卡泊三醇β-環(huán)糊精包合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及卡泊三醇β-環(huán)糊精包合物及其制備方法。包合物中卡泊三醇含量范圍在4.5％～21％。制備方法是：將1體積的0.3mol／L卡泊三醇乙醇溶液加入到15-20體積的0.012～0.016mol／Lβ-環(huán)糊精水溶液中進(jìn)行包合。本發(fā)明最終制得了粒徑大小和均一度滿足藥物制劑要求的卡泊三醇包合物。用該包合物可進(jìn)一步制備成乳膏劑、軟膏劑以及混懸性溶液劑。與未包合的卡泊三醇比較，卡泊三醇β-環(huán)糊精包合物及用此包合物制備的制劑的穩(wěn)定性顯著提高，有效解決了微量投料導(dǎo)致的含量不均勻現(xiàn)象。
【專利說明】卡泊三醇β-環(huán)糊精包合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及卡泊三醇的β -環(huán)糊精包合物。本發(fā)明還涉及所述卡泊三醇包合物及其制劑的制備方法。
【背景技術(shù)】:
[0002]卡泊三醇，是維生素D3體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物骨化三醇的類似物，具有抑制角朊細(xì)胞增值及誘導(dǎo)其分化的作用。尤其適用于銀屑病的治療。
[0003]一方面:上市制劑規(guī)格為0.005%，在卡泊三醇制劑制備過程中，由于其規(guī)格濃度極低，屬微量，若采用國內(nèi)常規(guī)設(shè)備生產(chǎn)，常有含量不均勻現(xiàn)象發(fā)生。急需通過工藝技術(shù)手段提高含量均勻性。
[0004]另外一方面:卡泊三醇易降解，高溫、高濕、光照條件下尤其容易分解、對酸堿極其敏感。含卡泊三醇的外用制劑在保質(zhì)期內(nèi)主藥含量下降較快，影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。因此通過改變卡泊三醇的理化性質(zhì)解決其易分解問題，是保證卡泊三醇制劑穩(wěn)定性的關(guān)鍵技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005]本發(fā)明的目的是提供一種含量均勻度較好、化學(xué)穩(wěn)定性較高的卡泊三醇制劑。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明以β -環(huán)糊精為主體分子、卡泊三醇為客體分子，采用分子包合技術(shù)，將卡泊三醇分子包合在β_環(huán)糊精分子的空腔內(nèi)形成分子包合物，并用此包合物制成外用制劑。包合物中卡泊三醇含量范圍在4.5%~21%。
[0006]環(huán)糊精為環(huán)狀低聚糖化合物，具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其立體結(jié)構(gòu)是上窄下寬兩端開口環(huán)狀中空圓桶形。β_環(huán)糊精可將一些分子量大小適宜的藥物包合入其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，形成包合物。從而起到:通過改變藥物的理化性質(zhì)，達(dá)到提高藥物的穩(wěn)定性目的。通過提高藥物的比重，從而大幅度提高制劑的含量均勻性。
[0007]本發(fā)明所述的卡泊三醇β -環(huán)糊精包合物，所述卡泊三醇包括無水卡泊三醇以及卡泊三醇水合物。
[0008]本發(fā)明提供的卡泊三醇β -環(huán)糊精包合物可以制備治療變態(tài)反應(yīng)性、紅斑鱗屑性皮膚病的藥物。
[0009]卡泊三醇β -環(huán)糊精包合物與未包合的卡泊三醇比較具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0010]1、卡泊三醇包合物穩(wěn)定性提高
[0011]將卡泊三醇和卡泊三醇β-環(huán)糊精包合物分別經(jīng)影響因素:高溫、高濕、光照試驗(yàn)，考察10天后發(fā)現(xiàn):卡泊三醇包合物穩(wěn)定性明顯提高。
[0012]2、采用卡泊三醇包合物的制劑穩(wěn)定性提高
[0013]將卡泊三醇和卡泊三醇β -環(huán)糊精包合物分別制成軟膏制劑，按藥典要求(高溫30 士 2°C、濕度65% ±5%)進(jìn)行加速試驗(yàn)，考察6個月后發(fā)現(xiàn):卡泊三醇包合物制成的制劑穩(wěn)定性明顯提聞。
[0014]3、采用卡泊三醇包合物的制劑含量均勻性顯著提高[0015]臨床對制劑的濃度要求為0.005%，在卡泊三醇制劑制備過程中，由于其規(guī)格濃度極低，屬微量，若采用國內(nèi)常規(guī)設(shè)備生產(chǎn)，常有含量不均勻現(xiàn)象發(fā)生。采用含量為5%的卡泊三醇包合物，其濃度要求提高到0.1%，用量提高了 20倍，大幅度提高了制劑混勻的效率和質(zhì)量。
[0016]4、解決聯(lián)合用藥的相容性問題。
[0017]另外據(jù)專利藥物組合物，專利號00807667.7提示，卡泊三醇和二丙酸倍他米松由于各自的最佳穩(wěn)定pH值不一致，兩者不相容。采用卡泊三醇包合物與二丙酸倍他米松聯(lián)用，解決了 pH不相容問題。
【具體實(shí)施方式】:
[0018]下面非限制性的例舉了本發(fā)明涉及的部分實(shí)施例。
[0019]實(shí)施例 1:制備方法如下
[0020]一、配制0.3mol / L卡泊三醇乙醇溶液；
[0021]二、配制0.012mol / LP -環(huán)糊精水溶液
[0022]三、將I體積的上述卡泊三醇乙醇溶液加入15體積的上述P -環(huán)糊精水溶液中，30°C攪拌2h進(jìn)行包合。
[0023]四、冰水浴冷卻至0°C，攪拌4h，濾出固體物。用乙醇洗滌后60°C減壓干燥8小時，得卡泊三醇(6-環(huán)糊精包合物，外觀為白色固體。
[0024]對卡泊三醇3 -環(huán)糊精包合物進(jìn)行含量和有關(guān)物質(zhì)的檢測，檢測方法如下，檢測結(jié)果見表1。
[0025]1、卡泊三醇含量
[0026]用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-水(50: 50)為流動相，流速Iml /min,檢測波長為264nm。
[0027]2、卡泊三醇有關(guān)物質(zhì)
[0028]十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈:甲醇:0.01mol / L磷酸鹽緩沖液(取適量0.01mol / L磷酸氫二銨緩沖液，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至6.0)=20: 50: 30為流動相，檢測波長為264nm?？ú慈?、5，6-反式卡泊三醇以及24-表卡泊三醇各峰之間的分離度應(yīng)符合規(guī)定。
[0029]實(shí)施例2:制備方法如下:
[0030]一、配制0.3mol / L卡泊三醇乙醇溶液；
[0031]二、配制0.013mol / LP-環(huán)糊精水溶液
[0032]三、將I體積的上述卡泊三醇乙醇溶液加入16體積的上述P - P -環(huán)糊精水溶液中，35 °C攪拌2h進(jìn)行包合。
[0033]四、冰水浴冷卻至0°C，攪拌6h，濾出固體物。用乙醇洗滌后60°C減壓干燥8小時，得卡泊三醇(6-環(huán)糊精包合物，外觀為白色固體。
[0034]對卡泊三醇P -環(huán)糊精包合物進(jìn)行含量和有關(guān)物質(zhì)的檢測，檢測結(jié)果見表1。
[0035]實(shí)施例3:制備方法如下:
[0036]一、配制0.3mol / L卡泊三醇乙醇溶液；
[0037]二、配制0.014mol / LP -環(huán)糊精水溶液[0038]三、將I體積的上述卡泊三醇乙醇溶液加入17體積的上述β -環(huán)糊精水溶液中，35°C攪拌2h進(jìn)行包合。
[0039]四、冰水浴冷卻至0°C，攪拌8h，濾出固體物。用乙醇洗滌后60°C減壓干燥8小時，得卡泊三醇環(huán)糊精包合物，外觀為白色固體。
[0040]對卡泊三醇β -環(huán)糊精包合物進(jìn)行含量和有關(guān)物質(zhì)的檢測，檢測結(jié)果見表1。
[0041]實(shí)施例4:制備方法如下:
[0042]一、配制0.3mol / L卡泊三醇乙醇溶液；
[0043]二、配制0.015mol / LP -環(huán)糊精水溶液
[0044]三、將I體積的上述卡泊三醇乙醇溶液加入18體積的上述β - β -環(huán)糊精水溶液中，30°C攪拌2h進(jìn)行包合。
[0045]四、冰水浴冷卻至(TC，攪拌4h，濾出固體物。用乙醇洗滌后60°C減壓干燥8小時，得卡泊三醇環(huán)糊精包合物，外觀為白色固體。
[0046]對卡泊三醇β -環(huán)糊精包合物進(jìn)行含量和有關(guān)物質(zhì)的檢測，檢測結(jié)果見表1。
[0047]實(shí)施例5:制備方法如下:
[0048]一、配制0.3mol / L卡泊三醇乙醇溶液；
[0049]二、配制0. 016m ol / LP -環(huán)糊精水溶液
[0050]三、將I體積的上述卡泊三醇乙醇溶液加入19體積的上述β -環(huán)糊精水溶液中，35°C攪拌2h進(jìn)行包合。
[0051 ] 四、冰水浴冷卻至(TC，攪拌6h，濾出固體物。用乙醇洗滌后60°C減壓干燥8小時，得卡泊三醇環(huán)糊精包合物，外觀為白色固體。
[0052]對卡泊三醇β -環(huán)糊精包合物進(jìn)行含量和有關(guān)物質(zhì)的檢測，檢測結(jié)果見表1。
[0053]表1實(shí)施例1-5實(shí)驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計
[0054]
【權(quán)利要求】
1.卡泊三醇(6-環(huán)糊精包合物，包合物中卡泊三醇含量范圍在4.5%~21%。
2.權(quán)利要求1所述的卡泊三醇(6-環(huán)糊精包合物，所述卡泊三醇包括無水卡泊三醇以及卡泊三醇水合物。
3.權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述卡泊三醇P-環(huán)糊精包合物的制備方法，包括以下步驟: 一、配制0.3mol / L卡泊三醇乙醇溶液； 二、配制0.012~0.016mol/ LP -環(huán)糊精水溶液 三、將I體積的上述卡泊三醇乙醇溶液加入15-20體積的上述3-環(huán)糊精水溶液中，30 0C -35°C攪拌2h進(jìn)行包合。 四、冰水浴冷卻至0°c，攪拌4h-8h，濾出固體物。用乙醇洗滌后60°C減壓干燥。
4.用權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的卡泊三醇3-環(huán)糊精包合物制備治療變態(tài)反應(yīng)性、紅斑鱗屑性皮膚病的藥物。
【文檔編號】A61K47/48GK103705941SQ201410001784
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2014年1月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月2日
【發(fā)明者】周越強(qiáng), 汪亞萍, 陳玉蘭 申請人:江蘇圣寶羅藥業(yè)有限公司