一種含卡泊芬凈的凍干粉針劑藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種含卡泊芬凈或其藥學(xué)上可接受的鹽的凍干粉針劑藥物組合物及其制備方法。所述組合物包含卡泊芬凈或其藥學(xué)上可接受的鹽，pH調(diào)節(jié)劑和藥學(xué)上可接受的輔料，其中藥學(xué)上可接受的輔料是蔗糖、甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一種或多種，pH調(diào)節(jié)劑為適量乳酸及氫氧化鈉、氫氧化鉀一種或多種，其使藥物組合物的pH值保持在可接受的范圍內(nèi)。
【專利說明】一種含卡泊芬凈的凍干粉針劑藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地涉及一種含卡泊芬凈的凍干粉針劑藥物組合 物。

【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸卡泊芬凈為卡泊芬凈的二乙酸鹽，而卡泊芬凈是一種由GlareaLozoyensis 發(fā)酵產(chǎn)物合成而來的半合成脂肽（echinocandin)化合物?？ú捶覂裟芤种圃S多絲狀真菌 和酵母菌細胞壁的一種基本成份β (1，3)-D-葡聚糖的合成。哺乳類動物的細胞中不存 在P(l，3)-D-葡聚糖。
[0003] 體外藥理學(xué)研究顯示，醋酸卡泊芬凈對許多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬真菌具 有抗菌活性。目前尚未建立針對P (1，3) -D-葡聚糖合成抑制劑檢測的標準藥物敏感性試驗 方法。而且藥物敏感性試驗的結(jié)果也不一定與臨床結(jié)果有必然聯(lián)系。
[0004] 在一系列的體外研究中，未發(fā)現(xiàn)卡泊芬凈有致突變或具有遺傳毒性。另外，在小鼠 體內(nèi)進行的骨髓染色體試驗中，當經(jīng)靜脈注射的卡泊芬凈劑量高達12. 5mg/kg，也沒有發(fā)現(xiàn) 有遺傳毒性。單劑量卡泊芬凈經(jīng)1小時靜脈輸注后，其血漿濃度下降呈多相性。輸注后立 即出現(xiàn)-個短時間的α相。接著出現(xiàn)一個半衰期為9至11小時的β相。另外還會出現(xiàn) 一個半衰期為27小時的γ相。影響卡泊芬凈血漿清除的主要機制是藥物分布而不是排出 或生物轉(zhuǎn)化。大約75%放射性標記劑量的藥物得到回收：其中有41%在尿中，34%在糞便 中?？ú捶覂粼诮o藥后的最初30個小時內(nèi)，很少有排出或生物轉(zhuǎn)化?？ú捶覂襞c白蛋白的 結(jié)合率很高（大約97%)。通過水解和Ν-乙?；饔每ú捶覂舯痪徛卮x。有少量卡泊 芬凈以原型藥形式從尿中排出（大約為給藥劑量的1.4%)。原型藥的腎臟清除率低。
[0005] 在一項開放無對照組的研究中，對患有肺部或肺部以外侵襲性曲霉菌病（1Α)的 病人（年齡：18歲至80歲）進行了使用卡泊芬凈的安全性、耐受性和療效的研究。這些病 人是對其它治療無效（采用其它療法病情繼續(xù)發(fā)展或沒有改善），或者是不能耐受（腎臟毒 性、與藥物輸注有關(guān)的反應(yīng)或其它急性反應(yīng)）的病人?；挤尾壳咕〉牟∪似湓\斷是確 定的或者是很可能的，而患肺部以外曲霉菌病的病人其診斷部確定的，病人在接受單劑量 70mg的負荷劑量后，每日給藥50mg。平均持續(xù)的治療時間為31. 1天（范圍：1至162天）。 81%的病人為對既往抗真菌治療無效的病人。而且他們中的大多數(shù)病人患有血液系統(tǒng)惡性 腫瘤，或者接受了同種異體骨髓移植治療。
[0006] 由一個獨立的專家小組對病人的資料進行了分析。在接受了至少一劑卡泊芬凈治 療的病人中，有41%的病人（22/54)治療有效，即所有體征和癥狀以及相關(guān)的放射學(xué)照片 上的病變徹底消失（完全有效）或者出現(xiàn)有臨床意義的改善（部分有效）；而病情穩(wěn)定又 未出現(xiàn)惡化被認為是治療無效。在接受了 7天以上卡泊芬凈治療的病人中，有49%的病人 (22/45)治療有效。對于既往治療無效或不能耐受的病人，卡泊芬凈治療的有效率分別為 34% (15/44)和 70%(7/10)。
[0007] 由于醋酸卡泊芬凈原料穩(wěn)定性極差，多種因素均導(dǎo)致其含量下降，有關(guān)物質(zhì)增加， 因此制劑難度大，貯存條件苛刻，為避免降解后療效降低而不良反應(yīng)增加，降低臨床使用風(fēng) 險，多個公開的技術(shù)方案采用不同手段解決制劑穩(wěn)定性問題。
[0008] 首先，為解決長期貯存問題，所有技術(shù)方案均采用冷凍干燥技術(shù)進行產(chǎn)品制備。冷 凍干燥技術(shù)是在低溫下保持物料在凍結(jié)狀態(tài)，使用高真空進行升華干燥，可有效保持物料 的物理化學(xué)特性，改善貯存條件，同時可延長有效期。但實際制備過程中存在能耗高、周期 長的問題，且對設(shè)備及人員要求高，難度大。而保守估計，卡泊芬凈注射粉針劑預(yù)計在2018 年中國預(yù)計的臨床需要為50萬支，全球達到500萬支。
[0009] 其次，已查詢到的相關(guān)技術(shù)資料均采用類似賦形劑（填充劑）、緩沖劑處方，以有 效改善產(chǎn)品穩(wěn)定性，但均未對處方及凍干工藝的相關(guān)性進行研究。中國專利ZL97195514 提到一種含抗真菌劑和乙酸鹽緩沖液的組合物，使用乙酸鹽緩沖液后有效改善了穩(wěn)定性， 但專利中無數(shù)據(jù)提供，無法確認其穩(wěn)定性情況；同時從其公開的技術(shù)背景來看，冷凍干燥 的完整循環(huán)周期長達2天，生產(chǎn)效率低，能耗高。專利申請CN103118663A、CN102166186A、 CN101516387A均提及使用不同緩沖體系或使用適量特定pH調(diào)節(jié)劑后，有助于改善組合物 體系穩(wěn)定性，并分別采用不同技術(shù)手段來確認穩(wěn)定性及安全性結(jié)果，但均未對凍干工藝進 行比對。
[0010] 因此，有必要結(jié)合醋酸卡泊芬凈產(chǎn)品的凍干工藝進行考察，在保證產(chǎn)品安全性及 穩(wěn)定性的前提下，盡量縮短凍干周期，以降低生產(chǎn)能耗，同時提高生產(chǎn)效率。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明在研究卡泊芬凈藥用組合物過程中，首先證實使用乙酸鹽緩沖液的卡泊芬 凈藥用組合物穩(wěn)定性良好，并通過凍干工藝優(yōu)化，縮短了凍干周期，在中國專利ZL97195514 提到的完全循環(huán)時間為2天，而經(jīng)過優(yōu)化預(yù)凍方式、提高干燥溫度的方式將凍干周期縮短 至30小時左右，有效地降低能耗同時提高生產(chǎn)效率。具體試驗情況及數(shù)據(jù)見下表：
[0012]

【權(quán)利要求】
1. 一種含卡泊芬凈的凍干粉針劑藥物組合物，其特征在于包含： a) 卡泊芬凈或其藥學(xué)上可接受的鹽； b) 適量L-乳酸及氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或多種的pH調(diào)節(jié)劑； c) 選自蔗糖、甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述卡泊芬凈為醋酸卡泊芬凈。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的輔料為蔗糖和 甘露醇，所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物用0. 9%氯化鈉注射 液10. 5ml溶解后pH值為5. 0-7. 0。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于進一步優(yōu)選所述藥物組合物用0. 9% 氯化鈉注射液10. 5ml溶解后pH值為5. 5-6. 5。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的藥物組合物，其特征在于組合物中具有如下處方及組 成：
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于組合物進一步優(yōu)選具有如下處方及 組成：
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的藥物組合物，其特征在于采用如下制備方法： 制備工藝：稱取配液總量90%注射用水冷卻至室溫，加入L-乳酸，攪拌均勻后用氫氧化 鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至3. 0?5. 5 ;加入藥學(xué)上可接受的輔料，攪拌溶解，加入藥用炭，攪拌吸 附，除炭過濾，濾液冷卻至15°C以下，加入處方量醋酸卡泊芬凈，攪拌溶解，補加注射用水至 全量，除菌過濾，灌裝，半加塞，進凍干機箱體，按如下凍干工藝冷凍干燥，壓塞出箱，乳蓋后 即得以上組合物； 凍干工藝：降溫至_30°C以下冷凍，升溫至約-20°C恒溫20?60分鐘，繼續(xù)降溫 至-30°C以下凍實；抽真空至10?20Pa，升溫至-15?-5°C升華干燥；繼續(xù)升溫至20°C完 成解析干燥。
【文檔編號】A61K9/19GK104116716SQ201410057334
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年2月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月25日
【發(fā)明者】余悅東, 馮衛(wèi) 申請人:四川海思科制藥有限公司