由4-氨基-2,5-二甲氧基嘧啶制備2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改 ...的制作方法
【專利說明】由4-氨基-2, 5-二甲氧基嘧啶制備2-氨基-5, 8-二甲氧 基[1,2, 4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改善方法
【背景技術(shù)】
[0001] 本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞?-氨基-2, 5-二甲氧基嘧啶制備2-氨基-5, 8-二甲氧基[1，2, 4] 三唑并[1，5-c]嘧啶的改善方法。
[0002] 美國專利8, 143, 395B2描述了避免使用肼和鹵化氰來制備某些2-氨基-5, 8-二 烷氧基[1，2, 4]三唑并[1，5-c]嘧啶的方法。在該方法中，使4-氨基-2, 5-二烷氧基嘧啶與 例如乙氧基羰基異硫氰酸醋（S=C=N-C02Et)在極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，得到[(2, 5-二 烷氧基嘧啶-4-基）氨基]硫代羰基氨基甲酸乙酯，然后其與羥胺鹽在堿的存在下反應(yīng)， 得到[(2, 5-二烷氧基嘧啶-4-基）氨基](羥基亞氨基）甲基氨基甲酸乙酯。在加熱之 后，該中間體經(jīng)一系列的反應(yīng)環(huán)化，得到所需的2-氨基-5, 8-二烷氧基[1，2, 4]三唑并 [1，5-c]_嘧啶。盡管美國專利8, 143, 395B2中描述的方法消除了對(duì)肼和鹵化氰的需要，但 是其在生成幾當(dāng)量的氣態(tài)副產(chǎn)物方面帶來了新的挑戰(zhàn)。期望開發(fā)出制備2-氨基-5, 8-二 烷氧基[1，2, 4]-三唑并[l，5-c]嘧啶的較合理且較安全的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞?-氨基-2, 5-二甲氧基嘧啶制備2-氨基-5, 8-二甲氧基[1，2, 4] 三唑并[l，5-c]嘧啶的改善方法。在一些實(shí)施方式中，式（I)的2-氨基-5, 8-二烷氧基 [1，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶在下述方法中制備，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 制備式（I)的2-氨基-5, 8-二烷氧基[1，2, 4]三唑并[1，5-C]-嘧啶的方法，
其中!^是^-仏烷基 所述方法包括：在約60°C至約110°C的溫度向極性或非極性的非質(zhì)子溶劑中的下式的 [(2, 5-二烷氧基嘧啶-4-基）氨基]硫代羰基氨基甲酸酯連續(xù)添加羥胺的水溶液：
其中R如前定義。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中R是CH 3。
3. 權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑是非極性的。
4. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑是甲苯。
5. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中步驟（i)和（ii)的溫度為至少60°C。
6. 權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中步驟（i)和（ii)的溫度為至少80°C。
7. 權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中[(2, 5-二烷氧基嘧啶-4-基）氨基]硫代羰基氨 基甲酸酯如下形成：使下式的4-氨基-2, 5-二烷氧基嘧啶
其中R如前定義 與下式的C1-C4烷氧基羰基異硫氰酸酯在極性或非極性的非質(zhì)子溶劑中在約60°C至約 110°C的溫度接觸 S = C = N-C (O) OR 其中R如前定義。
8. 制備式（I)的2-氨基-5, 8-二烷氧基[1，2, 4]三唑并[1，5-c]_嘧啶的方法，
其中R表示C1-C4烷基 所述方法包括： i) 使下式的4-氨基-2, 5-二烷氧基嘧啶
其中R如前定義 與下式的C1-C4烷氧基羰基異硫氰酸酯在極性或非極性的非質(zhì)子溶劑中在約60°C至約 110°C的溫度接觸 S = C = N-C (O) OR 其中R如前定義， 得到下式的[(2, 5-二烷氧基嘧啶-4-基）氨基]硫代羰基氨基甲酸酯 其中R如前定義；和
ii) 在約60°C至約IKTC的溫度向極性或非極性的非質(zhì)子溶劑中的[(2, 5-二烷氧基嘧 啶-4-基）氨基]硫代羰基氨基甲酸酯連續(xù)添加羥胺的水溶液，得到2-氨基-5, 8-二烷氧 基[1，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中R表示CH 3。
10. 權(quán)利要求8-9任一項(xiàng)的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑是非極性的。
11. 權(quán)利要求8-10任一項(xiàng)的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑是甲苯。
12. 權(quán)利要求8-11任一項(xiàng)的方法，其中步驟（i)和（ii)的溫度為至少60°C。
13. 權(quán)利要求8-12任一項(xiàng)的方法，其中步驟（i)和（ii)的溫度為至少80°C。
【專利摘要】在改善的方法中由4-氨基-2,5-二烷氧基嘧啶制備5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺，在所述方法中氣態(tài)副產(chǎn)物的生成通過連續(xù)添加作為游離堿的羥胺來控制。
【IPC分類】C07D487-00
【公開號(hào)】CN104768954
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380058735
【發(fā)明人】D·C·布蘭德, C·T·哈密爾頓
【申請(qǐng)人】美國陶氏益農(nóng)公司
【公開日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2013年9月11日
【公告號(hào)】CA2884110A1, EP2895487A1, US9115135, US20140081024, WO2014043148A1