用于治療脆性x染色體綜合征、帕金森病或返流疾病的二吖庚因酮衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其鹽，其中取代基如本說(shuō)明書(shū)中所定義；本發(fā)明涉及其制備方法、其用作藥物的用途和包含它的藥物。
【專利說(shuō)明】用于治療脆性X染色體綜合征、帕金森病或返流疾病的二 吖庚因酮衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及二吖庚因酮衍生物、其制備方法、其作為藥物的用途和包含它們的藥 物。
[0002] 一些mGluR5拮抗劑描述在例如W02003047581中。
[0003] US3853851描述了 5-(氧代、硫代或亞氨基）-7,8_二氫[1，4]二吖庚因并[7.Ia] 異喹啉類及其作為精神抑制劑的用途。
[0004] 認(rèn)為mGluR5拮抗劑用于治療廣泛的障礙，特別是脆性X染色體綜合征（FXS)、帕金 森病中L-多巴多巴誘發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙（PD-LID)和胃食管返流疾?。℅ERD)。
[0005] 需要提供其為良好藥物候選物的新mGluR5拮抗劑。特別地，優(yōu)選的化合物應(yīng)強(qiáng)效 地結(jié)合mGluR5,同時(shí)顯示對(duì)其它mGluRs幾乎不顯示親和力。它們應(yīng)顯示出與血漿蛋白的低 結(jié)合。它們應(yīng)良好地從胃腸道吸收、充分代謝穩(wěn)定且具有有利的藥代動(dòng)力學(xué)特性。它們應(yīng) 為無(wú)毒性的且?guī)缀醪伙@示出副作用。此外，理想的藥物候選物能夠以穩(wěn)定、不吸濕性和易于 配制的物理形式存在。
[0006] 本發(fā)明的化合物是mGluR5拮抗劑且由此能夠潛在地用于治療廣泛的障礙，特別 是FXS、PD-LID和GERD。
[0007] 在第一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式I的化合物
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物 或其鹽，其中
A是可以為芳族、飽和或不飽和非芳族并且可以包含1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的 稠合的5-7元單環(huán)環(huán)系； 札是鹵素；氰基；硝基；羥基；氨基；-C (O) H ^C(O)NH25-X1-R5;或-X2-B 2; X1選自價(jià)鍵；幾基；氧；硫；-S(O)- ;_S(0) 2_ ;可以被Ch燒基取代的氨基；-NH-C(O)-Ο (0) -NH- ;-C (0) -〇-C (0) - ;-NH-S (0) 2_ ;-S (0) 「Ml- ; 和 -NHC (0) NH- ; 尺5是C ^燒基；C i_6齒代燒基；C i_6氛基燒基；C i_6幾基燒基；C i_6輕基燒基；C ^燒氧 基-Cp6烷基；C H烷氧基-C H烷氧基-C H烷基；C H烷基羰基-C H烷基；C H烷氧基羰 基-Cp6烷基；C H烷基羰基氧基-C H烷基；C H氨基烷基；C H烷基氨基-C H烷基；二（c H 烷基）氨基-Cp6烷基；氨基羰基-C H烷基；C H烷基氨基羰基-C H烷基；二（c H烷基）氨 基羰基-Cp6烷基；C H烷基羰基氨基-C H烷基；C H烷基氨基磺酰基-C H烷基；二（c H烷 基）氨基橫?；鵢(^_6燒基； c2_6鏈烯基；c2_6鹵代鏈烯基；c 2_6炔基；c2_6鹵代炔基； 乂2是價(jià)鍵或Cp3亞烷基，其中Cp3亞烷基的一個(gè)碳原子可以被選自如下的基團(tuán)替代：羰 基；氧；硫；_S(0)_ ;-S(0)2-;可以被Cu燒基取代的氨基；-NH-C(O)- ;-C(0)-NH_ ;-C(0)-〇-;-O-C (O) - ;-NH-S (O) 2- ;-S (O) 2-NH-;和-NHC (O) NH-; 82是3-7元單環(huán)環(huán)系，其可以為芳族的、飽和的或不飽和的非芳族的且可以包含1-4個(gè) 選自氮、氧和硫的雜原子，其中該環(huán)系依次可以被R6取代一次或多次； Re各自獨(dú)立地是齒素、輕基、氛基、C H燒基、C H齒代燒基、C i_4燒氧基或C i_4齒代燒氧 基；或在同一環(huán)原子上的兩個(gè)R6-起是氧代； m 是 0、1、2、3 或 4 ; R2各自獨(dú)立地是鹵素、氰基、羥基、氨基、C η烷基；C η鹵代烷基；C η羥基烷基；C η氨 基烷基；Cp4烷基氨基-C η烷基；二-(C η烷基）氨基-C η烷基；C η烷氧基-C η烷基；C 2_4 鏈烯基；c2_4鹵代鏈烯基；c2_4炔基；c 2_4鹵代炔基；CV4烷氧基；CV4鹵代烷氧基；CV 4烷基-氨 基；二-(Cp4烷基）氨基或C3_6環(huán)烷基，其中C 3_6環(huán)烷基的一個(gè)碳原子可以被氧原子替代，且 其中C3_6環(huán)烷基可以直接或通過(guò)C i_2亞烷基或氧連接至所述環(huán)系； η 是 0、1、2、3 或 4 ; R3各自獨(dú)立地是鹵素、氰基、羥基、氨基、C η烷基；C η鹵代烷基；C η羥基烷基；C η氨 基烷基；Cp4烷基氨基-C η烷基；二-(C η烷基）氨基-C η烷基；C η烷氧基-C η烷基；C 2_4 鏈烯基；c2_4鹵代鏈烯基；c2_4炔基；c 2_4鹵代炔基；CV4烷氧基；CV4鹵代烷氧基；CV 4烷基-氨 基；二-(Cp4烷基）氨基或c3_6環(huán)烷基，其中c3_ 6環(huán)烷基的一個(gè)碳原子可以被氧原子替代，且 其中C3_6環(huán)烷基可以直接或通過(guò)C i_2亞烷基或氧連接至所述環(huán)系； &是氛、齒素、氛基、輕基、氣基、c i_4燒基；C i_4齒代燒基；C i_4輕基燒基；C i_4氣基燒基； CV4烷基氨基-C H烷基；二-(c H烷基）氨基-C H烷基；C H烷氧基-C H烷基；C 2_4鏈烯 基；C2_4|^i代鏈條基；C 2_4塊基；C 2_4齒代塊基；Cp4燒氧基；Cp4齒代燒氧基；Cp 4燒基-氣基； 二-(Cp4烷基）氨基或C 3_6環(huán)烷基，其中C 3_6環(huán)烷基的一個(gè)碳原子可以被氧原子替代，且其 中C3_ 6環(huán)烷基可以直接或通過(guò)C i_2亞烷基或氧連接至所述環(huán)系； B1是可以包含1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-6元芳族環(huán)系，其中該環(huán)系依次可以 被R7取代一次或多次； R7各自獨(dú)立地是： 鹵素、氰基、羥基、氨基， Ch烷基；C η鹵代烷基；C η羥基烷基；C η氨基烷基；C η烷基氨基-C η烷基；二-(C η 烷基）氨基-Cp4烷基；C η烷氧基-C η烷基； c2_4鏈烯基；c2_4鹵代鏈烯基；c 2_4炔基；c2_4鹵代炔基； Cu燒氧基；c H燒氧基_c ^燒氧基C H齒代燒氧基； 。卜4燒基-氨基;二-(C卜4燒基）氨基； Cu燒氧基幾基； 或3-7元單環(huán)環(huán)系，其可以為芳族的、飽和的或不飽和的非芳族的且可以包含1-4個(gè)選 自氮、氧和硫的雜原子，其中該環(huán)系依次可以被R8取代一次或多次； Rg各自獨(dú)立地是齒素、輕基、氛基、C n燒基、C n齒代燒基、C i_4燒氧基或C i_4齒代燒氧 基；或在同一環(huán)原子上的兩個(gè)R8-起是氧代； 或相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R7與所述環(huán)原子一起形成稠合的可以包含1-4個(gè)選自氮、氧和 硫的雜原子的5-7元單環(huán)不飽和非芳族環(huán)系，其中該環(huán)系依次可以被R9取代一次或多次； Rg各自獨(dú)立地是齒素、輕基、氛基、C i_4燒基、C i_4齒代燒基、C i_4燒氧基或C i_4齒代燒氧 基；或在同一環(huán)原子上的兩個(gè)R9-起是氧代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物，其中A是苯基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)的式I的化合物，其中R屬-X2-B2，其中&是價(jià)鍵；B 2是 可以被R6取代一次或多次的C 3_6環(huán)烷基； 或氏是可以包含1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-6元芳族環(huán)系，其中該環(huán)系依次可 以被&取代一次或多次；R 6各自獨(dú)立地是鹵素、羥基、氰基、C η烷基、C η鹵代烷基、C η烷 氧基或Cp4鹵代烷氧基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的式I的化合物，其中 m是0、1或2 ; 各自獨(dú)立地是齒素 、c n燒基；c n齒代燒基；c n燒氧基；C n齒代燒氧基或c 3_6環(huán)燒 基； η是O ;且 R4是氫。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的式I的化合物，其中B1是可以包含1-4個(gè)選自氮、氧和 硫的雜原子的5-6元芳族環(huán)系，其中該環(huán)系依次可以被R 7取代一次或多次；且其中R7各自 獨(dú)立地是齒素、Cp4燒基；C 代燒基；C η燒氧基-C η燒基、C η燒氧基、C η燒氧基-C η 燒氧基或C3_6環(huán)燒基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物，其中 A是苯基； 札是_X 2_B2,其中X2是價(jià)鍵； B2是可以被R 6取代一次或多次的C 3_6環(huán)烷基； 或B2是可以包含1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-6元芳族環(huán)系，其中該環(huán)系依次 可以被R6取代一次或多次； Re各自獨(dú)立地是齒素、輕基、氛基、C H燒基、C H齒代燒基、C i_4燒氧基或C i_4齒代燒氧 基； m是0、1或2 ; 各自獨(dú)立地是齒素 、c n燒基；c n齒代燒基；c n燒氧基；C n齒代燒氧基或c 3_6環(huán)燒 基； η是0、1或2 ; 各自獨(dú)立地是齒素 、c n燒基；c n齒代燒基；c n燒氧基；C n齒代燒氧基或c 3_6環(huán)燒 基； &是氛、齒素 、C ^燒基；C i_4齒代燒基；C i_4燒氧基；C i_4齒代燒氧基或C 3_6環(huán)燒基； B1是可以包含1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-6元芳族環(huán)系，其中該環(huán)系依次可以 被R7取代一次或多次； 且其中1?7各自獨(dú)立地是齒素 、C η燒基；C η齒代燒基；C η燒氧基-C η燒基、C η燒氧 基、(^_4燒氧基-C H燒氧基或C 3_6環(huán)燒基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物，其中該化合物選自： 9-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-氯-2-(噻吩-2-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹啉-5(4H)_酮； 9-氯-2-(3-甲氧基苯基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹啉-5(4H)_酮； 2-(噻吩-2-基）-9-(三氟甲基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-甲氧基-2-(噻吩-2-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-甲氧基-2-(5-甲基呋喃-2-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-甲氧基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 2-(2-乙基吡啶-4-基）-9-甲氧基-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)-酮； 9-甲氧基-2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9- 甲氧基-2-(3-(2-甲氧基乙氧基）苯基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異 喹啉-5 (4H)-酮； 10- 氯-9-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 11- 氯-9-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 2-(3-乙氧基苯基）-9-甲氧基-7-甲基_7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-甲氧基-2-(3-(三氟甲基）苯基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-甲氧基-2-(5-甲氧基-2-甲基苯基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-氟-2-(噻吩-2-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹啉-5(4H)_酮； 9-溴-2-(3-甲氧基苯基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(2-(二甲基氨基）吡啶-4-基）-9-甲氧基_7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a] 異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(2-甲氧基吡啶-4-基）-9-嗎啉代-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 2-(5-甲基呋喃-2-基）-9-嗎啉代-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基）-9-嗎啉代_7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-9-嗎啉代_7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-(2-羥基丙-2-基）-2-(3-甲氧基苯基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異 喹啉-5 (4H)-酮； 9-(2-羥基丙-2-基）-2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基）-7,8-二-氫-[1，4]二吖庚因并 [7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2_(呋喃-2-基）-9-(吡啶-4-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-溴-2-(噻吩-2-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹啉-5(4H)_酮； 9-碘-2-(3-甲氧基苯基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-碘-2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-碘-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-碘-2-(2-甲氧基吡啶-4-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 2-(呋喃-3-基）-9-碘_7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-碘-2-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-碘-2-(1-甲基-IH-咪唑-4-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-甲氧基-2-(4-甲基 _3,4_ 二氫-2H-吡啶并[3,2-b] [1，4]噁嗪-7-基）-7,8_ 二 氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-乙基-2-(3-甲氧基苯基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-乙炔基-2-(噻吩-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 5-氧代-2-(噻吩-2-基）-4, 5, 7,8-四氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹啉-9-腈； 2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基）-5-氧代_4,5,7,8_四氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異 喹啉-9-腈； 2-(3-甲氧基苯基）-9-嗎啉代-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 2_ (1-異丙基-IH-吡唑-4-基）-9- (1H-吡唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9_((二甲基氨基）甲基）-2-(3-甲氧基苯基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a] 異喹啉-5 (4H)-酮； 9-((2-甲氧基乙氧基）甲基）-2-(3-甲氧基苯基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9_(羥基甲基）-2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a] 異喹啉-5 (4H)-酮； 9_(羥基甲基）-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a] 異喹啉-5 (4H)-酮； 9-(1-甲氧基乙基）-2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-乙?；?2-(3-甲氧基苯基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 2-(3-甲氧基苯基）-9-苯基-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7, Ι-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 2-(2-甲氧基吡啶-4-基）-9-(吡啶-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a] 異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(呋喃-3-基）-9-(吡啶-4-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7, Ι-a]異喹 啉-5(4H)-酮； 2-(2-甲氧基吡啶-4-基）-9-(吡嗪-2-基）-7,8-二氫-[I，4]二吖庚因并[7,1-a] 異喹啉-5 (4H)-酮； 9-(6-氟吡啶-3-基）-2-(2-甲氧基吡啶-4-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-(3-氟吡啶-4-基）-2-(2-甲氧基吡啶-4-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(1-甲基-IH-咪唑-4-基）-9-(吡啶-4-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基）-9-(2-甲基吡啶-4-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并 [7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(3-甲氧基苯基）-9-(四氫呋喃-2-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7, Ι-a]異 喹啉-5(4H)_酮， (R) -2- (3-甲氧基苯基）-9-(四氫呋喃-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a] 異喹啉-5 (4H)-酮； ⑶-2- (3-甲氧基苯基）-9-(四氫呋喃-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a] 異喹啉-5 (4H)-酮； 9-甲氧基-2- (6-氧代-1，6-二氫吡啶-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a] 異喹啉-5 (4H)-酮； 9,10-二甲氧基-2-(3-甲氧基苯基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7, Ι-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-甲氧基-2- (2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a] 異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-異丙基-IH-咪唑-1-基）-9-甲氧基_7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異 喹啉-5 (4H)-酮； 9-氯-2-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-碘-2-(4-(三氟甲基）-1Η-咪唑-1-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異 喹啉-5 (4H)-酮； 1- (9-碘-5-氧代-4, 5, 7,8-四氫-[1，4]二吖庚因并[7, Ι-a]異喹啉-2-基）-IH-咪 唑-4-腈； 2- (4-(羥基甲基）-IH-咪唑-1-基）-9-碘-7, 8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7, Ι-a]異 喹啉-5 (4H)-酮； 1- (9-碘-5-氧代-4, 5, 7,8-四氫-[1，4]二吖庚因并[7, Ι-a]異喹啉-2-基）-IH-咪 唑-4-甲酸甲酯； 2- (2,4_二甲基-IH-咪唑-1-基）-9-碘_7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 1-(9-碘-5-氧代-4, 5, 7,8-四氫-[1，4]二吖庚因并[7, Ι-a]異喹啉-2-基）-IH-咪 唑-4-甲酸乙酯； 2- (4-環(huán)丁基-IH-咪唑-1-基）-9- (1H-吡唑-1-基）-7,8-二氫-[I，4]二吖庚因并 [7，l-a]異喹啉-5(4H)_ 酮； 2-(4-環(huán)丁基-IH-咪唑-1-基）-9-嗎啉代-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異 喹啉-5 (4H)-酮； 2_ (4-(甲氧基甲基）- IH-咪唑-1-基）-9-(噻唑-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2_ (4-異丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）-7,8-二氫-[1，4]二 吖庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2_ (4-異丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (1-甲基-IH-咪唑-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二 吖庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-乙基-IH-咪唑-1-基）-9-(噁唑-2-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-乙基-IH-咪唑-1-基）-9-(呋喃-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4- (2-甲氧基乙基）- IH-咪唑-1-基）-9-(噻唑-4-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚 因并[7, Ι-a]異喳啉-5 (4H)-酮； 2-(4-(甲氧基甲基）-IH-咪唑-1-基）-9-(5-甲基噻唑-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二 吖庚因并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-9-(嘧啶-5-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-9-(吡啶-3-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-9-(吡啶-4-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-(6-氟吡啶-3-基）-2-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-9-(噻唑-5-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2_ (4-氯-IH-咪唑-1-基）-9-(5-氟吡啶-3-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9_ (6-氟吡啶-3-基）-2- (4- (2-甲氧基乙基）-IH-咪唑-1-基）-7，8-二氫-[1，4]二 吖庚因并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-(甲氧基甲基）-1Η-咪唑-1-基）-9-乙烯基_7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-乙基-IH-咪唑-1-基）-9-(4-氟苯基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a] 異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (4-甲基噁唑-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (5-甲基噁唑-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7，l-a]異喹啉-5(4H)-酮； 2-(4-(噁唑-2-基）-1Η-咪唑-1-基）-9-丙基-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5(4H)_酮； 9-乙基-2-(4-異丙基-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 2-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-9-丙基_7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-環(huán)丁基-2-(4-(甲氧基甲基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丁基-2-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-7,8_ 二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2- (3-(甲氧基甲基）-1H-1，2,4-三唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 4_ (6-氟吡啶-3-基）-11- (4-異丙基-IH-咪唑-1-基）-5,6-二氫-[1，4]二吖庚因 并[l，7-h] [1，7]萘啶-8(9H)_ 酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (6-氟吡啶-3-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2-(4-(甲氧基甲基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (2-氟吡啶-3-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丁基-IH-咪唑-1-基）-9- (2-氟吡啶-3-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (2,6-二氟吡啶-3-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚 因并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9-(異噁唑-5-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2_ (4-(甲氧基甲基）- IH-咪唑-1-基）-9-(噻唑-4-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (3-乙基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-9- (6-氟吡啶-3-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚 因并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2_ (3-環(huán)丙基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-9- (6-氟吡啶-3-基）-7,8-二-氫-[1，4]二 吖庚因并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (3-甲基異噻唑-5-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚 因并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9-(噁唑-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-乙炔基-IH-咪唑-1-基）-9-(噻唑-4-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9- (2-氟吡啶-3-基）-2- (4-(噁唑-2-基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[I，4]二吖 庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-1-甲基-9- (3-甲基異噁唑-5-基）-7,8-二氫-[1， 4]二吖庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (2-甲基噁唑-4-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9-(噁唑-5-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (6-氟吡啶-3-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7，l-a] [2,6]萘啶-5(4H)_ 酮； 2-(4-乙基-IH-咪唑-1-基）-9-(四氫呋喃-2-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并 [7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； (R) -2-(4-乙基-IH-咪唑-1-基）-9-(四氫呋喃-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； (S) -2-(4-乙基-IH-咪唑-1-基）-9-(四氫呋喃-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2_ (4-(叔丁基）-IH-咪唑-1-基）-9-(四氫呋喃-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； (R) -2- (4-(叔丁基）-IH-咪唑-1-基）-9-(四氫呋喃-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖 庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； (S) -2- (4-(叔丁基）-IH-咪唑-1-基）-9-(四氫呋喃-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖 庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-乙基-IH-咪唑-1-基）-9-(1-氟環(huán)丁基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-乙基-IH-咪唑-1-基）-9- (3-氟氧雜環(huán)丁烷-3-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚 因并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-乙基-IH-咪唑-1-基）-9-(1-羥基乙基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； (R) -2- (4-乙基-IH-咪唑-1-基）-9- (1-羥基乙基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； (S) -2- (4-乙基-IH-咪唑-1-基）-9- (1-羥基乙基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-乙?；?2-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹 啉-5(4H)_ 酮； 9-乙?；?2-(4-環(huán)丁基-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7, Ι-a]異 喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4- (1-甲氧基乙基）-IH-咪唑-1-基）-9-(丙-1-烯-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二 吖庚因并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； (R) -2- (4- (1-甲氧基乙基）-IH-咪唑-1-基）-9-(丙-1-烯-2-基）-7,8-二氫-[1， 4]二吖庚因并[7，l-a]異喹啉-5(4H)-酮； (S) -2- (4- (1-甲氧基乙基）-IH-咪唑-1-基）-9-(丙-1-烯-2-基）-7,8-二氫-[1， 4]二吖庚因并[7，l-a]異喹啉-5(4H)_酮； 9_ (環(huán)戊-1-烯-1-基）-2- (4-(甲氧基甲基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二 吖庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2_ (4-(甲氧基甲基）-IH-咪唑-1-基）-9-(丙-1-烯-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖 庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2-(4-(1-甲氧基乙基）-1Η-咪唑-1-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并 [7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； (S) -9-環(huán)丙基-2- (4- (1-甲氧基乙基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； (R) -9-環(huán)丙基-2- (4- (1-甲氧基乙基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-環(huán)丁基-IH-咪唑-1-基）-9-丙?；?7, 8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a]異 喹啉-5 (4H)-酮；和 9_(叔丁基）-2-(4-(甲氧基甲基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 243-環(huán)丙基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-9- (3-氟吡嗪-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖 庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 243-環(huán)丙基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-9- (3-氟吡啶-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖 庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9-(噻唑-5-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (2-甲基噻唑-5-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9-(吡嗪-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 243-環(huán)丙基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-9-(噻唑-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4- (2-甲氧基乙基）- IH-咪唑-1-基）-9-(噻唑-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚 因并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-(乙氧基甲基）-1Η-咪唑-1-基）-9-(4-甲基噻唑-2-基）-7,8_二氫-[1，4]二 吖庚因并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-(乙氧基甲基）-IH-咪唑-1-基）-9-(噻唑-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (4-氟吡啶-3-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-10-氟-2- (4-(甲氧基甲基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚 因并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-9-(2-甲基噁唑-5-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并 [7，l-a]異喹啉-5(4H)_ 酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）-7，8-二氫-[1， 4]二吖庚因并[7，l-a]異喹啉-5(4H)_酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (6-羥基吡啶-3-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7，l_a]異喹啉-5(4H)_酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (6-甲氧基吡啶-3-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚 因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (1H-吡唑-3-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (2-氟嘧啶-5-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (2-氟吡啶-4-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2_ (3-環(huán)丁基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-9- (6-氟吡啶-3-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖 庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-12-氟-2- (4-(甲氧基甲基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚 因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； (R)-9-環(huán)丙基-12-氟-2-(4-(1-甲氧基乙基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4] 二吖庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-11-氟-2- (4-(甲氧基甲基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚 因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2-(4-(二氟甲基）-1Η-咪唑-1-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9- 環(huán)丙基-2-(4-(氟甲基）-1Η-咪唑-1-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a] 異喹啉-5 (4H)-酮； (R)-9-環(huán)丙基-10-氟-2-(4-(1-甲氧基乙基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4] 二吖庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 10- 氟-9-(6-氟吡啶-3-基）-2-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-7,8-二氫-[1， 4]二吖庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9- 環(huán)丙基-10-氟-2-(3-(甲氧基甲基）-1Η-1，2,4-三唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4] 二吖庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2_ (3-環(huán)丙基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-10-氟-9- (2-氟吡啶-3-基）-7,8-二氫-[1， 4]二吖庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 10- 氟-9-(2-氟吡啶-3-基）-2-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-7,8-二氫-[1， 4]二吖庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 10-氟-9- (2-氟吡啶-3-基）-2- (4-甲基-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖 庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9_ (6-氟吡啶-3-基）-2- (4- (1-甲氧基環(huán)丙基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4] 二吖庚因并[7, l_a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-9-(吡嗪-2-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5(4H)_酮； 9_ (6-氟吡啶-3-基）-2- (4- (3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二 氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異喹啉-5(4H)_酮； 2_ (3-環(huán)丙基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-9- (2-甲基噁唑-4-基）-7,8-二氫-[1，4]二 吖庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丁基-IH-咪唑-1-基）-9- (2-甲基噁唑-4-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-9-(2-甲基噁唑-4-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并 [7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a] [2， 6]萘啶-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2-(3-環(huán)丙基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a] [2,6]萘啶-5(4H)_ 酮； (R) -9-環(huán)丙基-2- (4- (1-甲氧基乙基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因 并[7,1-a] [2,6]萘啶-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2-(4-(二氟甲基）-1Η-咪唑-1-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a] [2,6]萘啶-5(4H)_ 酮； 9-環(huán)丙基-2-(4-(噁唑-5-基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2- (4-(異噁唑-5-基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2-(3-環(huán)丙基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基-IH-咪唑-1-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7，l-a]異 喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2-(4-(三氟甲基）-1Η-咪唑-1-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2- (4-(吡啶-4-基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2-(4-((三氟甲氧基）甲基）-1Η-咪唑-1-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚 因并[7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2-(4-(1-羥基環(huán)丙基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7, Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2-(4-(2-羥基乙基）-1Η-咪唑-1-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2-(4-(1-羥基-基）-1!1-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2-(4-(環(huán)丙基（羥基）甲基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[I，4]二吖庚 因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2-(4-((三氟甲氧基）甲基）-1Η-咪唑-1-基）-7,8_二氫-[1，4]二吖庚 因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-5-氧代-4, 5, 7,8-四氫-[1，4]二吖庚因并[7,1-a] 異喹啉-9-甲酸甲酯； 2_ (3-環(huán)丙基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-9- (5-氟吡啶-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖 庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2_ (3-環(huán)丙基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-9- (6-氟吡啶-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖 庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2_ (3-環(huán)丙基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-9- (4-氟吡啶-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖 庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2_ (3-環(huán)丙基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-9- (5-氟吡嗪-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖 庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9_ (5-氟吡嗪-2-基）-2- (3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚 因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖 庚因并[7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (5-氟吡嗪-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9-環(huán)丙基-2-(4-(1-氟環(huán)丙基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并[7， Ι-a] [2,6]萘啶-5(4H)_ 酮； 2- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-9- (6-氟吡嗪-2-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 9_異丙氧基-2-(4-(甲氧基甲基）-IH-咪唑-1-基）-7,8-二氫-[1，4]二吖庚因并 [7,1-a]異喹啉-5 (4H)-酮； 或這些化合物的鹽。
8. 藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物和一種或多種 藥學(xué)上可接受的載體。
9. 組合產(chǎn)品，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物和一種或多種治 療活性劑。
10. 抑制個(gè)體中mGluR5活性的方法，其中該方法包括給所述個(gè)體施用治療有效量的根 據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物。
11. 治療個(gè)體中由mGluR5介導(dǎo)的障礙或疾病的方法，其中該方法包括給所述個(gè)體施用 治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物在治療個(gè)體中由mGluR5介導(dǎo)的障礙或疾病中的 用途。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物在治療個(gè)體中特征在于mGluR5異?；钚缘恼系K 或疾病中的用途。
15.式III的化合物
或其鹽，其中A、R2、m、R3、η和&如根據(jù)權(quán)利要求1中所定義，且X 4是鹵素；或 式V的化合物
或其鹽，其中A、R2、m、R3、η和&如根據(jù)權(quán)利要求1中所定義，且X 4是鹵素；或 式VI的化合物
或其鹽，其中A、R2、m、R3、η和&如根據(jù)權(quán)利要求1中所定義，且X 4是鹵素；或 式VIII的化合物
或其鹽，其中A、R2、m、R3、n和&如根據(jù)權(quán)利要求1中所定義，且R 1是C η烷基；C η鹵代 燒基；Cp6氛基燒基；C i_6幾基燒基；C i_6輕基燒基；C ^燒氧基-C i_6燒基；C ^燒氧基-C n燒 氧基-Cp6烷基；C H烷基羰基-C H烷基；C H烷氧基羰基-C H烷基；C H烷基羰基氧基-C H 烷基；Cp6氨基烷基；C H烷基氨基-C H烷基；二（C H烷基）氨基-C H烷基；氨基羰基-C H 烷基；CV4烷基氨基羰基-C H烷基；二（C i_4烷基）氨基羰基-C H烷基；C i_4烷基羰基氨 基-Cp6烷基；C H烷基氨基磺?；?C H烷基；二（C H烷基）氨基磺?；?C H烷基；C 2_6鏈 烯基；c2_6鹵代鏈烯基；C 2_6炔基；C 2_6鹵代炔基；或3-7元單環(huán)環(huán)系，其可以為芳族的、飽和 的或不飽和的非芳族的且可以包含1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，其中該環(huán)系通過(guò)碳原 子結(jié)合，且其中該環(huán)系依次可以被R 6取代一次或多次；R6各自獨(dú)立地是鹵素、羥基、氰基、 Cu燒基、C η齒代燒基、C n燒氧基或C i_4齒代燒氧基；或在同一環(huán)原子上的兩個(gè)R6-起是 氧代；或 式IX的化合物
或其鹽，其中A、R2、m、R3、n和&如根據(jù)權(quán)利要求1中所定義，且R 1是C η烷基；C η鹵代 燒基；Cp6氛基燒基；C i_6幾基燒基；C i_6輕基燒基；C ^燒氧基-C i_6燒基；C ^燒氧基-C n燒 氧基-Cp6烷基；C H烷基羰基-C H烷基；C H烷氧基羰基-C H烷基；C H烷基羰基氧基-C H 烷基；Cp6氨基烷基；C H烷基氨基-C H烷基；二（C H烷基）氨基-C H烷基；氨基羰基-C H 烷基；CV4烷基氨基羰基-C H烷基；二（C i_4烷基）氨基羰基-C H烷基；C i_4烷基羰基氨 基-Cp6烷基；C H烷基氨基磺酰基-C H烷基；二（C H烷基）氨基磺?；?C H烷基；C 2_6鏈 烯基；c2_6鹵代鏈烯基；C 2_6炔基；C 2_6鹵代炔基；或3-7元單環(huán)環(huán)系，其可以為芳族的、飽和 的或不飽和的非芳族的且可以包含1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，其中該環(huán)系通過(guò)碳原 子結(jié)合，且其中該環(huán)系依次可以被R 6取代一次或多次；R6各自獨(dú)立地是鹵素、羥基、氰基、 Cu燒基、C η齒代燒基、C n燒氧基或C i_4齒代燒氧基；或在同一環(huán)原子上的兩個(gè)R6-起是 氧代。
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK104520298SQ201380042195
【公開(kāi)日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2013年8月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月23日
【發(fā)明者】D·本克, D·卡卡齊, P·埃特爾, M·科洛, D·奧蘭 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司