經(jīng)皮或粘膜給予用疫苗組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及經(jīng)皮或粘膜給予用疫苗組合物。提供一種疫苗組合物，其包含在利用抗原的經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予來進行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)中能夠相對于各種抗原普遍地進行使用的細(xì)胞免疫刺激劑，該疫苗組合物的便利性高、且通過經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予而發(fā)揮高的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果。本發(fā)明提供經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予用疫苗組合物，其用于細(xì)胞免疫誘導(dǎo)，所述組合物包含：（i）抗原；以及（ii）作為第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑的、藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽。
【專利說明】經(jīng)皮或粘膜給予用疫苗組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予用疫苗組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]通常廣泛使用的疫苗為了誘導(dǎo)免疫而給予微生物或病毒等病原體或其一部分。除此之外，還有癌癥疫苗，其目的在于使細(xì)胞免疫系統(tǒng)識別癌細(xì)胞特異性抗原，從而通過免疫體系誘導(dǎo)對癌細(xì)胞的特異性攻擊，其用作癌癥治療手段之一。
[0003]通常，微生物、病毒由于其尺寸的原因，其侵入會被皮膚阻止，因此，疫苗需要侵入式地給予到體內(nèi)。因而，免疫通常使用注射。但是，注射存在如下的問題:疼痛、恐懼心理、注射傷痕及注射傷痕發(fā)展而成的疤痕、只有醫(yī)療工作者才能進行注射、免疫效果高的皮內(nèi)注射的給予手藝難、存在醫(yī)療工作者的針扎感染事故的風(fēng)險、進行反復(fù)給予時需要經(jīng)常去醫(yī)院而成為患者的生活負(fù)擔(dān)、產(chǎn)生注射針等需要特殊廢棄的醫(yī)療廢棄物等問題，因此，其并不能說是最佳的給予途徑。
[0004]作為疫苗的給予途徑，皮下或皮內(nèi)注射是最一般的，除此以外，也嘗試了利用各種各樣的給予途徑例如經(jīng)皮給予(專利文獻(xiàn)I及非專利文獻(xiàn)I)、頰部給予、鼻腔給予、舌下給予等(非專利文獻(xiàn)2、專利文獻(xiàn)2以及專利文獻(xiàn)3)的免疫誘導(dǎo)。
[0005]作為利用注射來進行的免疫中通常使用的佐劑，實際使用氫氧化鋁、磷酸鋁、氯化鋁這樣的鋁鹽；MF59、AS03這樣的包含角鯊烯的乳液等，除了這些之外，還廣泛研究了鞭毛成分、核酸、細(xì)胞因子、陽離子聚合物、多肽等。作為在注射以外的途徑例如利用經(jīng)皮給予、經(jīng)粘膜給予來進行的免疫中進行研究的佐劑，可列舉出氫氧化鋁、磷酸鋁、氯化鋁這樣的鋁鹽；霍亂毒素、大腸桿菌不耐熱腸毒素這樣的毒素類等，但尚未投入使用。它們基本上都用作為了預(yù)防由病毒、細(xì)菌等引發(fā)的感染癥而誘導(dǎo)使抗體產(chǎn)生的體液免疫的佐劑。另一方面，僅在細(xì)胞免疫誘導(dǎo)范疇內(nèi)，對注射而言，研究了弗氏佐劑、Montanide、GM-CSF、IL-2、IL-12、IFN-Y,但尚未投入使用，就經(jīng)皮給予、粘膜給予而言，霍亂毒素、大腸桿菌不耐熱腸毒素這樣的毒素類、核酸類也處于僅存在少量報告的程度。
[0006]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0007]專利文獻(xiàn)
[0008]專利文獻(xiàn)1:美國專利申請公開US2008/0193487號
[0009]專利文獻(xiàn)2:日本特表2002-531415號公報
[0010]專利文獻(xiàn)3:美國專利申請公開US2008/0112974號
[0011]專利文獻(xiàn)4:日本特表平7-505883號公報
[0012]專利文獻(xiàn)5:日本特表2007-529531號公報
[0013]非專利文獻(xiàn)
[0014]非專利文獻(xiàn)1:Hosoi Akihiro et al., Cancer Research, 68, 3941-3949 (2008)
[0015]非專利文獻(xiàn)2:Zhengrong Cui et al.,Pharmaceutical Research,Vol.19,N0.7,947-953 (2002)
【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]發(fā)明要解決的問題
[0017]作為解決與注射相關(guān)的各種問題點的手段，考慮了經(jīng)皮給予和經(jīng)粘膜給予。但是，尚未報告有能夠在利用抗原的經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予來進行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)中使用的有效的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑，經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予與注射相比有可能無法獲得充分的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果。
[0018]因而，本發(fā)明的目的在于，提供便利性高、且通過經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予而發(fā)揮高的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果的疫苗組合物。
[0019]用于解決問題的方案
[0020]本發(fā)明人等 對在利用抗原的經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予來進行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)中適合的物質(zhì)進行了探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽會發(fā)揮促進細(xì)胞免疫誘導(dǎo)的效果。進而還發(fā)現(xiàn):通過將所述酸或鹽與選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型谷氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑、以及Th2細(xì)胞因子抑制劑組成的組中的I種以上細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑組合使用，細(xì)胞免疫得到顯著增強。進而還發(fā)現(xiàn):通過本發(fā)明的疫苗制劑的經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予，能夠獲得比注射給予更強的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果。
[0021]另外，在本發(fā)明的一個實施方式中，本發(fā)明的疫苗組合物為經(jīng)皮給予用的制劑時，通過在低刺激條件下進行給予，能夠進一步提高細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果。具體而言，通過在選擇作為給予經(jīng)皮給予用疫苗組合物前的皮膚刺激評價用動物模型的皮膚的指標(biāo)的、經(jīng)皮水分散發(fā)量(TEWL) (g/h.m2)為50以下的低刺激狀態(tài)的基礎(chǔ)上，給予經(jīng)皮給予用疫苗組合物，能夠獲得高的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果?；蛘撸ㄟ^將經(jīng)皮給予用疫苗組合物的皮膚刺激特性設(shè)為給予結(jié)束時的皮膚刺激評價用動物模型的皮膚內(nèi)TSLP水平(pg/mg蛋白質(zhì))為10000以下的低刺激特性，也能夠獲得高的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果。
[0022]因此，本發(fā)明提供以下列舉的實施方式:
[0023](I) 一種經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予用疫苗組合物，其用于細(xì)胞免疫誘導(dǎo)，所述組合物包含:
[0024](i)抗原；以及
[0025](ii)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽；
[0026](2)根據(jù)(I)所述的疫苗組合物，其中，藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽為有機酸或其藥理學(xué)上容許的鹽；
[0027](3)根據(jù)(2)所述的疫苗組合物，其中，有機酸或其藥理學(xué)上容許的鹽為包含羧基的有機化合物或包含磺酸基的有機化合物、或其藥理學(xué)上容許的鹽；
[0028](4)根據(jù)(2)所述的疫苗組合物，其中，有機酸或其藥理學(xué)上容許的鹽是飽和直鏈部分的碳數(shù)為8~20的飽和或不飽和的直鏈或支鏈脂肪酸或乳酸或蘋果酸或水楊酸或馬來酸或檸檬酸、或者包含磺酸基的有機化合物、或其藥理學(xué)上容許的鹽；
[0029](5)根據(jù)(2)所述的疫苗組合物，其中，有機酸或其藥理學(xué)上容許的鹽為選自由癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、異硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸以及油酸組成的組中的脂肪酸或乳酸或水楊酸或檸檬酸或甲磺酸、或其藥理學(xué)上容許的鹽；
[0030](6)根據(jù)(I)~(5)中任一項所述 的疫苗組合物，其還包含選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型谷氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF- β產(chǎn)生抑制劑、以及Th2細(xì)胞因子抑制劑組成的組中的I種以上細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑；
[0031](7)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為TLR配體；
[0032](8)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為環(huán)狀二核苷酸；
[0033](9)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為免疫調(diào)節(jié)低分子藥物；
[0034](10)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為環(huán)氧酶抑制劑；
[0035]( 11)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為前列腺素受體拮抗劑，進而，前列腺素受體拮抗劑為ΕΡ2受體拮抗劑、ΕΡ4受體拮抗劑、DP受體拮抗劑、IP受體拮抗劑；
[0036](12)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為前列腺素受體激動劑，進而，前列腺素受體激動劑為ΕΡ3受體激動劑；
[0037](13)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為TSLP產(chǎn)生抑制劑；
[0038](14)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為腺苷酸環(huán)化酶抑制劑；
[0039](15)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為ω-3脂肪酸；
[0040](16)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為PPAR激動劑，進而，PPAR激動劑為PPAR- α激動劑、PPAR- δ激動劑、PPAR- Y激動劑；
[0041](17)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為多巴胺受體拮抗劑，進而，多巴胺受體拮抗劑為Dl受體拮抗劑、D5受體拮抗劑；
[0042]( 18)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為多巴胺受體激動劑，進而，多巴胺受體激動劑為D2受體激動劑、D3受體激動劑、D4受體激動劑；
[0043](19)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為組胺受體拮抗劑，進而，組胺受體拮抗劑為Hl受體拮抗劑、Η2受體拮抗劑；[0044](20)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為組胺受體激動劑，進而，組胺受體激動劑為Hl受體激動劑、H3受體激動劑、H4受體激動劑；
[0045](21)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為血清素受體拮抗劑，進而，血清素受體拮抗劑為5-HT2受體拮抗劑、5-HT4受體拮抗劑、5-HT6受體拮抗劑、5-HT7受體拮抗劑；
[0046](22)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為血清素受體激動劑，進而，血清素受體激動劑為5-HT1受體激動劑、5-HT2受體激動劑；
[0047](23)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為加壓素受體拮抗劑，進而，加壓素受體拮抗劑為V2受體拮抗劑；
[0048](24)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為加壓素受體激動齊?，進而，加壓素受體激動劑為Vi受體激動劑；
[0049](25)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為毒蕈堿受體拮抗劑，進而，毒蕈堿受體拮抗劑為Ml受體拮抗劑、M3受體拮抗劑、M5受體拮抗劑；
[0050](26)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為毒蕈堿受體激動劑，進而，毒蕈堿受體激動劑為Ml受體激動劑、M2受體激動劑、M3受體激動劑、M4受體激動劑、M5受體激動劑；
[0051](27)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為腎上腺素受體拮抗劑，進而，腎上腺素受體拮抗劑為α I受體拮抗劑、β I受體拮抗劑、β 2受體拮抗劑、β 3受體拮抗劑；
[0052](28)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為腎上腺素受體激動劑，進而，腎上腺素受體激動劑為α I受體激動劑、α 2受體激動劑；
[0053](29)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為血管緊張素受體激動劑，進而，血管緊張素受體激動劑為ΑΤ2受體激動劑；
[0054](30)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為GABA受體激動劑，進而，GABA受體激動劑為GABAb受體激動劑；
[0055](31)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為凝血酶受體拮抗劑，進而，凝血酶受體拮抗劑為PAR-1受體拮抗劑；
[0056](32)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為凝血酶受體激動劑，進而，凝血酶受體激動劑為PAR-1受體激動劑；
[0057](33)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為阿片類受體激動劑；
[0058](34)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為白三烯受體拮抗劑，進而，白三烯受體拮抗劑為CysLTl受體拮抗劑、CysLT2受體拮抗劑；
[0059](35)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為白三烯受體激動劑，進而，白三烯受體激動劑為BLT受體激動劑。
[0060](36)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為褪黑素受體激動劑。
[0061](37)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為生長抑素受體激動劑。[0062](38)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為大麻素受體激動劑。
[0063](39)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為鞘氨醇1-磷酸受體激動劑。
[0064](40)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為代謝型谷氨酸受體激動劑，進而，代謝型谷氨酸受體激動劑為mGluR2受體激動劑、mGluR3受體激動劑、mGluR4受體激動劑、mGluR6受體激動劑、mGluR7受體激動劑、mGluR8受體激動劑。
[0065](41)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為ADP受體激動劑；
[0066](42)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為磷脂酶A2抑制劑；
[0067](43)根 據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為TGF-β產(chǎn)生抑制劑；
[0068](44)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為Th2細(xì)胞因子抑制劑；
[0069](45)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為輔助肽；
[0070](46)根據(jù)(6)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型谷氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑、以及Th2細(xì)胞因子抑制劑組成的組中的I種以上與輔助肽的組合；
[0071](47)根據(jù)(I)~(46 )中任一項所述的疫苗組合物，其中，抗原為選自由生存素2B肽和/或經(jīng)改變的生存素2B肽、GPC3肽和/或經(jīng)改變的GPC3肽、HER2/neu_A24肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu_A24肽、MAGE3_A24肽和/或經(jīng)改變的MAGE3_A24肽、IPEP87肽和/或經(jīng)改變的IPEP87肽、PRl肽和/或經(jīng)改變的PRl肽、HER2/neu_A02肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu_A02肽、MAGE3_A02肽和/或經(jīng)改變的MAGE3_A02肽、HBVenv肽和/或經(jīng)改變的HBVenv肽、以及MUCl肽和/或經(jīng)改變的MUCl肽組成的組中的肽；
[0072](48 )根據(jù)(I)~(47 )中任一項所述的經(jīng)皮給予用疫苗組合物，其在低刺激條件下進行給予；
[0073](49)根據(jù)(48)所述的經(jīng)皮給予用疫苗組合物，其中，低刺激條件是皮膚刺激評價用動物模型的給予前的經(jīng)皮水分散發(fā)量(TEWL)為50g/h.m2以下的條件；以及
[0074](50 )根據(jù)(48 )或(49 )所述的經(jīng)皮給予用疫苗組合物，其中，低刺激條件是皮膚刺激評價用動物模型的給予結(jié)束時的皮膚內(nèi)TSLP水平為10000pg/mg蛋白質(zhì)以下的條件。
[0075]在其它的實施方式中，本發(fā)明的疫苗組合物可以用于疾病的治療或預(yù)防。因此，本發(fā)明還提供以下列舉的實施方式:
[0076](51)—種癌癥的治療或預(yù)防方法，其包括將對治療有效的量的(i)癌抗原、以及(ii)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予到對象；
[0077](52)根據(jù)(51)所述的方法，其中，癌抗原為選自由生存素2B肽和/或經(jīng)改變的生存素2B肽、GPC3肽和/或經(jīng)改變的GPC3肽、HER2/neu_A24肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu_A24肽、MAGE3_A24肽和/或經(jīng)改變的MAGE3_A24肽、PRl肽和/或經(jīng)改變的PRl肽、HER2/neu_A02肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu_A02肽、MAGE3_A02肽和/或經(jīng)改變的MAGE3_A02肽、以及MUCl肽和/或經(jīng)改變的MUCl肽組成的組中的癌抗原肽；
[0078](53) 一種病毒性疾病的治療或預(yù)防方法，其包括將對治療有效的量的(i)病毒抗原、以及(ii)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予到對象；以及
[0079](54)根據(jù)(53)所述的方法，其中，病毒抗原為選自由IPEP87肽和/或經(jīng)改變的IPEP87肽以及HBVenv肽和/或經(jīng)改變的HBVenv肽組成的組中的的肽。
[0080]在其它的實施方式中，本發(fā)明還提供藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽作為抗原的經(jīng)皮 或經(jīng)粘膜給予用細(xì)胞免疫刺激劑的應(yīng)用。因而，本發(fā)明還提供以下的實施方式:
[0081](55)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽在利用經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予來進行的免疫中作為細(xì)胞免疫刺激劑的應(yīng)用；以及
[0082](56) (i)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽與(ii)選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型谷氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF- β產(chǎn)生抑制劑、以及Th2細(xì)胞因子抑制劑組成的組中的I種以上物質(zhì)的組合在利用經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予來進行的免疫中作為細(xì)胞免疫刺激劑的應(yīng)用。
[0083]另外，本發(fā)明還提供以下記載的實施方式:
[0084]( 57) 一種細(xì)胞免疫誘導(dǎo)方法，其包括將(i )抗原以及(ii )藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予到對象；
[0085](58)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽在刺激利用抗原的經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予來進行的細(xì)胞免疫中的應(yīng)用；
[0086](59) (i)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽與(ii)細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑的組合在刺激利用抗原的經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予來進行的細(xì)胞免疫中的應(yīng)用，所述細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型谷氨酸受體激動劑、磷脂酶A2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑以及Th2細(xì)胞因子抑制劑組成的組中的I種以上；
[0087](60) (i)抗原與(ii)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽的組合在對抗原進行細(xì)胞免疫誘導(dǎo)中的應(yīng)用，該組合進行經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予；
[0088](61) (i)抗原、(ii)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽、以及(iii)細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑的組合在對抗原進行細(xì)胞免疫誘導(dǎo)中的應(yīng)用，該組合進行經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予，所述細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP 受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型谷氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑以及Th2細(xì)胞因子抑制劑組成的組中的I種以上；
[0089](62) (i)癌抗原與(ii)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽的組合在癌癥的治療或預(yù)防中的應(yīng)用，該組合進行經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予；
[0090](63) (i)病毒抗原與(ii)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽的組合在病毒性疾病的治療或預(yù)防中的應(yīng)用，該組合進行經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予；
[0091](64) (i)抗原和(ii)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽在用于誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予用疫苗組合物的制造中的應(yīng)用；
[0092](65) (i)癌抗原和(ii)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽在用于癌癥的治療或預(yù)防的經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予用疫苗組合物的制造中的應(yīng)用；以及
[0093](66) (i)病毒抗原和(ii)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽在用于病毒性疾病的治療或預(yù)防的經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予用疫苗組合物的制造中的應(yīng)用。
[0094]發(fā)明的效果
[0095]本發(fā)明的疫苗組合物由于能夠經(jīng)皮給予或經(jīng)粘膜給予(尤其是包括舌下粘膜的口腔粘膜給予)而具有以下優(yōu)點:優(yōu)異的依從性，例如非侵入式給予、無痛、不產(chǎn)生對注射的恐懼、因給予方便而患者可以自行給予、還可以避免醫(yī)務(wù)工作者的針扎感染事故的風(fēng)險、能夠減少反復(fù)給予時的去醫(yī)院的頻率而有助于提高患者的生活品質(zhì)、不產(chǎn)生注射針這樣的需要特殊廢棄的醫(yī)療廢棄物。另外，為巴布劑、帶狀制劑(tapes)等貼劑形態(tài)時，具有能夠可靠地給予規(guī)定的給予量、能夠任意地控制藥物釋放速度、并且給予時不會附著在其它部位的優(yōu)點。進而，貼劑可以容易地貼附/撕除，因此，還具有在產(chǎn)生副作用時等自應(yīng)用部位除去貼劑從而患者自己便能立即終止給予的優(yōu)點。進而，本發(fā)明的疫苗組合物還具有與單獨給予抗原相比效能顯著提高的優(yōu)點。進而，本發(fā)明的疫苗組合物的效能還具有與注射給予相比誘導(dǎo)更強的細(xì)胞免疫的優(yōu)點?！揪唧w實施方式】
[0096]為了更容易理解本發(fā)明，定義本說明書中使用的術(shù)語。未進行定義的術(shù)語只要沒有上下文不同的啟示就表示本領(lǐng)域技術(shù)人員、尤其是醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)、高分子化學(xué)等領(lǐng)域的從業(yè)者所通常理解的意思。
[0097]1.定義
[0098]在本說明書中使用時，術(shù)語“抗原”是指能夠誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的所有物質(zhì)，例如可列舉出蛋白質(zhì)、肽等。在要求抗原的皮膚滲透性或粘膜滲透性的經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予中，優(yōu)選使用分子量小的抗原，例如可以使用由約8~約12個氨基酸構(gòu)成的肽。在本發(fā)明中，例如可以將以下記載的 生存素2B肽、GPC3肽、HER2/neu_A24肽、MAGE3_A24肽、IPEP87肽、PRl肽、HER2/neu_A02 肽、MAGE3_A02 肽、HBVenv 肽、HER2/neu E75 肽、MUCl 肽等用作抗原。在一個實施方式中，本發(fā)明的疫苗組合物中使用的抗原不包含選自由癌癥疫苗用途的WTl肽、以及癌癥疫苗用途的經(jīng)改變的WTl肽組成的組中的I種以上的肽。在一個實施方式中，本發(fā)明的疫苗組合物中使用的抗原不包括選自由癌癥疫苗用途的HER2/neu E75肽和/或癌癥疫苗用涂的經(jīng)改變的HER2/neu E75肽組成的組中的I種以上的肽。
[0099]在本說明書中使用時，術(shù)語“生存素2B肽”是指由序列Ala Tyr Ala Cys Asn ThrSer Thr Leu (序列號I)構(gòu)成的、來源于癌基因產(chǎn)物生存素的肽。
[0100]在本說明書中使用時，術(shù)語“GPC3肽”是指由序列Glu Tyr He Leu Ser Leu GluGlu Leu (序列號2)構(gòu)成的、來源于癌基因產(chǎn)物GPC3的肽。
[0101]在本說明書中使用時，術(shù)語“HER2/neu_A24肽”是指由序列Thr Tyr Leu Pro ThrAsn Ala Ser Leu (序列號3)構(gòu)成的、來源于癌基因產(chǎn)物HER2/neu的HLA-A24限制性肽。
[0102]在本說明書中使用時，術(shù)語“MAGE3_A24肽”是指由序列l(wèi)ie Met Pro Lys Ala GlyLeu Leu Ile (序列號4)構(gòu)成的、來源于癌基因產(chǎn)物MAGE3的HLA-A24限制性肽。
[0103]在本說明書中使用時，術(shù)語“IPEP87肽”是指由序列Asp Leu Met Gly Tyr IlePro Ala Val (序列號5)構(gòu)成的、來源于丙型肝炎病毒(HCV)蛋白質(zhì)的肽。
[0104]在本說明書中使用時，術(shù)語“PR1肽”是指由序列Val Leu Gln Glu Leu Asn ValThr Val (序列號6)構(gòu)成的、來源于癌基因產(chǎn)物蛋白酶-3的肽。
[0105]在本說明書中使用時，術(shù)語“HER2/neu_A02肽”是指由序列Lys Val Phe Gly SerLeu Ala Phe Val (序列號7)構(gòu)成的、來源于癌基因產(chǎn)物HER2/neu的HLA-A02限制性肽。
[0106]在本說明書中使用時，術(shù)語“MAGE3_A02肽”是指由序列Lys Val Ala Glu He ValHis Phe Leu (序列號8)構(gòu)成的、來源于癌基因產(chǎn)物MAGE3的HLA-A02限制性肽。
[0107]在本說明書中使用時，術(shù)語“HBVenv肽”是指由序列Trp Leu Ser Leu Leu ValPro Phe Val (序列號9)構(gòu)成的、來源于乙型肝炎病毒(HBV)蛋白質(zhì)的肽。
[0108]在本說明書中使用時，術(shù)語“HER2/neu E75肽”是指由序列Lys He Phe Gly SerLeu Ala Phe Leu (序列號10)構(gòu)成的、來源于癌基因HER2/neu的產(chǎn)物(HER2蛋白質(zhì))的肽。
[0109]在本說明書中使用時，術(shù)語“MUC1肽”是指由序列Ser Thr Ala Pro Pro Val HisAsn Val (序列號11)構(gòu)成的、來源于在多個癌細(xì)胞上高度表達(dá)的糖蛋白即MUCl蛋白的肽。
[0110]在本說明書中使用時，術(shù)語“WT1肽”是指由癌基因WTl (Wilm’s腫瘤)的產(chǎn)物WTl蛋白片段化而得到的、由約8~約15個、優(yōu)選約8~約12個氨基酸構(gòu)成的部分肽，其中包括Db 126肽、Db235肽(均記載在日本專利第4422903號公報中)等。另外，W02000/06602中公開的WTl產(chǎn)物的部分肽、W02005/095598中記載的來源于WTl的HLA-A26結(jié)合性癌抗原肽、W02007/097358 中記載的 HLA-A * 3303 限制性 WTl 肽、及 W02008/081701 中記載的 HLA-A*k 1101限制性WTl肽也包含在本說明書的“WT1肽”中。
[0111]在本說明書中使用時，術(shù)語“經(jīng)改變的XX肽”(XX為任意肽的名稱)是指XX肽的全部或一部分氨基酸通過置換、修飾等而被改變了的肽。
[0112]經(jīng)改變的XX肽包括例如:
[0113](a)由在XX肽的氨基酸序列中置換、缺失或附加I個~數(shù)個、例如I個、2個、3個、4個或5個氨基酸而得到的氨基酸序列構(gòu)成的肽；及
[0114](b)由在XX肽的氨基酸序列中全部或一部分氨基酸、例如I個或多個、例如I個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個氨基酸經(jīng)過修飾而得到的氨基酸序列構(gòu)成的肽。
[0115]作為經(jīng)改變的XX肽可以具有的氨基酸的“修飾”，并不限定于此，例如可以列舉出乙?；⒓谆韧榛?、糖基化、羥基化、羧基化、醛化、磷酸化、磺?；⒓柞；?、豆蘧?；?、棕櫚?；⒂仓；@樣的脂肪鏈附加修飾、辛?；?、酯化、酰胺化、脫酰胺化、胱氨酸修飾、谷胱甘肽修飾、巰基乙酸修飾這樣的二硫鍵形成修飾、糖化、泛素化、琥珀酰亞胺形成、谷?；?、異戊二烯化等。經(jīng)改變的XX肽也可以包含組合I個以上氨基酸的置換、缺失或附加、和I個以上氨基酸的修飾。
[0116]在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的經(jīng)皮給予用疫苗組合物所含有的抗原為選自由生存素2B肽和/或經(jīng)改變的生存素2B肽、GPC3肽和/或經(jīng)改變的GPC3肽、HER2/neu_A24肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu_A24肽、MAGE3_A24肽和/或經(jīng)改變的MAGE3_A24肽、IPEP87肽和/或經(jīng)改變的IPEP87肽、PRl肽和/或經(jīng)改變的PRl肽、HER2/neu_A02肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu_A02肽、MAGE3_A02肽和/或經(jīng)改變的MAGE3_A02肽、HBVenv肽和/或經(jīng)改變的HBVenv肽、以及MUCl肽和/或經(jīng)改變的MUCl肽組成的組中的肽。或者，作為抗原可以使用HER2/neu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu E75肽。
[0117]上述列舉的肽可以為游離形態(tài)或藥理學(xué)上容許的任意的鹽形態(tài)，例如酸鹽(醋酸鹽、TFA鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、氫溴酸鹽、琥珀酸鹽、硝酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、戊二酸鹽、各種氨基酸鹽等)、金屬鹽(堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽)、鋁鹽等)、胺鹽(三乙胺鹽、芐胺鹽、二乙醇胺鹽、叔丁胺鹽、二環(huán)己胺鹽、精氨酸鹽、二甲基銨鹽、銨鹽等)的形態(tài)。優(yōu)選的藥理學(xué)上容許的鹽為醋酸鹽或TFA鹽。本發(fā)明中能夠用作抗原的上述肽可以使用利用公知的方法來合成或生產(chǎn)、并進行分離及精制而得到的肽。
[0118]在本說明書中使用時，術(shù)語“細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑”是指能夠使一同給予的抗原的誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的效率與沒有給予其時的效率相比得到改善的所有物質(zhì)，不受促進細(xì)胞免疫誘導(dǎo)的作用機制限定，是指本申請說明書中特定的物質(zhì)。
[0119]在本說明書中使用時，本發(fā)明的組合物含有的作為第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑的、“藥理學(xué)上容許的酸”是指不對給予對象產(chǎn)生有害的作用、且不會使該組合物中的成分的藥理活性消失的酸。本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，藥理學(xué)上容許的酸為有機酸，更優(yōu)選為包含羧基的有機化合物或包含磺酸基的有機化合物，進一步優(yōu)選為飽和直鏈部分的碳數(shù)為8~20的飽和或不飽和的直鏈或支鏈脂肪酸或乳酸或蘋果酸或水楊酸或馬來酸或檸檬酸、或包含磺酸基的有機化合物，更進一步優(yōu)選為飽和直鏈部分的碳數(shù)為8~16的飽和或不飽和的直鏈或支鏈脂肪酸或乳酸或蘋果酸或水楊酸或馬來酸或檸檬酸、或包含磺酸基的有機化合物，再進一步優(yōu)選為選自由癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、異硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸以及油酸組成的組中的脂肪酸、或乳酸或水楊酸或檸檬酸或甲磺酸。
[0120]在本說明書中使用時，本發(fā)明的組合物中可含有的“藥理學(xué)上容許的鹽”是指不對給予對象產(chǎn)生有害的作用、且不會使該組合物中的成分的藥理活性消失的鹽，包括無機酸鹽(例如鹽酸鹽、磷酸鹽)、有機酸鹽(例如醋酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、TFA鹽)、金屬鹽(堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽)、鋁鹽等)、胺鹽(三乙胺鹽、芐胺鹽、二乙醇胺鹽、叔丁胺鹽、二環(huán)己胺鹽、精氨酸鹽、二甲基銨鹽、銨鹽等)，但并不限定于此。
[0121]在本說明書中使用時，術(shù)語“TLR配體”是指Toll樣受體(TLR)的配體，例如包括TLRl~9的配體。作為TLR配體，可列舉出TLRl及TLR2的異質(zhì)二聚體配體(TLR1/2配體)、TLR2及TLR6的 異質(zhì)二聚體配體(TLR2/6配體)、TLR2及Dectinl配體、TLR3配體、TLR4配體、TLR5配體、TLR7和/或TLR8配體、TLR9配體等，在本發(fā)明中均可用作細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑。本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，TLR配體為TLR1/2配體、TLR2及Dectinl配體、TLR3配體、TLR4配體、TLR7和/或TLR8配體、和/或TLR9配體。
[0122]在本說明書中使用時，術(shù)語“TLR1/2配體”是指Toll樣受體(TLR) I及Toll樣受體(TLR) 2的異質(zhì)二聚體的配體，例如包括來源于細(xì)菌的細(xì)胞壁的三?；鞍准捌潲}，它們也可以是提取物、生成物或合成品，但并不限定于它們。
[0123]本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，TLR1/2配體為Pam3CSK4。Pam3CSK4具有式
[0124]
【權(quán)利要求】
1.一種經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予用疫苗組合物，其用于細(xì)胞免疫誘導(dǎo)，所述組合物包含: (i)抗原；以及 (ii)作為第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑的、藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的疫苗組合物，其中，藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽為有機酸或其藥理學(xué)上容許的鹽。
3.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求2所述的疫苗組合物，其中，有機酸或其藥理學(xué)上容許的鹽為包含羧基的有機化合物或包含磺酸基的有機化合物、或其藥理學(xué)上容許的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的疫苗組合物，其中，有機酸或其藥理學(xué)上容許的鹽是飽和直鏈部分的碳數(shù)為8~20的飽和或不飽和的直鏈或支鏈脂肪酸或乳酸或蘋果酸或水楊酸或馬來酸或檸檬酸、或者包含磺酸基的有機化合物、或其藥理學(xué)上容許的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的疫苗組合物，其中，有機酸或其藥理學(xué)上容許的鹽為選自由癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、異硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸以及油酸組成的組中的脂肪酸或乳酸或水楊酸或檸檬酸或甲磺酸、或其藥理學(xué)上容許的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項所述的疫苗組合物，其還包含選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型谷氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑、以及Th2細(xì)胞因子抑制劑組成的組中的I種以上第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為輔助肽。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進劑為選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型谷氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF- β產(chǎn)生抑制劑、以及Th2細(xì)胞因子抑制劑組成的組中的I種以上與輔助肽的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項所述的疫苗組合物，其中，抗原為選自由生存素2B肽和/或經(jīng)改變的生存素2B肽、GPC3肽和/或經(jīng)改變的GPC3肽、HER2/neu_A24肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu_A24肽、MAGE3_A24肽和/或經(jīng)改變的MAGE3_A24肽、IPEP87肽和/或經(jīng)改變的IPEP87肽、PRl肽和/或經(jīng)改變的PRl肽、HER2/neu_A02肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu_A02肽、MAGE3_A02肽和/或經(jīng)改變的MAGE3_A02肽、HBVenv肽和/或經(jīng)改變的HBVenv肽、以及MUCl肽和/或經(jīng)改變的MUCl肽組成的組中的肽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1~9中任一項所述的經(jīng)皮給予用疫苗組合物，其在低刺激條件下進行給予。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮給予用疫苗組合物，其中，低刺激條件是皮膚刺激評價用動物模型的該組合物的給予前的經(jīng)皮水分散發(fā)量即TEWL為50g/h.m2以下的條件。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的經(jīng)皮給予用疫苗組合物，其中，低刺激條件是皮膚刺激評價用動物模型的該組合物的給予結(jié)束時的皮膚內(nèi)胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素即TSLP水平為10000pg/mg蛋白質(zhì)以 下的條件。
【文檔編號】A61K47/12GK103961698SQ201410042825
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2014年1月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月5日
【發(fā)明者】前田佳己, 大久保勝之, 淺利大介, 岡崎有道, 宍戶卓矢, 松下恭平, 李文婧, 堀光彥, 杉山治夫 申請人:日東電工株式會社