喹啉類衍生物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類喹啉類衍生物及其用途，如式（1）所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可應(yīng)用于制備預(yù)防或治療癌癥藥物領(lǐng)域。
【專利說明】喹啉類衍生物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種Wnt信號(hào)通路抑制劑的合成制備技術(shù)，即喹啉類衍生物及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002]Wnt信號(hào)通路是一條在進(jìn)化上保守的信號(hào)通路，而且對(duì)胚胎發(fā)育至關(guān)重要，可以調(diào)控細(xì)胞的生長、遷移和分化。分泌的Wnt配體與細(xì)胞表面受體Fzd家族或LRPS/LRP6受體結(jié)合形成復(fù)合物，受體復(fù)合物引起P-catenin在細(xì)胞內(nèi)的積累。當(dāng)Wnt信號(hào)通路活化時(shí)，Wnt與受體Fzd結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的Dsh蛋白，磷酸化的Dsh蛋白將信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi)，抑制APC，GSK-3P，Axin，CKla組成的復(fù)合物激酶的活性，引起P-catenin在細(xì)胞內(nèi)的積累，并進(jìn)入細(xì)胞核與T細(xì)胞因子(TCF)-淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子家族的轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物，激活下游基因的轉(zhuǎn)錄。P -catenin是Wnt信號(hào)向細(xì)胞核傳遞過程中的重要信號(hào)分子，Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵是胞衆(zhòng)中是否存在結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的、可溶性P -catenin,而0 -catenin是Wnt信號(hào)的調(diào)節(jié)開關(guān)。P-catenin可與E-cadherin作用參與細(xì)胞的黏附。GSK-3 0在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)及糖代謝過程中起重要的作用。APC與細(xì)胞的伸展、極性遷移有關(guān)。因此，Wnt信號(hào)通路并不是單一的通路，而是形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，對(duì)整個(gè)細(xì)胞的生長激發(fā)起重要的調(diào)控作用。在沒有Wnt信號(hào)的狀態(tài)下，APC蛋白、GSK-3 ^ ,Axin和CKl a組成的復(fù)合物可以通過氨基端磷酸化作用快速降解P-catenin。
[0003]Wnt信號(hào)通路不僅在胚胎發(fā)育調(diào)控過程中發(fā)揮著重要作用，而且與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。fct信號(hào)的異常激活使得細(xì)胞與細(xì)胞間黏附功能缺失，對(duì)人類腫瘤的誘導(dǎo)和發(fā)展起一定的作用，其中起關(guān)鍵作用的是P-catenin水平失控，會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸直腸癌等癌癥的發(fā)生。fct信號(hào)通路誘導(dǎo)蛋白Wnt-1、下游效應(yīng)蛋白WISP-1與細(xì)胞內(nèi)survivin和cyclinDl相互作用，可能會(huì)加速細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖和抑制凋亡，這與結(jié)腸癌的發(fā)生有密切關(guān)系。結(jié)腸腺瘤和結(jié)腸癌中廣泛存在APC和P-catenin突變，這一標(biāo)志性突變不僅局限于胃腸組織起源的腫瘤，在子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、甲狀腺癌和一些間葉細(xì)胞起源的腫瘤中也發(fā)現(xiàn)有
3-catenin、APC以及Axin等Wnt信號(hào)組件的異常。
[0004]Wnt信號(hào)通路的激活，對(duì)于維持腸道干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、皮膚干細(xì)胞等多種人類干細(xì)胞的穩(wěn)定增殖起著關(guān)鍵作用。APC是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類Wnt信號(hào)通路相關(guān)基因，而APC在80%的結(jié)腸癌中表達(dá)缺失。類似于人類疾病，誘導(dǎo)APC，P-catenin突變，也會(huì)導(dǎo)致小鼠模型中小腸絨毛隱窩大量息肉及結(jié)腸癌的發(fā)生。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]發(fā)明目的:本發(fā)明的第一目的是提供一種對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制能力的喹啉類化合物。
[0006]本發(fā)明的第二目的是提供一種包括上述喹啉類化合物的組合物。 [0007]本發(fā)明的第三目的是提供上述喹啉類化合物在醫(yī)藥學(xué)上的用途。[0008]技術(shù)方案:本發(fā)明提供了式(I)所示的喹啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0009]
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示的喹啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: R選自氫、C卜6烷基、鹵素、-NR1R2或-CH2NR3R4 ； 其中，R1或R2獨(dú)立地選自氫或C1~6烷基；R3或R4獨(dú)立地選C1~6烷基，或者R3和R4相連構(gòu)成任意取代的雜脂環(huán)基，其取代基為Cu烷基或Cu輕烷基； Ar選自任意取代的苯基或任意取代的-R’ -Ph基團(tuán)； 其中，R’為批略環(huán)，Ph為苯基；其取代基為鹵素、硝基、C1 _6烷基、C1 _6烷氧基、氛基、疏基、羥基、氣基、酷基、 甲基橫酸基或Cu鹵代烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的喹啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:
R 選自氫、C1 ~4 烷基、-NR1R2 或-CH2NR3R4 ； 其中，R1或R2獨(dú)立地選自氫或C1~4烷基，R3或R4獨(dú)立地選C1~4烷基，或者R3和R4相連構(gòu)成任意取代的TK兀雜脂環(huán)基，其取代基為Cll^4烷基； Ar選自任意取代的苯基或任意取代的-R’ -Ph基團(tuán)； 其中，R’為批略環(huán)，Ph為苯基；其取代基選自鹵素、C1 _4烷基、C1 _4烷氧基、甲基橫酸基或Ch4鹵代烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喹啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:所述六元雜脂環(huán)基為哌啶基或嗎啉基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喹啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: R 為氫、甲基、-N(CH3)
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的喹啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng)R為氫時(shí)，Ar選自任意取代的苯基或任意取代的-R’ -Ph基團(tuán)；其中，R’為吡咯環(huán)，Ph為苯基，其取代基為鹵素、C1 _6烷基、C1 _6烷氧基或甲基橫酸基；當(dāng)R為C1~6烷基時(shí)，Ar選自任意取代的苯基，其取代基選自鹵素、C1~6烷基或甲基磺酸基； 當(dāng)R為-NR1R2且R1或R2獨(dú)立地選自C1-6烷基時(shí)，Ar選自任意取代的苯基，其取代基為鹵素、C1~6烷基或C1~6鹵代烷基； 當(dāng)R為-CH2NR3R4且R3或R4獨(dú)立地選C1~6烷基時(shí)，Ar選自任意取代的苯基，其其取代基為鹵素、C1 _ 6烷基、甲基橫酸基或C1鹵代烷基； 當(dāng)R為-CH2NR3R4且R3和R4相連構(gòu)成任意取代的六元雜脂環(huán)基，其其取代基為(:卜4烷基時(shí)，Ar選自任意取代的苯基或任意取代的-R’ -Ph基團(tuán)；其中，R’為吡咯環(huán)，Ph為苯基，其其取代基為鹵素、C1 _ 6烷基、C1 _ 6烷氧基、甲基橫酸基或C1鹵代烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的喹啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述化合物選自: .4-甲氧基-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺； .4-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺； .2-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}-4_甲磺?；郊柞０罚? .2，5-二甲基-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}-1-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺； .3-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺； .2，5- 二甲基-1-苯基-N-[3-(2-喹啉基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； .2-氯-4-(甲磺酰基)-N-[3- (2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺； .4-甲氧基-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺； .4-氯-N- [3- (2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺； .3-氯-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺； .4-氯甲基-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺； .2，5-二甲基-1-苯基-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}-1H-吡咯-3-甲酰胺； .2-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺； .4-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺； .3-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺； .4-氯甲基-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺； .2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-氯-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .3-氯-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-甲氧基-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-溴-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(N，N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； . 4-氯-N-{3-{2-[6-(N，N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(N，N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-溴-N-{3-{2-[6-(N，N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .3-氟-N-{3-{2-[6-(N，N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .2-氯-4-(甲磺?；?-N-{3-{2-[6-( 二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；4-氯-N-{3-{2-[6-( 二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 3-氯-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 4-溴-N-{3-{2-[6-( 二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 2-氯-4-(甲磺?；?-N-{3-{2-[6-(嗎啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 4-氯-N-{3-{2-[6-(嗎啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(嗎啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 3-氯-N-{3-{2-[6-(嗎啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 4-溴-N-{3-{2-[6-(嗎啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺。
8.一種藥物組合物，其特征在于:包括權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的喹啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的喹啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療癌癥藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于:所述癌癥包括結(jié)腸癌、肝癌、前列腺癌、宮頸癌、乳腺癌。`
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103772353SQ201410001422
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2014年1月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月2日
【發(fā)明者】吉民, 蔡進(jìn), 張曙光, 陳峻青, 王義成, 李銳 申請(qǐng)人:東南大學(xué)