用于進行冠狀動脈旁路移植手術(shù)的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了治療哺乳動物對象中的阻塞性冠狀動脈疾病的方法。所述方法包括將有效量的芳香族陽離子肽給藥至需要該芳香族陽離子肽的所述對象，和對所述對象進行冠狀動脈旁路移植手術(shù)。
【專利說明】用于進行冠狀動脈旁路移植手術(shù)的方法
[0001]本申請是申請日為2010年12月30日、申請?zhí)枮椤?01080065017.5”、發(fā)明名稱為
“用于進行冠狀動脈旁路移植手術(shù)的方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002]相關(guān)申請的交叉引用
[0003]本申請要求2009年12月31日提交的第61/291699號美國臨時專利申請、2010年7月9日提交的第61/363138號美國臨時專利申請和2010年10月26號提交的第61/406713號美國臨時專利申請的優(yōu)先權(quán)，這些美國臨時專利申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明總體涉及利用冠狀動脈旁路移植(CABG)手術(shù)治療阻塞性冠狀動脈疾病的組合物和方法。具體地，所述方法涉及在CABG手術(shù)之前、CABG手術(shù)期間和/或CABG手術(shù)之后給藥有效量的芳香族陽離子肽。
【背景技術(shù)】
[0005]提供以下描述來便于讀者理解。所提供的信息或者所引用的參考資料都不能看作是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
[0006]冠狀動脈旁路移植(CABG)手術(shù)有效地減輕心絞痛并有效地提高患有阻塞性冠狀動脈疾病的患者的生命的存活率和生命質(zhì)量。CABG手術(shù)是世界上執(zhí)行的最常見的手術(shù)之一，并且與任何其他單一手術(shù)相比，其導(dǎo)致更多的資源花費在心血管醫(yī)學(xué)中。實際上，在2006年，在美國近乎對500000個住院病人進行了 CABG手術(shù)。然而，在圍術(shù)期和術(shù)后期間，可能發(fā)生心肌梗塞、心室衰竭、危及生命`的心律不齊、腎機能不全、神經(jīng)損傷和死亡。需要CABG的患者屬于年齡越來越大的人群且其特征在于有共存的病癥(包括晚期動脈粥樣硬化)，在這樣的患者中，預(yù)計這樣的不良事件的發(fā)生率會增加。
[0007]左心室(LV)功能是冠狀動脈手術(shù)之后早期死亡率和晚期死亡率的重要預(yù)測因素。與LV功能正常的患者相比，在經(jīng)受冠狀動脈旁路手術(shù)的患者中，左心室功能與增加的圍術(shù)期死亡率以及遠期死亡率的風(fēng)險相關(guān)聯(lián)。低射血分數(shù)(EF)和臨床心衰預(yù)示著CABG手術(shù)有較高的手術(shù)死亡率。最近已報道了，在CABG手術(shù)后，術(shù)后N-末端腦鈉肽前體(ΝΤ-ρι.οΒΝΡ)濃度與較高的住院病死率和延長的重癥監(jiān)護病房(ICU)停留(>4天)有關(guān)。
[0008]CABG手術(shù)后的肌酸激酶同工酶片段(CK-MB)的任何增多暗示心肌細胞壞死，且較高的CK-MB濃度可能與更壞的結(jié)果相關(guān)。已報道了術(shù)后CK-MB升高和死亡率之間的線性關(guān)系如下:小于5倍、5倍到小于10倍、10倍到小于20倍和大于20倍的正常上限值的術(shù)后CK-MB峰值分別與3.4%、5.8%、7.8%和20.2%的六個月死亡率有關(guān)聯(lián)。近期的一份一致認同的文獻建議基于與新型病理Q波或左束支傳導(dǎo)阻滯的出現(xiàn)、通過造影術(shù)記錄的新移植或自體冠狀動脈阻塞、或存活心肌的新?lián)p耗的影像學(xué)證據(jù)相關(guān)聯(lián)的在CABG手術(shù)之后第一個72小時期間至少5倍于正常上限值的CK-MB升高來定義CABG手術(shù)后的心肌梗塞。
[0009]最終，如果打算改善CABG患者的療效，則開發(fā)用于預(yù)防心肌缺血再灌注損傷(一種引起增加的心臟血管發(fā)病率和死亡率的重要機制)的更好方法將是重要的。此外，開發(fā)新的輔助治療且以新的輔助治療為目標以減輕或最小化對其他脆弱的末端器官(例如腎和腦)的損傷對于改善經(jīng)受CABG的患者的療效而言仍然重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明總體涉及通過將治療有效量的芳香族陽離子肽給藥至需要其的對象來治療哺乳動物中的阻塞性冠狀動脈疾病。在一個方面中，本發(fā)明提供一種用于治療阻塞性冠狀動脈疾病的方法，該方法包括:Ca)將治療有效量的肽D-Arg-2’ 6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至需要其的哺乳動物對象；以及(b)對該對象進行冠狀動脈旁路移植手術(shù)。在另一方面中，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防冠狀動脈旁路移植(CABG)手術(shù)期間的腎并發(fā)癥或腦并發(fā)癥的方法，該方法包括:(a)將治療有效量的肽D-Arg-2’ 6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至哺乳動物對象；以及(b)對該對象進行冠狀動脈旁路移植手術(shù)(CABG )。
[0011]在一些實施方式中，所述芳香族陽離子肽是具有以下特點的肽:
[0012]至少一個凈正電荷；
[0013]最少四個氨基酸；
[0014]最多約20個氨基酸；
[0015]凈正電荷的最小數(shù)目(Pm)和氨基酸殘基的總數(shù)目(r)之間的關(guān)系為:3?111是小于或等于r+Ι的最大數(shù)；以及芳香族基團的最小數(shù)目(a)和凈正電荷的總數(shù)目(pt)之間的關(guān)系為:除了當a為I時，pt也可為I之外，2a是小于或等于pt+l的最大數(shù)。在一個實施方式中，2pm是小于或等于r+Ι的最大數(shù)，且a可以等于pt。所述芳香族陽離子肽可以是具有最少兩個正電荷或最少三個正電荷的可溶于水的肽。
`[0016]在一個實施方式中，所述肽包括一種或多種非自然存在的氨基酸，例如一種或多種D型氨基酸。在一些實施方式中，氨基酸的在C-末端的C-末端羧基被酰胺化。在某些實施方式中，所述肽最少具有4個氨基酸。肽可以最多有約6個、最多約9個或者最多約12
個氨基酸。
[0017]在一個實施方式中，所述肽包括在N-末端的酪氨酸殘基或2’，6’-二甲基酪氨酸(Dmt)殘基。例如，所述肽可以具有分子式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2’, 6’ -Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在另一實施方式中，所述肽包括在N-末端的苯丙氨酸殘基或2’，6’ - 二甲基苯丙氨酸殘基。例如，所述肽可以具有分子式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2’，6’ -Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2 0在特定的實施方式中,所述芳香族陽離子肽具有分子式D-Arg-2’，6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2 (也被稱為 SS-31)。
[0018]在一個實施方式中，所述肽由下式I定義:
[0019]
【權(quán)利要求】
1.芳香族陽離子肽在制備用于治療阻塞性冠狀動脈疾病的藥物中的用途，所述藥物包括治療有效量的肽D-Arg-2’ 6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括在冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)之前將所述藥物給藥至對象。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括在冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)之后將所述藥物給藥至對象。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括在冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)期間和冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)之后將所述藥物給藥至對象。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括在冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)之前、冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)期間和冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)之后將所述藥物連續(xù)地給藥至對象。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括在冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)之后將所述藥物給藥至對象至少3小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括在冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)之后將所述藥物給藥至對象至少5小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括在冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)之后將所述藥物給藥至對象至少8小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求 5所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括在冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)之后將所述藥物給藥至對象至少12小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括在冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)之后將所述藥物給藥至對象至少24小時。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括在冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)之前至少8小時時開始將所述藥物給藥至對象。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括在冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)之前至少5小時時開始將所述藥物給藥至對象。
13.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括在冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)之前至少2小時時開始將所述藥物給藥至對象。
14.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括在冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)之前至少I小時時開始將所述藥物給藥至對象。
15.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括在冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)之前至少30分鐘時開始將所述藥物給藥至對象。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括在麻醉誘導(dǎo)之前大約30分鐘時開始將所述藥物通過全身靜脈輸液給藥。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括將所述藥物與心臟麻痹液聯(lián)合給藥。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述治療阻塞性冠狀動脈疾病包括將所述藥物以作為心肺轉(zhuǎn)流期間心肺機的預(yù)充液的一部分的方式給藥。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，與經(jīng)受冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)但沒有給藥所述藥物的可比較的對象相比，在給藥所述藥物的對象中N-末端腦鈉肽前體、葡萄糖和估計的腎小球濾過率中的一個或多個的水平下降。
20.芳香族陽離子肽在制備用于預(yù)防冠狀動脈旁路移植CABG手術(shù)期間的腎并發(fā)癥或腦并發(fā)癥的藥物中的用途，所述藥物包括治療有效量的肽D-Arg-2’6’-Dmt-LyS-Phe-NH2*其藥學(xué)上可接受的 鹽。
【文檔編號】A61P13/12GK103830719SQ201410010809
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2010年12月30日 優(yōu)先權(quán)日:2009年12月31日
【發(fā)明者】肯尼斯·博羅, D·特拉維斯·威爾遜 申請人:康肽德生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司