一類c-Met與VEGFR-2雙重拮抗劑、其制備方法及其醫(yī)療用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其鹽，這類化合物為c-Met與VEGFR-2雙重拮抗劑，有較好的抗腫瘤活性。本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法及含有它們的藥物制劑，以及該類化合物和其藥用組合物在治療腫瘤中的應(yīng)用，其活性類似或高于Cabozantinib。。
【專利說明】—類c-Met與VEGFR-2雙重拮抗劑、其制備方法及其醫(yī)療用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類C-Met與VEGFR-2受體雙重拮抗劑，本發(fā)明還公開了其制備方法，以該類化合物為活性成分的藥物組合物，以及它們在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥是當(dāng)今世界嚴(yán)重危害人類健康和生命的疾病之一。隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，惡性腫瘤的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞周期調(diào)控和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，血管生成以及細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞的相互作用等被逐漸闡述清楚。其中，受體酪氨酸激酶(Tyrosine KinasesReceptors, RTKs)與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。其作用包括激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、存活等。因此，RTKs成為抗腫瘤治療中令人關(guān)注的分子治療靶點。
[0003]c-Met是一類由二硫鍵鏈接的異二聚體的受體酪氨酸激酶，它在人體的正常細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞中都存在表達(dá)。在遺傳性和繼發(fā)性腎癌、肝癌和其他多種腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了c-Met受體酪氨酸激酶的突變。c-Met-HGF/SF信號通路在胚胎發(fā)育和組織再生中發(fā)揮重要的生理作用。在正常細(xì)胞中，c-Met-HGF/SF信號通路受到嚴(yán)格的調(diào)控；而在腫瘤細(xì)胞中，卻出現(xiàn)了調(diào)節(jié)異常。大量研究表明，腫瘤組織中的c-Met可以和多種信號分子進(jìn)行功能性的相互作用，這已成為腫瘤癌變和產(chǎn)生治療抵抗的重要原因。
[0004]血管生成和淋巴管生成是腫瘤形成和轉(zhuǎn)移中的重要環(huán)節(jié)，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)和VEGF受體(VEGFR)家族在上述兩個環(huán)節(jié)中都起著主要作用。VEGFR家族包括VEGFR-1、VEGFR-2 (KDR)和VEGFR-3三種特異的酪氨酸激酶受體。VEGFR-2是VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血管通透性效應(yīng)和促進(jìn)血管生成的重要調(diào)節(jié)因子，而且VEGFR-2和VEGF的親和力要大于VEGFR-1。研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞中只表達(dá)VEGFR-2，激活VEGFR-2后能高效的刺激血管生成。因此，VEGFR-2是抗新生血管生成藥物研發(fā)的主要靶點。
[0005]研究表明，HGF/SF-c-Met和VEGFA-VEGFR2在誘導(dǎo)血管生成中起著協(xié)同作用。在血管內(nèi)皮細(xì)胞實驗中，同時給予HGF和VEGFA后，明顯增強了下游的信號分子的激活(包括:ERK-MAPK.AKT和FAK)，進(jìn)而增強了血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和細(xì)胞存活。
[0006]據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)今有超過四分之一的抗腫瘤藥物靶點是蛋白質(zhì)激酶類，研究蛋白酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)對于發(fā)現(xiàn)新的成藥化學(xué)骨架具有重要的意義。不同蛋白酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)具有高度的相似性。最先報道關(guān)于c-Met激酶的小分子抑制劑是星狀孢子素(Staurosporine)類似物K_252a,它屬于廣譜的激酶抑制劑,對c-Met激酶的抑制在毫摩爾水平。c-Met/VEGFR-2雙重抑制劑的研究也取得長足進(jìn)展，Cabozantinib已經(jīng)于2012年底批準(zhǔn)上市用于甲狀腺髓樣癌(MTC)的治療。此外，還有多個雙重抑制劑處于臨床研究之中。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種新型c-Met與VEGFR-2受體雙重拮抗劑。該藥物有拮抗c-Met與VEGFR-2的作用，可用于制備新型抗腫瘤藥物。
[0008]本發(fā)明的目的還在于提供一種合成新型c-Met與VEGFR-2受體雙重拮抗劑的制備方法。
[0009]本發(fā)明的另一目的在于提供一種含有c-Met與VEGFR-2受體雙重拮抗劑的藥物制劑。
[0010]詳細(xì)
【發(fā)明內(nèi)容】
如下:
[0011]本發(fā)明合成了一系列通式⑴的化合物:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)的化合物及其可藥用鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1，當(dāng)R3為六元環(huán)時，代表通式(II):
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2，可以是下列任一化合物及其藥用鹽: N-{3-氟-4-[6-(2-羥基乙氧基)-5-甲基吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1- 二甲酰胺； N-{3-氟-4-[6-(3-羥基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1- 二甲酰胺； N-{3-氟-4-[6-(3-甲氧丙氧基)-5-甲基吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4_氧]苯基}-N_(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1- 二甲酰胺； N-{3-氟-4-[6-(2-羥基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1- 二甲酰胺； (R)-N-{3-氟-4-[6-(2-羥基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2_f] [1，2，4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1- 二甲酰胺； (S)-N-{3-氟-4-[6-(2-羥基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1- 二甲酰胺； N-{3-氟-4-[5-甲基-6-(2-氧丙氧基)-吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1- 二甲酰胺； N-{3-氟-4-{6-[2-(羥基亞氨基)丙氧基]-5-甲基吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1-二甲酰胺； N-{3-氟-4-[6-(2-羥基丁氧基)-5-甲基吡咯并[l，2-f] [1，2，4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1- 二甲酰胺； N-{3-氟-4-[6-(2，3-二羥基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2_f] [1，2，4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1- 二甲酰胺； N-{3-氟-4-{6-[2-(甲氧基亞氨基)丙氧基]-5-甲基吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1-二甲酰胺； N-{3-氟-4-{5-甲基-6-[3-(甲磺?；?丙氧基]-吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1-二甲酰胺； N-{3-氟-4-[5-甲基-6-(3-嗎啉丙氧基)_吡咯并[l，2-f] [1，2，4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1- 二甲酰胺； N-{3-氟-4-{6-[2-羥基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]_5_甲基吡咯并[l，2_f][1.2.4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1-二甲酰胺； N-{3-氟-4-{6-[2-羥基-3-(4-羥基-1-哌啶基)丙氧基]_5_甲基吡咯并[l，2_f]`[1.2.4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1-二甲酰胺； N-{3-氟-4-[6-(2-羥基-3-嗎啉基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2_f] [1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1-二甲酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的化合物的制備方法，由以下方法制備得到:
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，式(7)在堿性試劑下，與式(III)反應(yīng):

6.一種方法，其包括:式(9)與C1-Cltl環(huán)氧烷接觸制備式(10);式(9)與鹵素取代的C1~Cltl烷接觸制 備式(10);式(9)與C1-Cltl烴基對甲苯磺酸酯接觸制備式(10);式(9)先與鹵素取代的C1-Cltl環(huán)氧烷接觸，再與含氮雜環(huán)接觸制備式(10);式(9)與鹵素取代的C1~Cltl烷醚接觸制備式(10);式(9)與鹵素取代的C1~Cltl烷醇接觸制備式(10)。
7.—種藥物組合物，其中含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其可藥用鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
8.通式(I)化合物用于制備抗腫瘤藥物的用途。
【文檔編號】A61P35/00GK103848838SQ201410030394
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2014年1月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月23日
【發(fā)明者】黃文龍, 錢海, 劉派立, 黃丹丹, 吳玉祥, 潘渺博 申請人:中國藥科大學(xué)