抗微生物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及抗微生物組合物且更特別地涉及喹諾酮羧酸衍生物的組合物。這些組合物具有改善的溶解度、穩(wěn)定性和耐受性。這些組合物用于靜脈內(nèi)施用，以治療感染、預(yù)防感染或降低感染的風(fēng)險(xiǎn)。
【專利說(shuō)明】抗微生物組合物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及包含喹諾酮羧酸衍生物抗微生物化合物和環(huán)糊精的藥物組合物。這些組合物具有改善的溶解度、穩(wěn)定性和耐受性。這些組合物用于靜脈內(nèi)施，以治療感染、預(yù)防感染或降低感染風(fēng)險(xiǎn)。
[0002]背景
[0003]安全和有效的遞送藥學(xué)活性藥物(pharmaceutical drug active)通常需要適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)載體系統(tǒng)。整個(gè)藥物組合物，即，在藥學(xué)載體中配制的藥學(xué)活性藥物可影響活性藥物的生物利用度并也影響活性藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)。因此重要的是:謹(jǐn)慎地開發(fā)和制備藥物組合物以安全和有效的方式遞送期望的藥學(xué)活性藥物。
[0004]用于治療或預(yù)防微生物感染的抗微生物劑的遞送可能存在特殊的挑戰(zhàn)。為了提供治療功效，基本上期望:將抗微生物劑施用到患者以在血流或靶器官中達(dá)到高于最小抑制濃度(MIC)的全身濃度，持續(xù)對(duì)抗具體的微生物的生物體或靶向的生物體的足夠時(shí)間。因此，除非被適當(dāng)?shù)嘏渲朴糜隗w內(nèi)施用，否則顯示有效的體外抗微生物劑特征的抗微生物劑可能是無(wú)效的或甚至有害的。
[0005]對(duì)于開發(fā)用于腸胃外施用如靜脈內(nèi)施用的液體制劑，開發(fā)適合的抗微生物組合物的挑戰(zhàn)是更復(fù)雜的?；钚运幬锏撵o脈內(nèi)遞送是重要的施用途徑，其中藥物不能被口服或通過其它方法施用，例如其中患者是無(wú)意識(shí)的或病重的，且另外不能口服服用藥物。雖然本發(fā)明的吡啶羧酸抗微生物劑不是這樣，但是由于低口服生物利用度或低口服耐受性，許多藥物不能被口服遞送。用于靜脈內(nèi)施用的適合的組合物的開發(fā)通常提出許多和通常復(fù)雜的挑戰(zhàn)，其包括平衡以下的相互作用:活性藥物的溶解度，組合物的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，和注入后組合物的耐受性。除了溶解度、穩(wěn)定性和耐受性，，例如在呈設(shè)計(jì)用于在施用前重新構(gòu)成的干粉或親液物的形式的組 合物的情況下，其它考慮包括組合物制備的容易性，儲(chǔ)存組合物的便利性和組合物重新構(gòu)成的容易性。
[0006]對(duì)于意欲用于靜脈內(nèi)施用的產(chǎn)品，藥學(xué)活性藥物的溶解度，即使不是主要的考慮，但也是重要的考慮，因?yàn)闆]有足夠的溶解度，藥學(xué)活性藥物可能不適合靜脈內(nèi)施用。并且，對(duì)可以被安全且方便地施用的靜脈內(nèi)制劑的體積的限制將進(jìn)一步限制了開發(fā)實(shí)用的制劑的參數(shù)。如果藥學(xué)活性藥物不能以實(shí)用的水平溶解，那么其甚至不可能開發(fā)為藥物的靜脈內(nèi)制劑。
[0007]藥物組合物的穩(wěn)定性是另一重要的考慮。藥物組合物必須具有足夠的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，以致藥學(xué)活性藥物的效力被維持在要求的水平，且維持總的制劑的完整性，以能夠安全施用。重要的是將可能有害的降解物和副產(chǎn)物的形成最小化。
[0008]藥物組合物的耐受性是又一重要的考慮，因?yàn)殪o脈內(nèi)制劑不應(yīng)刺激或損害患者的血管和外圍組織。此外，組合物不應(yīng)在施用過程中引起不適當(dāng)?shù)撵o脈不耐性或不適當(dāng)?shù)牟贿m，或可選地應(yīng)當(dāng)減少靜脈不耐性或不適。
[0009]藥物組合物應(yīng)當(dāng)具有足夠的功效。藥物組合物還應(yīng)當(dāng)具有足夠的化學(xué)和物理穩(wěn)定性以能夠向患者施用。藥物組合物還應(yīng)當(dāng)維持活性藥物的效力有用的時(shí)間長(zhǎng)度。藥物組合物中活性藥物的效力的維持可以例如通過在一定時(shí)間內(nèi)在組合物中保持活性藥物的濃度或水平恒定，或幾乎恒定。
[0010]因此，本發(fā)明解決了前述和其它需要。
[0011]附圖簡(jiǎn)述
[0012]圖1顯示晶狀D-山梨醇，1-去氧-1-(甲基氨基)_，1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1，4- 二氫-7- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)_4_氧代-3-喹啉羧酸鹽(鹽)的粉末X射線衍射圖。
[0013]圖2顯不晶狀D-山梨醇，1-去氧-1-(甲基氨基)-，1-(6-氨基-3，5_ 二氟批啶-2-基)-8-氯-6-氟-1，4- 二氫-7- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)_4_氧代-3-喹啉羧酸鹽(鹽)三水合物的粉末X射線衍射圖。
[0014]發(fā)明概述
[0015]本發(fā)明涉及抗微生物組合物且更特別地涉及喹諾酮羧酸衍生物的組合物。本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自由以下組成的組的環(huán)糊精:α -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、Y -環(huán)糊精和其混合物。這些組合物具有活性藥物的改善的溶解度 ，改善的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，即改善的活性藥物穩(wěn)定性和總組合物穩(wěn)定性，和用于靜脈內(nèi)施用或注射的改善的耐受性。這些組合物用于靜脈內(nèi)施用或注射，以治療感染、預(yù)防感染或降低感染風(fēng)險(xiǎn)。
[0016]在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，在混合前其包含(a)喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和(b)環(huán)糊精。
[0017]在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，在混合前其包含(a)喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，(b)環(huán)糊精和(c)螯合劑。
[0018]在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其包含(a)喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，(b)環(huán)糊精。
[0019]在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其包含(a)喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，(b)環(huán)糊精和(c)螯合劑。
[0020]在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其包含包合絡(luò)合物，所述包合絡(luò)合物包含(a)喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和(b)環(huán)糊精。
[0021]在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其包含(a)包合絡(luò)合物，所述包合絡(luò)合物進(jìn)一步包含(i)喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，和(ii)環(huán)糊精；和6)螯合劑。
[0022]在一方面，本發(fā)明涉及包含水溶液(呈水溶液的形式)的藥物組合物。
[0023]在一方面，本發(fā)明涉及包含干混合物(呈干混合物的形式)的藥物組合物。在一方面，本發(fā)明涉及其中所述干混合物是親液物的藥物組合物。在一方面，本發(fā)明涉及其中所述干混合物通過凍干制備的藥物組合物。在一方面，本發(fā)明涉及其中所述干混合物或親液物被重新構(gòu)成的藥物組合物。在一方面，本發(fā)明涉及其中所述藥物組合物被稀釋的藥物組合物。
[0024]在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述環(huán)糊精選自由以下組成的組: 環(huán)糊精、環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精和其混合物。在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合
物，其中所述環(huán)糊精選自由以下組成的組:環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精和其混合物。在一方面，本發(fā)明涉及其中所述環(huán)糊精是β-環(huán)糊精的藥物組合物。
[0025]在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述環(huán)糊精是選自由以下組成的組的β -環(huán)糊精:β -環(huán)糊精醚、β -環(huán)糊精酯和其混合物。在一方面，本發(fā)明涉及其中所述環(huán)糊精是羥烷基環(huán)糊精的藥物組合物。在一方面，本發(fā)明涉及其中所述羥烷基環(huán)糊精是輕丙基_β _環(huán)糊精的藥物組合物。
[0026]在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述環(huán)糊精是符合下式(3)(β-環(huán)糊精)_0R(3)的β-環(huán)糊精，其中殘基R是氫或羥烷基，且殘基R的一部分可任選地是烷基，β-環(huán)糊精醚具有大于100ml水中1.Sg的水溶解度。在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中R選自由以下組成的組:羥乙基、羥丙基、二羥丙基、甲基或乙基。在一方面，本發(fā)明涉及其中所述R是羥丙基的藥物組合物。在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述羥丙基環(huán)糊精具有每葡糖酐單元約0.86至約1.14的分子取代。在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述羥丙基環(huán)糊精具有每葡糖酐單元約0.59至約0.73的分子取代。在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述羥丙基β-環(huán)糊精符合CAS登記號(hào)128446-35-5。
[0027]在一方面，本發(fā)明涉及其中所述環(huán)糊精是式I的磺烷基醚環(huán)糊精衍生物的藥物組合物
[0028]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物,其包含: (a)與所述組合物的總重量相比,按重量計(jì)約0.01%至約50%的delafloxacin ； (b)與所述組合物的總重量相比，按重量計(jì)約0.1%至約50%的葡甲胺；和 (c)與所述組合物的總重量相比，按重量計(jì)約1%至約50%的符合CAS登記號(hào)194615-04-8的磺丁基醚β-環(huán)糊精。
2.一種藥物組合物，其包含: (a)與所述組合物的總重量相比,按重量計(jì)約0.01%至約50%的delafloxacin ； (b)與所述組合物的總重量相比，按重量計(jì)約0.1%至約50%的葡甲胺； (c)與所述組合物的總重量相比，按重量計(jì)約1%至約50%的符合CAS登記號(hào)194615-04-8的橫丁基釀β _環(huán)糊精；和 Cd)與所述組合物的總重量相比，按重量計(jì)約0.001%至約0.10%的EDTA 二鈉。
3.一種藥物組合物，其包含: (a)約 IOOmg 至約 500mg 的 delafloxacin, (a)約15mg至約125mg的葡甲胺，和 (c)約1000mg至約5000mg的符合CAS登記號(hào)194615-04-8的磺丁基醚β -環(huán)糊精。
4.一種藥物組合物，其包含:` (a)約IOOmg 至約 500mg 的 delafloxacin, (b)約15mg至約125mg的葡甲胺， (c)約500mg至約5000mg的符合CAS登記號(hào)194615-04-8的磺丁基醚β-環(huán)糊精，和 Cd)約 0.40mg 至約 4mg EDTA 二鈉。
5.一種藥物組合物，其包含: (a)約IOOmg 的 delafloxacin, (b)約24.4mg的葡甲胺,和 (c)約1000mg的符合CAS登記號(hào)194615-04-8的磺丁基醚β-環(huán)糊精。
6.一種藥物組合物，其包含: (a)約300mg 的 delafloxacin, (b)約73.2mg的葡甲胺,和 (c)約3，OOOmg的符合CAS登記號(hào)194615-04-8的磺丁基醚β-環(huán)糊精。
7.一種藥物組合物，其包含: (a)約500mg 的 delafloxacin, (b)約122mg的葡甲胺,和 (c)約5，OOOmg的符合CAS登記號(hào)194615-04-8的磺丁基醚β-環(huán)糊精。
8.一種藥物組合物，其包含: (a)約IOOmg 的 delafloxacin, (b)約19.52mg的葡甲胺， (c)約800mg的符合CAS登記號(hào)194615-04-8的磺丁基醚β-環(huán)糊精，和 (d)約0.44mg 的 EDTA 二鈉。
9.一種藥物組合物，其包含: (a)約 300mg 的 delafloxacin,(b)約58.56mg的葡甲胺， (c)約2，400mg的符合CAS登記號(hào)194615-04-8的磺丁基醚β-環(huán)糊精，和
(d)約1.32mg 的 EDTA 二鈉。
10.一種藥物組合物，其包含:
(a)約500mg 的 delafloxacin, (b)約97.6mg的葡甲胺， (c)約4，OOOmg的符合CAS登記號(hào)194615-04-8的磺丁基醚β-環(huán)糊精，和
(d)約2.2mg 的 EDTA 二鈉。
11.一種含水的藥物組合物，其包括:
(a)約20mg/ml 的 delafloxacin, (b)約4.88mg/ml的葡甲胺， (c)約200mg/ml的符合CAS登記號(hào)194615-04-8的磺丁基醚β-環(huán)糊精，和 (d)水。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其具有約9+0.1pH單位的pH。
13.一種含水的藥物組合物，其包括:
(a)約25mg/ml 的 delafloxacin, (b)約4.88mg/ml的葡甲胺， (c)約200mg/ml的符合CAS登記號(hào)194615-04-8的磺丁基醚β-環(huán)糊精， Cd)約 0.llmg/ml 的 EDTA 二鈉，和
(e )水。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其具有約9+0.1pH單位的pH。
15.一種藥物組合物，其包括: (a)2.0%重量/體積Delafloxacin葡甲胺， (b)0.49%重量/體積葡甲胺，
(c)20.00% 重量 / 體積 Captisol,和
Cd)注射用水。
16.一種藥物組合物，其包括: (a)2.5%重量/體積Delafloxacin葡甲胺， (b)0.49%重量/體積葡甲胺，
(c)20.00% 重量 / 體積 Captisol， Cd) 0.011%重量/體積EDTA 二鈉，和 Ce)注射用水。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其呈親液物的形式。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其還包括甘露醇。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其呈單位劑量的形式。
20.一種用于治療細(xì)菌感染、預(yù)防細(xì)菌感染或降低細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)的方法，包括向需要其的患者施用根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的組合物。
21.一種用于在需要其的患者中治療細(xì)菌感染、預(yù)防細(xì)菌感染或降低細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)降低施用期間靜脈不耐性的方法，包括向需要其的患者施用根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的組合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述組合物使用靜脈滴袋施用到患者。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述組合物包括鹽水或右旋糖載體。
24.一種試劑盒，包括根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的藥物組合物和容器。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的試劑盒，其中所述容器是瓶、管瓶、注射器或滴袋。
26. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的試劑盒，還包括瓶、管瓶、注射器或滴袋。
【文檔編號(hào)】A61K47/40GK103705942SQ201410002645
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2009年11月12日 優(yōu)先權(quán)日:2008年11月15日
【發(fā)明者】丹平·李, 艾瑞克·S·布拉卡, 大衛(wèi)·S·德瑞斯巴克, 丹尼爾·博伊雷爾·路德 申請(qǐng)人:Rib-X制藥有限公司