一種制備藥用輔料Eudragit RL100聚合物微粒的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種制備藥用輔料Eudragit?RL100微粒的方法，通過(guò)增強(qiáng)溶液分散過(guò)程對(duì)加入分散劑（A）聚乙烯吡咯烷酮的（B）Eudragit?RL100聚合物的溶液進(jìn)行處理，得到聚合物的微粒，該方法適用于制備緩/控釋微粒藥物制劑。由藥用輔料緩釋包材Eudragit?RL100制備微粒的方法條件，可以對(duì)藥物進(jìn)行微（囊）粒化，增加藥物的投遞途徑，減少藥物的副作用和服藥次數(shù)，充分提高藥物在生物體內(nèi)的利用率。
【專(zhuān)利說(shuō)明】—種制備藥用輔料Eudragit RL100聚合物微粒的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域中的一種制備緩/控釋包衣材料聚合物微粒(微囊或微球)的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物的微囊化釋放系統(tǒng)是利用天然或合成的藥用高分子材料為囊材，把藥物分散或包封在材料中形成微粒(微囊或微球)，可以減輕或消除常規(guī)藥物所帶來(lái)的副反應(yīng)、藥物釋放的不穩(wěn)定、病人的不適應(yīng)等影響，是一種重要的緩/控釋投遞藥物的途徑。藥物微粒的緩/控釋系統(tǒng)與其他緩釋、控釋制劑技術(shù)(如骨架型控釋片、包衣緩釋技術(shù)、滲透泵制劑等)相比、由于藥物微粒的粒徑小，易于粘附，可增加藥物與作用部位的接觸面積和接觸時(shí)間，生物利用度高；同時(shí)可減少?gòu)?fù)方藥物的相互作用和配伍變化；不僅能控制藥物的釋放速率，還能通過(guò)對(duì)藥物微粒表面的改性，成為能定時(shí)、定位藥物釋放體系。由于其巨大的應(yīng)用前景和對(duì)傳統(tǒng)給藥方式的變革，這一研究領(lǐng)域近年來(lái)受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，在藥物緩釋和控釋方面的應(yīng)用取得了巨大的進(jìn)展。在各種微囊化技術(shù)方法中，制備出粒徑小且分布均勻的藥物微粒是一個(gè)新的挑戰(zhàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是為制備粒徑小且粒度分布窄的緩/控釋藥物微粒提供方法和條件。
[0004]本發(fā)明提供的制備藥用聚合物緩釋包衣材料Eudragit RL100微球的方法條件,是將藥用聚合物Eudragit RL100溶解在一定量的有機(jī)溶劑中，由增強(qiáng)溶液分散法制成球形微粒。所述的有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，另需加入定量的分散劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
[0005]所述藥用聚合物Eudragit RL100和PVP的重量份數(shù)比為30%~70%。所述藥用聚合物的用量是50mg，并溶解在IOmL的DMF中，配置成濃度為5mg/mL的溶液，再加入不同重量份數(shù)的PVP混合均勻，得到澄清溶液。
[0006]所述增強(qiáng)溶液分散法中，二氧化碳的壓力為8.0MPa，溫度為35.(TC，進(jìn)料速度為
0.5mL/min，二氧化碳出口流速為120L/h。
[0007]所述藥用聚合物Eudragit RL100的溶液中可加入藥物，應(yīng)用此方法制備出粒徑小且粒度分布窄的緩/控釋藥物制劑微粒。
[0008] 本發(fā)明利用增強(qiáng)溶液分散技術(shù)制備Eudragit RL100藥用聚合物微粒，探索出制備粒徑小的Eudragit RL100聚合物球形微粒的條件。從而,可以在此制備條件下，向此聚合物的溶液中加入能溶解的藥物，通過(guò)增強(qiáng)分散法制備出粒徑較小的藥物制劑微粒。使藥物能夠緩釋或恒速釋放，能大幅度提高藥物制劑微粒與作用面積的接觸和作用時(shí)間，顯著提高其生物利用度且減輕其在人體內(nèi)的副反應(yīng)。此方法具有工藝簡(jiǎn)單、易于控制等優(yōu)點(diǎn)。利用本發(fā)明的方法能制備具有一定粒徑的藥物制劑微粒，增加了藥物投遞的途徑，同時(shí)有利于人體獲得平穩(wěn)的有效治療血藥濃度，是藥物的利用率最佳化，具有廣闊的應(yīng)用前景。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0009]圖1為增強(qiáng)溶液分散過(guò)程(SEDS)制備Eudragit RL100聚合物微粒流程圖。
[0010]圖2a為RL100和PVP的質(zhì)量比為3:7下，制備Eudragit RL100聚合物微粒的電
鏡照片。
[0011]圖2b為RL100和PVP質(zhì)量比為1:1下，制備Eudragit RL100聚合物微粒的電鏡照片。
[0012]圖2c為RL100和PVP質(zhì)量比為7:3下，制備Eudragit RL100聚合物微粒的電鏡照片。
【具體實(shí)施方式】
[0013]Eudragit RL100球形微粒的制備。
[0014]本實(shí)例是通過(guò)增強(qiáng)溶液分散技術(shù)制備Eudragit RL100聚合物球形微粒。其中制備顆粒裝置為增強(qiáng)溶液分散(SEDS)裝置，如圖1a所示。
[0015](I)首先稱(chēng)取50mg的Eudragit RL100溶解在IOml的N，N 二甲基甲酰胺溶劑中，再加入一定質(zhì)量(117mg、50mg、22mg)的PVP，使其充分溶解。
[0016](2)由電加熱控制水浴槽中的溫度，精確到±0.1°C。由鋼瓶提供的CO2經(jīng)柱塞泵注入到整個(gè)裝置中，再由ISCO泵控制系統(tǒng)的壓力，升到設(shè)定的壓力后，精確到±0.1MPajI定裝置壓力和溫度30min。
[0017](3)然后，打開(kāi)并調(diào)節(jié)CO2的出口閥，由ISCO泵控制系統(tǒng)的壓力不變的情況下，啟動(dòng)HPLC恒流泵以0.5mL/min的流速向高壓釜中注入Eudragit RL100聚合物溶液。其中溶液走高壓釜頂部的同軸噴嘴的內(nèi)管(直徑1.5mm)，而注入的CO2走外管(直徑3.1mm)。
[0018](4)當(dāng)溶液加入完畢后，關(guān)閉HPLC泵和相應(yīng)閥門(mén)，繼續(xù)注入CO2，沖洗殘留的有機(jī)溶劑，沖洗時(shí)間為50min。CO2氣體帶出的有機(jī)溶劑被收集，而CO2氣體的流量通過(guò)氣體流量計(jì)測(cè)量。
[0019](5)停ISCO泵，關(guān)閉相應(yīng)閥門(mén)，并對(duì)系統(tǒng)卸壓，得到Eudragit RL100聚合物球形微粒。在不同的壓力和分散劑量的情況下制備Eudragit RL100聚合物微粒,其條件及結(jié)果如表1所示。
[0020](6 )掃描電鏡(SEM)將步驟(5 )中的產(chǎn)品進(jìn)行掃描電鏡分析，分析微粒的大小和形貌。其中所得Eudragit RL100聚合物微粒粒徑在500nm左右,粒徑大小均一,分布均勻。
[0021]表1Eudragit RL100制備微粒條件和結(jié)果
[0022]
【權(quán)利要求】
1.一種制備藥用輔料Eudragit RLlOO微粒的方法:藥用輔料Eudragit RL100的聚合物溶液，由(A)聚乙烯吡咯烷酮、(B)型號(hào)為Eudragit RL100的聚丙烯酸樹(shù)脂、(C) N，N 二甲基甲酰胺組成，用高密度CO2氣體通過(guò)增強(qiáng)溶液分散過(guò)程對(duì)溶液進(jìn)行處理，得到球形混合物的微粒。
2.權(quán)利要求1的聚合物溶液，按組合物的重量計(jì)，其中組分A和組分B所占的重量比為30%~70%，組分C為有機(jī)溶劑，配置溶液的濃度為5mg/mL。
3.權(quán)利要求1中增強(qiáng)溶液分散過(guò)程中的條件參數(shù)，其中壓力為8.0MPa，溫度為35.(TC，其進(jìn)料速度為0.5mL/min, 二氧化碳出口流速為120L/h。
4.權(quán)利要求1中所述的高密度氣體CO2通過(guò)增強(qiáng)溶液分散過(guò)程制備EudragitRL100聚合物微粒的方法，其特征在于包括如下步驟: (1)EudragitRL100聚合物溶液的配置:稱(chēng)取一定量的Eudragit RL100聚合物、聚乙烯吡咯烷酮，加入到一定量N，N 二甲基甲酰胺溶劑中，充分?jǐn)嚢柚镣该魅芤海? (2)由ISCO泵和水浴裝置對(duì)增強(qiáng)溶液分散裝置加壓到8.0MPa和35.(TC，再通過(guò)HPLC泵向高壓釜中以0.5mL/min的速度注入聚合物的溶液，注入溶液至全量； (3)聚合物微粒充分析出后，由CO2對(duì)所得的聚合物微粒產(chǎn)品進(jìn)行干燥。
5.權(quán)利要求4中所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(1)為:稱(chēng)取一定量的Eudragit RL100聚合物充分溶解在一定量的N，N 二甲基甲酰胺溶劑中，溶解完全后，稱(chēng)取一定質(zhì)量的分散劑聚乙烯吡咯烷酮加入到溶液中，充分溶解至透明，得聚合物溶液。
6.權(quán)利要求4中所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)為: (1)先用CO2氣體洗出裝置中的空氣，再由水浴裝置對(duì)裝置升溫到35°C，然后，再對(duì)裝置加壓到8.0MPa，穩(wěn)定系統(tǒng)的壓力和溫度的同時(shí)，保持30min ； (2)由同軸噴嘴向高壓釜中注入溶液的同時(shí)，開(kāi)啟CO2出口閥，洗出其中的有機(jī)溶劑，同軸噴嘴的外管內(nèi)徑為3.1mm,內(nèi)管的內(nèi)徑為1.5mm。
7.權(quán)利要求4中所 述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(3)為:注入溶液完成后，繼續(xù)通入CO2氣體50min，使所得到的聚合物微粒充分干燥。
【文檔編號(hào)】A61K47/32GK103932989SQ201410062338
【公開(kāi)日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2014年2月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月24日
【發(fā)明者】王輝, 李佳林, 尼爾福斯特 申請(qǐng)人:北京化工大學(xué)常州先進(jìn)材料研究院