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      用于治療糖尿病的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的制作方法

      文檔序號:1296616閱讀:177來源:國知局
      用于治療糖尿病的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
      【專利摘要】本發(fā)明提供了SARM化合物或者包含其的組合物在治療對象中的各種疾病或病癥中的應用,所述疾病尤其包括糖尿病疾病和/或障礙例如心血管疾病、動脈粥樣硬化、腦血管病癥、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病和糖尿病性視網(wǎng)膜病。
      【專利說明】用于治療糖尿病的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑
      [0001]本申請是2008年4月14日提交的名稱為“用于治療糖尿病的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑”的第200880019984.0號中國專利申請的分案申請。
      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0002]本發(fā)明提供了 SARM化合物及其在治療對象中的各種疾病或病癥中的應用,其中所述疾病或病癥包括糖尿病和相關(guān)疾病例如慢性腎病、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜??;糖尿病、胰島素抵抗、惡病質(zhì)、心血管疾病及相關(guān)病癥例如動脈粥樣硬化、腦血管疾病等。
      【背景技術(shù)】 [0003]肥胖癥及其相關(guān)疾病代表所有工業(yè)化國家內(nèi)的主要健康問題。肥胖癥被定義為相對于瘦體重的體脂肪過量,其直接與疾病例如冠狀動脈疾病、中風、和糖尿病的發(fā)病率增加相聯(lián)系,而且是其存在定義“綜合征X”的因素之一。
      [0004]“綜合征X”和“代謝綜合征”的核心是組織對胰島素作用的抵抗這一共同特征。對胰島素的這種受損的生物反應表現(xiàn)在胰島素的代謝和血管作用中。綜合征X的最常見的表現(xiàn)與肥胖癥有關(guān)。
      [0005]在個體中對胰島素抵抗(IR)的適應性反應產(chǎn)生代償性高胰島素血癥。隨著對象的進行性胰島素抵抗,他們的臨床參數(shù)表現(xiàn)出不同程度的變化,包括血壓、和/或血清葡萄糖水平升高、和/或膽固醇和/或甘油三酯、和/或尿酸、和/或增加凝結(jié)的因子。當這些臨床參數(shù)已足夠改變時患者可能差異性地顯現(xiàn)出公認的臨床病癥,包括:11型糖尿病、高血壓、高脂血癥或者血脂失調(diào)癥、特別是(但不限于)高甘油三酯血癥、高尿酸血癥或者痛風,和高凝性(定義為異常的增高的形成凝塊的趨勢,特別是在血管內(nèi)形成凝塊)。這些臨床病癥是公認的心血管(冠狀動脈和腦血管)疾病的風險因素。
      [0006]對促發(fā)IR(例如肥胖癥)的因素或者IR本身的治療可改善許多起初看上去不相關(guān)的臨床病癥。例如,引起體重減輕的單獨的飲食或者藥物治療藥會降低血壓、血糖和甘油三酯。設(shè)計用以改善胰島素敏感度的藥物也可以有利地改變血壓、酯和血糖。
      [0007]糖尿病特征在于在碳水合物的生成和利用中的代謝缺陷,由于不能保持適當?shù)难撬蕉鴮е卵巧劵蛘呗勓前Y。對糖尿病治療的研究已集中于試圖使空腹和餐后血糖水平正常化。目前的治療包括給藥外源性胰島素、口服給藥藥物和飲食療法和鍛煉。
      [0008]已識別了糖尿病的兩種主要形式。I型糖尿病,或者胰島素依賴性糖尿病,是胰島素(調(diào)節(jié)碳水化合物的利用的激素)的絕對缺乏的結(jié)果。II型糖尿病,或者非胰島素依賴性糖尿病,常伴有正?;蛘呱踔辽咚降囊葝u素,并且似乎是組織對胰島素不能適當?shù)胤磻慕Y(jié)果。II型糖尿病的并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病和冠心病,并且被認為是由蛋白過度糖化(其又是循環(huán)葡萄糖水平過量的結(jié)果)觸發(fā)。
      [0009]在基礎(chǔ)科學和臨床水平上都急需新的創(chuàng)新方法以開發(fā)可用于治療、阻止、抑制以下疾病和與其相關(guān)的疾病、病癥或病況,或者降低其發(fā)病率的化合物:a)糖尿??;b)葡萄糖不耐受:癥;c)聞膜島素血癥;d)膜島素抵抗;e)血脂失調(diào)癥;f)惡病質(zhì);g)聞膽固醇血癥;h)高血壓;i)心血管疾病或障礙;j)動脈粥樣硬化;k)中風;1)腦血管病。

      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0010]在一個實施方案中,本發(fā)明提供了治療人類對象中的糖尿病、減少其嚴重性、降低其發(fā)病率、延緩其發(fā)作或者減少其發(fā)病機制的方法,所述方法包括向所述對象給藥式I的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的步驟:
      [0011]
      【權(quán)利要求】
      1.包含特征在于以下結(jié)構(gòu)的式III的化合物和化療藥物的組合物:
      2.如權(quán)利要求1所述的組合物,其中所述至少一種鉬化合物包括卡鉬。
      3.如權(quán)利要求1所述的組合物,其中所述紫杉烷是多西他賽。
      4.如權(quán)利要求1所述的組合物,其中所述化合物是其異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物,或者它們的任意組合。
      5.如權(quán)利要求1所述的組合物,其還包含合適的載體、稀釋劑或賦形劑,或者它們的任意組合。
      6.特征在于以下結(jié)構(gòu)的式III的化合物與紫杉烷和至少一種鉬化合物的組合用于治療對象中的癌癥、降低對象中的癌癥的發(fā)病率或者嚴重性或者發(fā)病機理、延緩對象中的癌癥的進展、延遲其復發(fā)或者延緩其發(fā)作的應用:
      7.如權(quán)利要求6所述的應用,其中所述癌癥為前列腺癌、膀胱癌、腦癌、骨腫瘤、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、腎癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、陰莖癌、皮膚癌或甲狀腺癌。
      8.如權(quán)利要求6所述的應用,其中所述癌癥為非小細胞肺癌。
      9.如權(quán)利要求6所述的應用,其中所述至少一種鉬化合物包括卡鉬。
      10.如權(quán)利要求6所述的應用,其中所述紫杉烷是多西他賽。
      11.特征在于以下結(jié)構(gòu)的式III的化合物與紫杉烷和至少一種鉬化合物的組合用于治療患有癌癥的對象中的肌肉萎縮、減少其嚴重性、降低其發(fā)病率、延緩其發(fā)作或者減少其發(fā)病機理的應用:
      12.如權(quán)利要求11所述的應用,其中所述癌癥為前列腺癌、膀胱癌、腦癌、骨腫瘤、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、腎癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、陰莖癌、皮膚癌或甲狀腺癌。
      13.如權(quán)利要求11所述的應用,其中所述癌癥為非小細胞肺癌。
      14.如權(quán)利要求11所述的應用,其中所述至少一種鉬化合物包括卡鉬。
      15.如權(quán)利要求11所述的應用,其中所述紫杉烷是多西他賽。
      16.特征在于以下結(jié)構(gòu)的式III的化合物與紫杉烷和至少一種鉬化合物的組合用于治療或預防對象中的與骨有關(guān)的疾病的應用



      17.如權(quán)利要求16所述的應用,其中所述治療或預防與骨有關(guān)的疾病包括以下中的至少一種: 提高對象的骨強度, 增加對象的骨量, 用于抑制破骨細胞生成, 加速骨修復, 治療骨密度丟失, 治療低骨礦物質(zhì)密度(BMD), 治療骨量減少, 治療代謝性骨病, `促進骨生長或者再生, 促進骨恢復, 促進骨折修復, 促進骨重塑, 治療包括臉、髖或者關(guān)節(jié)的整形外科術(shù)后的骨損傷, 增強骨強度和功能, 增加骨皮質(zhì)量, 提高小梁連接性, 治療或預防骨質(zhì)疏松,或者 治療或預防骨質(zhì)減少。
      18.如權(quán)利要求17所述的應用,其中所述與骨有關(guān)的疾病起因于所述對象中癌轉(zhuǎn)移至骨或者針對所述對象中的前列腺癌變的結(jié)果。
      19.如權(quán)利要求18所述的應用,其中所述癌癥為前列腺癌、膀胱癌、腦癌、骨腫瘤、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、腎癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、陰莖癌、皮膚癌或甲狀腺癌。
      20.如權(quán)利要求18所述的應用,其中所述癌癥為非小細胞肺癌。
      21.如權(quán)利要求17所述的應用,其中所述至少一種鉬化合物包括卡鉬。
      22.如權(quán)利要求17所述的應用,其中所述紫杉烷是多西他賽。
      23.特征在于以下結(jié)構(gòu)的式III的化合物與紫杉烷和至少一種鉬化合物的組合用于治療、預防、阻止、抑制對象中的肌肉萎縮癥或者降低其發(fā)病率的應用:
      24.如權(quán)利要求23所述的應用,其中所述肌肉萎縮癥是病理學、疾患、疾病或者病癥的結(jié)果。
      25.如權(quán)利要求24所述的應用,其中所述病理學、疾患、疾病或者病癥是神經(jīng)病性的、傳染性的、慢性的或遺傳性的。
      26.如權(quán)利要求23所述的應用,其中所述治療或預防肌肉萎縮癥包括以下中的至少一種: 治療、預防、阻止、抑制或者降低因肌肉萎縮癥所致的肌肉損失; 治療、預防、抑制、降低或者阻止因肌肉萎縮癥所致的肌肉萎縮; 治療、預防、抑制、降低或者阻止因肌肉萎縮癥所致的肌肉蛋白分解代謝;或者 治療、預防、抑制、降低或者阻止虛弱。
      27.如權(quán)利要求23所述的應用,其中所述至少一種鉬化合物包括卡鉬。
      28.如權(quán)利要求17所述的應用,其中所述紫杉烷是多西他賽。
      【文檔編號】A61K31/337GK103860541SQ201410030484
      【公開日】2014年6月18日 申請日期:2008年4月14日 優(yōu)先權(quán)日:2007年4月13日
      【發(fā)明者】J·T·多爾頓, D·D·米勒 申請人:田納西大學研究基金會
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