) CHRd-NH2、-CH2OC (O)CHRd-NHC (O)O-CV6烷基、-CHR eOC(O) 0-C2_4烷基、-CHR eOC(O)O-環(huán)己 基、-CH2CH (NH2) C (0) 0CH3、-C2_4亞烷基-N (CH 3) 2、-CQ_6亞烷基嗎啉基和
Ra是選自Cl和F，且Rb為H ;或R 3為H，且Rb是選自C1、F、-CH 3和-CN ;或R 3為F，且Rb 為 Cl ;R2是選自 H、-C η烷基、-(CH 2) 2_30Re和-(CH 2) 2_3NReRe;R 3是選自-OH、-OCH 3、-OCH2CH3 和-Ch烷基；R 4是選自H、-C1^烷基和苯基；且R 7是選自H、-C1^烷基、-[(CH2)2O]卜 3013、-C HRcOC (0) -Ch烷基、-CH 20C (0) CHRd-NH2、-CH2OC (0) CHRd-NHC (0) O-C卜6烷基、-CHR eOC (0) 0-C2_4 烷基、-CHRcOC(O)O-環(huán)己基、-CH2CH(NH2)C(0)0CH 3、-C2_4亞烷基-N(CH3)2、-C Q_6亞烷基嗎啉 基和
Ra是選自Cl和F，且Rb為H ;或R%H，且Rb是選自C1、F、-CH#P-CN ;或R%F，且Rb為 Cl ;R2是選自 H、-C η烷基、-(CH 2) 2_30Re和-(CH 2) 2_3NReRe;R 4是選自 H、-C η烷基和苯基；且 R7 是選自 H、-CV6烷基、-[(CH 2) 20] nCHp -CHReOC (0) -CV4烷基、-CH 20C (0) CHRd-NH2、-CH2OC (0) CHRd-NHC(0) O-C1-J5烷基、-CHR eOC(0) 0-C2_4烷基、-CHR eOC(0) 0-環(huán)己基、-CH2CH(NH2) C(0) OCH3、_C2_4亞燒基-N (CH 3) 2、_〇!_6亞燒基嗎琳基和
Ra是選自Cl和F，且Rb為H ;或R 3為H，且R b是選自Cl、F、-CH 3和-CN ;或R 3為F， 且 Rb為 Cl ;R 2是選自 H、-C η烷基、-(CH 2) 2_3ORiP - (CH 2) 2_3NReRe;且 R 7是選自 H、-C η烷 S > - [ (CH2) 20] ^3CH3 > -CHRcOC (0) -C1^ S, -CH 20C (0) CHRd-NH2, -CH2OC (0) CHRd-NHC (0) O-CV6烷基、-CHR eOC (0) 0-C2_4烷基、-CHR eOC (0) 0-環(huán)己基、-CH2CH (NH2) C (0) OCH3、-C2_4亞烷 基-N (CH丄、-Cn_R亞烷基嗎啉基和
Ra是選自Cl和F，且Rb為H ;或R 3為H，且R b是選自Cl、F、-CH 3和-CN ;或R 3為F， 且 Rb為 Cl ;R 2是選自 H、-C η烷基、-(CH 2) 2_30RiP - (CH 2) 2_3NReRe;且 R 7是選自 H、-C η烷 S > - [ (CH2) 20] ^3CH3 > -CHRcOC (0) -C1^ S, -CH 20C (0) CHRd-NH2, -CH2OC (0) CHRd-NHC (0) O-CV6烷基、-CHR eOC (0) 0-C2_4烷基、-CHR eOC (0) 0-環(huán)己基、-CH2CH (NH2) C (0) OCH3、-C2_4亞烷 基-N (CH3) 2、-(^亞烷基嗎啉基和
其中各Re獨(dú)立地為H或-C i_3烷基；各Rd獨(dú)立地為H、-CH 3、-CH(CH3)2、苯基或苯甲基； 且各Re獨(dú)立地為H或-CH 3;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式IIa或IIb :
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R 3和Rb為H ;且R2為H ;且R7是選自-CH 2CF2CH 3、-CH2CF2CF3' - (CH2) 5CH3、- (CH2) 6CH3和
或R2為-C ^烷基或-C (O) -C ^烷基，且R 7為Η。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2為Η，且R7是選自-CH 2CF2CH3、-CH2CF2CF 3、_ (C H2) 5CH3、_ (CH2)6CH3 和
R2是選自-CH 3、-CH2CH3、-C (0) CH3、-C (0) CH(CH3) 2和-C (0) CH 2CH(CH3) 2;且 R 7為 Η。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R a是選自-CH 3、-OCHjP Cl,且Rb為H ;或R a 是選自H、-CH3、Cl和F，且Rb為Cl ;或R 3為札且Rb是選自-CHjP-CN5R2是選自H、-Cp 6 烷基、-(012)2_301^和-(012) 2_3順1;且1?7是選自！1、-(：1_ 6烷基、-[(012)20]1_301 3、-〇^0(：( 〇)-CV4烷基、-CH 20C (O)CHRd-NH2、-CH2OC (O)CHRd-NHC (O)O-CV6烷基、-CHR cOC(O) 0-C2_4烷 基、-CHRcOC(O)O-環(huán)己基、-CH 2CH(NH2)C(0)0CH3、-C2_4亞烷基-N(CH 3)2、-CQ_6亞烷基嗎啉基 和
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R a是選自-CH 3、-0〇13和Cl，且Rb為H ;或R 3是 選自H、-CH3、Cl和F，且Rb為Cl ;或R 3為H，且Rb是選自-CH 3和-CN ;R2是選自H、-C η烷 基和其中 ReS H 或-CH 3的-(CH 2) 2_30Re;且 R 7為 H。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R 3為H，且Rb為F ;或R 3為F，且Rb為H ;R2是選 自 H、-CV6烷基、-(CH2) 2_30Re和-(CH2) 2_3NReRe;且 R 7是選自-C η烷基、-[(CH2)刈卜不成、-CH RcOC (O) -Ch烷基、-CH 20C (O) CHRd-NH2、-CH2OC (O) CHRd-NHC (O) O-C1-J5烷基、-CHR eOC (O) 0-C2_4 烷基、-CHRcOC(O)O-環(huán)己基、_CH2CH(NH2)C(0)0CH 3、-C2_4亞烷基-N(CH3)2、-C Q_6亞烷基嗎啉 基和
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式III :
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R 3為Cl，且Rb為H ;或R 3為H，且Rb是選自Cl、 F、-CHjP -CN ;或 R 3為 F，且 Rb為 Cl ;R 2是選自 H、-C 卜6 烷基、-(CH 2) 2_30R1P - (CH 2) 2_3NReRe; R4 是選自-OH、-OCH 3、OCH2CHjP -C η 烷基；且 R 7是選自 H、-C η 烷基、-[(CH 2) 20] hC%、-CH RcOC (0) -Ch烷基、-CH 20C (0) CHRd-NH2、-CH2OC (0) CHRd-NHC (0) O-C1-J5烷基、-CHR eOC (0) 0-C2_4 烷基、-CHRcOC(O)O-環(huán)己基、-CH2CH(NH2)C(0)0CH 3、-C2_4亞烷基-N(CH3)2、-C Q_6亞烷基嗎啉 基和
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中RaS F，Rb為Cl, R2為H，R4為-OCH3或-OCH2CH 3, 且R7為H。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R 3為F，且Rb為H ;R 2為H ;R 4為-OH ;且R 7 是選自-CV6烷基、-[(CH2)-CHReOC(O)-CV 4烷基、-CH2OC(0)CHRdNH2、-CH 2OC(O) CHRd-NHC(0) O-C1-J5烷基、-CHR eOC(0) 0-C2_4烷基、-CHR eOC(0) 0-環(huán)己基、-CH2CH(NH2) C(0) 0CH3、-C2_4亞燒基 -N (CH 3) 2、-Cch3亞燒基嗎琳基和 〇
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式IVa或IVb :
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中RaS Cl,且Rb為H ;或RaS H，且Rb是選自Cl、 F、-CH3 和-CN;或 R%F，且 Rb為 Cl; R2是選自 H、-C 卜 6 烷基、-(CH 2) 2_3ORiP - (CH 2) 2_3NReRe;且 R7是選自 H、-C卜6烷基、-[(CH2) 20]卜3CH3、-CHReOC (O) -CV4烷基、-CH2OC (O) CHRd-NH2、-CH2OC (O) CHRd-NHC(0) O-C1-J5烷基、-CHR eOC(0) 0-C2_4烷基、-CHR eOC(0) 0-環(huán)己基、-CH2CH(NH2) C(0) 0CH3、_C2_4亞燒基-N (CH 3) 2、_〇!_6亞燒基嗎琳基和
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R 3為F，Rb為Cl，R2為H，且R 7為H。
15. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R 3為F，且Rb為H ;R 2為H ;且R 7是選自-C ^ 烷基、_[ (CH2) 20] -CHRcOC (0) -CV4烷基、_CH 20C (0) CHRd-NH2、-CH2OC (0) CHRd-NHC (0) O-CV6烷基、-CHR eOC (0) 0-C2_4烷基、-CHR eOC (0) 0-環(huán)己基、-CH2CH (NH2) C (0) OCH3、-C2_4亞烷 基-N (CH3) 2、-(^亞烷基嗎啉基和
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式V :
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R5P Rb為H ;R2是選自-C η烷基、-(CH2) 2_30Re 和-(CH2) 2_3NReRe;R 3是選自-OH、-OCH 3、-〇CH2CH#P -C η烷基；且 R 7為 Η。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R 3和Rb為H，R 2為-CH 3, R3為-OH或-OCH 3， 且R7為Η。
19. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R a是選自Cl和F，且Rb為H ;或R 3為Η，且 Rb是選自 Cl、F、-CH3和-CN ;或 R% F，且 Rb為 Cl ;R 2是選自 H、-C η烷基、-(CH2) 2_30Re 和-(CH2) 2_3NReRe;R 3是選自-OH、-OCH 3、-OCH2CHjP -C η烷基；且 R 7是選自 H、-C η烷 S > - [ (CH2) 20] ^3CH3 > -CHRcOC (0) -C1^ S, -CH 20C (0) CHRd-NH2, -CH2OC (0) CHRd-NHC (0) O-CV6烷基、-CHR eOC (0) 0-C2_4烷基、-CHR eOC (0) 0-環(huán)己基、-CH2CH (NH2) C (0) OCH3、-C2_4亞烷 基-N (CH3) 2、-(^亞烷基嗎啉基和
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R 3為H，R b為Cl，R 2為H、-CH 3、-CH2CH3 或-(CH2)2OH, R3為-OH 或-OCH 3,且 R7為 H ;或 R 3為 F，R b為 Cl, R 2為 H 或-C η烷基，R 3 為-0H、_0〇13或-C卜4烷基，且R 7為H。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式VIa或VIb :
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R aSH或F ;Rb為Cl ;R2為H或-C η烷基；R3 為-〇CH3、-OCH2CH3* -C卜4烷基；R 4存在時(shí)為H ;且R 7為H。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式Vila或VIIb :
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中RaSF，Rb為Cl，R 2為H或-C η烷基，R4存 在時(shí)為H，且R7為Η。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式VIII :
26. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式IX :
27. -種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和根據(jù)權(quán)利要求1到26中任一權(quán) 利要求所述的化合物。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含選自以下的治療劑：腺苷受體 拮抗劑、α-腎上腺素能受體拮抗劑、β i-腎上腺素能受體拮抗劑、β 2-腎上腺素能受體激 動(dòng)劑、雙重作用β -腎上腺素能受體拮抗劑/ a 受體拮抗劑、晚期糖基化終產(chǎn)物裂解劑、 醛固酮拮抗劑、醛固酮合成酶抑制劑、氨基肽酶N抑制劑、雄激素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制 劑和雙重作用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/腦啡肽酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2活化劑和刺激劑、 血管緊張素-II疫苗、抗凝劑、抗糖尿病藥劑、止瀉劑、抗青光眼藥劑、抗脂質(zhì)藥劑、抗傷痛 感受性藥劑、抗血栓藥劑、八1\受體拮抗劑和雙重作用AT 1受體拮抗劑/腦啡肽酶抑制劑和多 功能血管緊張素受體阻斷劑、緩激肽受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑、糜酶抑制劑、地高辛、利尿 齊U、多巴胺激動(dòng)劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、雌激 素、雌激素受體激動(dòng)劑和/或拮抗劑、單胺再吸收抑制劑、肌肉松弛劑、利鈉肽和其類似物、 利鈉肽清除受體拮抗劑、腦啡肽酶抑制劑、一氧化氮供體、非類固醇消炎劑、N-甲基d-天冬 氨酸受體拮抗劑、類鴉片受體激動(dòng)劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素類似物、前列腺素受體 激動(dòng)劑、腎素抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、鈉通道阻斷劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺 激劑和活化劑、三環(huán)抗抑郁劑、血管加壓素受體拮抗劑、和其組合。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的醫(yī)藥組合物，其中所述治療劑為AT i受體拮抗劑。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1到26中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于療法中。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其用于治療高血壓、心臟衰竭或腎病。
32. -種根據(jù)權(quán)利要求1到26中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制造用于 治療高血壓、心臟衰竭或腎病的藥劑。
【文檔編號】A61P9/12GK104520277SQ201380042178
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年8月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月8日
【發(fā)明者】梅麗莎·弗勒里, 亞當(dāng)·D·休斯 申請人:施萬生物制藥研發(fā)Ip有限責(zé)任公司