一種艾普拉唑凍干粉針劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種艾普拉唑凍干粉針劑及其制備方法。本發(fā)明所提供的凍干粉針劑包括：以艾普拉唑或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的活性成分，穩(wěn)定劑、增溶劑和／或賦形劑。所述的增溶劑為無機(jī)堿，所述的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種、兩種或兩種以上的組合物。所述的穩(wěn)定劑為葡甲胺、羥丙基-β-環(huán)糊精的一種、兩種或組合物。本發(fā)明所提供的凍干粉針劑通過加入穩(wěn)定劑和增溶劑，不但解決了艾普拉唑穩(wěn)定性差的問題，而且增加了艾普拉唑的溶解度，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、起效迅速。
【專利說明】—種艾普拉唑凍干粉針劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種艾普拉唑凍干粉針劑及其制備方法，具體涉及艾普拉唑凍干粉針劑的制劑、處方組成及制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]艾普拉唑(Ilaprazole)，化學(xué)名為:5_(I氫-吡咯-1-基)_2_[ [ (4_甲氧基_3_甲基)-2_吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1氫-苯并咪唑。艾普拉唑(Ilaprazole，IY~81149，奧普拉唑，依立拉唑)是由韓國一洋株式會社與TAP制藥公司共同開發(fā)銷售的一種治療胃潰瘍的藥物，TAP制藥公司獲得了除韓國和中國以外的全球開發(fā)許可權(quán)。與同類拉唑類藥物相比，艾普拉唑在安全性以及藥物的療效方面的優(yōu)勢十分明顯，療效分別為奧美拉唑的4倍、蘭索拉唑的6倍，泮托拉唑的8倍、雷貝拉唑的4倍，是目前抑制胃酸作用最強(qiáng)的質(zhì)子泵抑制劑。
[0003]2001年12月，麗珠醫(yī)藥股份有限公司與韓國一洋株式會社簽訂了《專利許可協(xié)議》，取得該產(chǎn)品在中國內(nèi)地、香港、澳門等地區(qū)的獨(dú)家生產(chǎn)、加工和銷售權(quán)。2007年12月，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)麗珠集團(tuán)下屬全資企業(yè)珠海保稅區(qū)麗達(dá)藥業(yè)有限公司申報(bào)的“艾普拉唑”(原料藥，國藥準(zhǔn)字H20070255)以及麗珠集團(tuán)麗珠制藥總廠申報(bào)的“艾普拉唑腸溶片”(國藥準(zhǔn)字H20070256)的生產(chǎn)銷售。
[0004]艾普拉唑呈弱堿性，在酸性條件下極不穩(wěn)定。為了保證艾普拉唑服用后的藥理活性，目前市場上銷售的是艾普拉唑腸溶片劑。中國專利CN1184970C和CN1225240C分別公開的艾普拉唑的腸溶制劑，是將艾普拉唑制成微丸后進(jìn)行腸溶包衣，之后再壓成片劑或者裝入膠囊中，從而避免了艾普拉唑被胃酸破壞。腸溶制劑延緩了艾普拉唑?qū)ξ杆岬钠鹗甲饔?，但是對于需要及時治療和迅速解除痛苦的患者是不利的。另外，腸溶制劑的包衣材料與生產(chǎn)工藝會直接影響艾普拉唑的口服吸收，因而有必要開發(fā)一種注射劑來解決這一問題。同時艾普拉唑在光、熱、水、氧、酸性條件下穩(wěn)定性很差，中國專利CN102038648B公開了一種治療消化性潰瘍的注射劑以及制備方法，所選的活性成分為艾普拉唑鈉。該制劑由艾普拉唑鈉、賦形劑、抗氧劑和/或金屬離子螯合劑組成，其中上述各組分質(zhì)量分?jǐn)?shù)比為艾普拉唑1份，賦形劑1~30，抗氧劑0~10份和/或金屬離子螯合劑0~0.3份。有效改善了艾普拉唑鈉酸性條件下穩(wěn)定性差的問題。但是，該發(fā)明專利處方中加入硫代硫酸鈉，增加了藥物對血管刺激性的風(fēng)險(xiǎn)。同時根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)可知，在保證藥物療效、復(fù)溶性以及產(chǎn)品外觀的基礎(chǔ)上，輔料的種類與用量越少越好，不但有利于降低相應(yīng)的毒副作用，增加藥物的安全性,還可以節(jié)約生產(chǎn)成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于，針對以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種輔料種類及數(shù)量少，血管刺激性風(fēng)險(xiǎn)低，但是對光、熱、水、氧、酸性條件穩(wěn)定，溶解度良好，起效迅速的艾普拉唑及其藥學(xué)上可接受的凍干粉針劑。本發(fā)明人通過大量的試驗(yàn)，通過加入增溶劑使艾普拉唑與無機(jī)堿成鹽后，達(dá)到完全溶解；通過加入穩(wěn)定劑使艾普拉唑在藥液配制過程保持了藥品的穩(wěn)定性；使用賦形劑作為骨架支撐，對樣品進(jìn)行凍干，制得的樣品外觀優(yōu)良，穩(wěn)定性好，復(fù)溶速度快；同時由于使用較現(xiàn)有技術(shù)更少種類和數(shù)量的輔料，不但有利于降低相應(yīng)的毒副作用，增加藥物的安全性，還可以節(jié)約生產(chǎn)成本。
[0006]為實(shí)現(xiàn)以上發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0007]—種艾普拉唑凍干粉針劑，其由包括按重量份計(jì)的原料:
[0008]
艾普拉唑1份
增溶劑0.1~3份
穩(wěn)定劑0.1~10份
賦形劑0.1~30份。
注射用水100份
[0009]經(jīng)以下制備工藝制得:
[0010](I)將賦形劑、穩(wěn) 定劑溶于部分注射用水中，加入增溶劑，攪拌至完全溶解，調(diào)節(jié)pH 值至 9.0 ~12.0 ;
[0011](2)將艾普拉唑溶解在步驟(1)所得溶液中，攪拌至完全溶解，調(diào)節(jié)pH值至9.0~12.0，補(bǔ)加其余注射用水；
[0012](3)加入藥用活性炭，濾膜過濾，取精濾液進(jìn)行灌裝；凍干制得。
[0013]優(yōu)選的，所述粉針劑各原料的重量配比為:
[0014]
艾普拉唑1份
增溶劑0.1~2份
穩(wěn)定劑0.1~5份
賦形劑0.1~10份
注射用水100份
[0015]更優(yōu)選的，所述粉針劑各原料的重量配比為:
[0016]
艾普拉唑1份
增溶劑0.1~1份
穩(wěn)定劑0.1~2份
賦形劑0.1~5份
注射用水100份
[0017]所述粉針劑活性成分為艾普拉唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中艾普拉唑藥學(xué)上可接受的鹽包括鈉鹽，鉀鹽，優(yōu)選的為鈉鹽。
[0018]所述粉針劑中的增溶劑為無機(jī)堿類，所述無機(jī)堿類增溶劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀和磷酸二氫鈉中的一種或幾種的組合物，更優(yōu)選的所述粉針劑中的無機(jī)堿類增溶劑為氫氧化鈉。
[0019]所述粉針劑的穩(wěn)定劑選自葡甲胺、羥丙基-P -環(huán)糊精中的一種或兩種的組合物；優(yōu)選的所述粉針劑的穩(wěn)定劑為葡甲胺。[0020]所述粉針劑的賦形劑選自右旋糖酐、甘露醇、海藻糖、乳糖和麥芽糖；優(yōu)選的所述粉針劑的賦形劑為右旋糖酐，例如右旋糖酐20或右旋糖酐40。
[0021]另一方面，本發(fā)明還提供了上述艾普拉唑凍干粉針劑的制備方法，該粉針劑的制備方法包括如下步驟:
[0022](I)稱取處方量賦形劑、穩(wěn)定劑于全量80%的注射用水中，攪拌至完全溶解，加入處方量增溶劑，攪拌至完全溶解，并調(diào)節(jié)PH值至9.0~12.0。
[0023](2)將處方量艾普拉唑溶解在步驟(1)所得溶液中，攪拌至完全溶解，調(diào)節(jié)pH值至
9.0~12.0，補(bǔ)加注射用水至全量；其中所述粉針劑的pH為9.0~12.0 ;優(yōu)選pH為10.5~
11.5。
[0024](3)向配好的藥液中加入0.01~1%的藥用活性炭，室溫?cái)嚢?，?.22 iim濾膜過濾，取精濾液進(jìn)行灌裝；其中藥用活性炭用量為藥液總體積的0.01~I%，藥用活性炭用量優(yōu)選為藥液總體積的0.1 %。
[0025](4)凍干制得。
[0026]所述的凍干步驟包括:
[0027]預(yù)凍:將分裝好的藥液于_40°C保溫凍干5小時；
[0028]升華:將預(yù)凍好的藥液進(jìn)行抽真空，_20°C保溫凍干18小時；
[0029]干燥:將升華結(jié)束后的樣品升溫至20°C，保溫干燥3小時。
[0030]上述方法制備的艾普拉唑凍干產(chǎn)品最好密封保存，優(yōu)選真空保存。
`[0031]本發(fā)明方案中的艾普拉唑粉針劑具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0032](I)本發(fā)明在保證藥物復(fù)溶性、療效以及產(chǎn)品外觀的前提下，選擇的輔料種類與用量較少，不但有利于降低相應(yīng)的毒副作用，增加藥物的安全性，還可以節(jié)約生產(chǎn)成本。
[0033](2)在保證藥物療效及安全性的前提下，本發(fā)明中制劑的組成簡單，成本低廉，工藝簡單，便于大生產(chǎn)操作。
[0034](3)本發(fā)明中可以直接以艾普拉唑?yàn)樵希谥苽溥^程中加入適當(dāng)增溶劑無機(jī)堿，使艾普拉唑在藥液配制過程中與無機(jī)堿生成鹽，提高了藥物的溶解度。
[0035](4)本發(fā)明中的艾普拉唑粉針劑中，加入了穩(wěn)定劑，減少了生產(chǎn)過程中有關(guān)物質(zhì)的生成，減少了藥物的不良反應(yīng)，增加藥物的安全性。
[0036](5)本發(fā)明中的艾普拉唑粉針劑，可用于肌肉或靜脈注射，較口服制劑吸收迅速，同時在真空狀態(tài)下干燥，氧氣含量少水分干燥徹底，進(jìn)一步保護(hù)了產(chǎn)品，穩(wěn)定性更好更利于保存。
[0037](6)本發(fā)明中的艾普拉唑粉針劑，適用于單獨(dú)或聯(lián)合用藥治療消化性潰瘍出血和應(yīng)激性潰瘍以及預(yù)防重癥疾病應(yīng)起的上消化道出血。對于不能口服的重癥患者以及胃手術(shù)后引發(fā)的上消化道出血等情況療效顯著。
【具體實(shí)施方式】
[0038]本發(fā)明結(jié)合實(shí)例作進(jìn)一步說明，但這些實(shí)例并不是對本發(fā)明的限制。
[0039]實(shí)施例1:
[0040]處方組成:
[0041]艾普拉唑IOg
氫氧化鈉IOg
葡甲胺20g
右旋糖酐2050g
無菌注射用水加至 1000ml
制成1000支
[0042]制備方法:
[0043](I)稱取處方量右旋糖酐20于全量80%的注射用水中，磁力攪拌至右旋糖酐20完全溶解，加入處方量葡甲胺，溶解后加入氫氧化鈉，并調(diào)節(jié)PH值至9.0~12.0 ;
[0044](2)將處方量艾普拉唑溶解在步驟(1)所得溶液中，溶解后調(diào)節(jié)pH值至9.0~12.0，補(bǔ)加注射用水至全量；
[0045](3)向配好的藥液中加入0.1%的藥用活性炭，室溫?cái)嚢瑁?.22pm濾膜過濾，取精濾液進(jìn)行灌裝；
[0046](4)將灌裝好的藥液凍干；
[0047](5)凍干結(jié)束后，樣品加塞出箱，軋蓋，即得。
[0048]實(shí)施例2:`
[0049]處方組成:
[0050]
艾普拉唑IOg
氫氧化鈉5g
葡甲胺IOg
右旋糖酐2020g
無菌注射用水加至 1000ml
制成1000支
[0051]制備方法:
[0052](I)稱取處方量右旋糖酐20于全量80%的注射用水中，磁力攪拌至右旋糖酐20完全溶解，加入處方量葡甲胺，溶解后加入氫氧化鈉，并調(diào)節(jié)PH值至9.0~12.0 ;
[0053](2)將處方量艾普拉唑溶解在步驟(1)所得溶液中，溶解后調(diào)節(jié)pH值至9.0~12.0，補(bǔ)加注射用水至全量；
[0054](3)向配好的藥液中加入0.1 %的藥用活性炭，室溫?cái)嚢?5分鐘，用0.22 濾膜過濾兩次，取精濾液進(jìn)行灌裝；
[0055](4)將灌裝好的藥液凍干；
[0056](5)凍干結(jié)束后，樣品加塞出箱，軋蓋，即得。
[0057]實(shí)施例3:
[0058]處方組成:
[0059]艾普拉唑IOg
氫氧化鈉5g
葡甲胺IOg
右旋糖酐40IOg
無菌注射用水加至 1000ml
制成1000支
[0060]制備方法:
[0061](I)稱取處方量右旋糖酐40于全量80%的注射用水中，磁力攪拌至完全溶解，加入處方量葡甲胺，溶解后加入氫氧化鈉，并調(diào)節(jié)pH值至9.0~12.0 ;
[0062](2)將處方量艾普拉唑溶解在步驟(1)所得溶液中，溶解后調(diào)節(jié)pH值至9.0~12.0，補(bǔ)加注射用水至全量；
[0063](3)向配好的藥液中加入0.1 %的藥用活性炭，室溫?cái)嚢?5分鐘，用0.22 ii m濾膜過濾兩次，取精濾液進(jìn)行灌裝；
[0064](4)將灌裝好的藥液凍干；
`[0065](5)凍干結(jié)束后，樣品加塞出箱，軋蓋，即得。
[0066]實(shí)施例4:
[0067]處方組成:
[0068]
艾普拉唑IOg
氫氧化鈉Ig
葡甲胺Ig
右旋糖酐40Ig
無菌注射用水加至 1000ml
制成1000支
[0069]制備方法:
[0070](I)稱取處方量右旋糖酐40于全量80%的注射用水中，磁力攪拌至右旋糖酐40完全溶解，加入處方量葡甲胺，溶解后加入氫氧化鈉，并調(diào)節(jié)PH值至9.0~12.0 ;
[0071](2)將處方量艾普拉唑溶解在步驟⑴所得溶液中，溶解后調(diào)節(jié)pH值至9.0~12.0，補(bǔ)加注射用水至全量；
[0072](3)向配好的藥液中加入0.1 %的藥用活性炭，室溫?cái)嚢?5分鐘，用0.22 濾膜過濾兩次，取精濾液進(jìn)行灌裝；
[0073](4)將灌裝好的藥液凍干；
[0074](5)凍干結(jié)束后，樣品加塞出箱，軋蓋，即得。
[0075]實(shí)施例5:
[0076]處方組成:
[0077]
【權(quán)利要求】
1.一種艾普拉唑凍干粉針劑，其由包括按重量份計(jì)的原料制得: 艾普拉唑1份增溶劑0.1~3份穩(wěn)定劑0.1~10份賦形劑0.1~30份。注射用水100份。
2.根據(jù)權(quán)利要求書I所述的粉針劑，其特征在于，所述增溶劑為無機(jī)堿，所述的無機(jī)堿可以是氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，磷酸二氫鉀，磷酸二氫鈉中的一種或幾種的組合物，優(yōu)選為氫氧化鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求書2所述的粉針劑，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為選自葡甲胺、羥丙基-P -環(huán)糊精中的一種或兩種的組合物，優(yōu)選為葡甲胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求書3所述的粉針劑，其特征在于，所述賦形劑為選自右旋糖酐、甘露醇、海藻糖、乳糖和麥芽糖中的一種或幾種的組合物，優(yōu)選為右旋糖酐。
5.制備根據(jù)權(quán)利要求書I所述的粉針劑的方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將賦形劑、穩(wěn)定劑溶于部分注射用水中，加入增溶劑，攪拌至完全溶解，調(diào)節(jié)PH值至 9.0 ~12.0 ; (2)將艾普拉唑溶解在步驟(1)所得溶液中，攪拌至完全溶解，調(diào)節(jié)pH值至9.0~12.0，補(bǔ)加其余注射用水； (3)加入藥用活性炭，濾膜過濾，取精濾液進(jìn)行灌裝；凍干制得。
【文檔編號】A61K47/04GK103705476SQ201410023774
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2014年1月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月20日
【發(fā)明者】楊亞軍, 魏茹娟 申請人:寧夏康亞藥業(yè)有限公司