一種α-Hed-GC-CD147納米粒及其制備方法、應(yīng)用、制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種α-Hed-GC-CD147納米粒及其制備方法、應(yīng)用、制劑。該α-Hed-GC-CD147納米粒包括α-Hed、CD147單抗、GC和磷脂。本發(fā)明提供的納米粒粒徑分布均勻，能較好地保留抗體活性，可發(fā)揮被動(dòng)+主動(dòng)雙重靶向性作用，提高了藥物的體內(nèi)生物利用度，具有較好的抗肝腫瘤作用。
【專利說明】—種a -Hed-GC-CDI47納米粒及其制備方法、應(yīng)用、制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種a-Hed-GC-CD147納米粒及其制備方法、應(yīng)用、制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]肝癌是指發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤，其死亡率在惡性腫瘤中居第三位，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，世界各地原發(fā)性肝癌發(fā)病率都有上升趨勢，其中近50%的新發(fā)病例出現(xiàn)在中國。因此，如何預(yù)防和治療肝癌成為了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。
[0003]近年來，中藥抗腫瘤有效成分的研究取得了豐碩成果，已從中藥中成功地分離出多種具有抗腫瘤作用的化學(xué)成分。a-常春藤皂苷(a-Hed)是從中藥白頭翁中提取出的活性成分，其化學(xué)名稱為常春藤阜苷兀3-0-a -L-批喃鼠李糖基-(1 — 2) - a -L-批喃阿拉伯糖苷，分子量為750.45，結(jié)構(gòu)式如式I所示。研究表明a-常春藤皂苷(a-Hed)對(duì)多種惡性腫瘤均具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，研究報(bào)道其對(duì)乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，其IC5tl分別為0.7、0.9μ g/mL，誘導(dǎo)兩種細(xì)胞的凋亡率分別為38.9%和28.9%。對(duì)肺癌細(xì)胞A549、結(jié)直腸癌細(xì)胞DLD-1及正常皮膚成纖維細(xì)胞WSl的IC5tl分別為33,60,30 μ mol/L。對(duì)喉鱗狀細(xì)胞癌HEp_2細(xì)胞、結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞及胰腺癌PaCa_2細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。α-常春藤皂苷在體內(nèi)外對(duì)肝腫瘤也具有極為顯著的抑制活性，對(duì)Bel-7402細(xì)胞的最大抑制效應(yīng)在70%以上，IC50為25.70 μ g/mL ;對(duì)SMMC-7721細(xì)胞的最大抑制效應(yīng)在65%以上，IC50為22.40 μ g/mL。體內(nèi)對(duì)小鼠肝癌H22實(shí)體瘤有明顯的抑制活性，不同劑量組(50、100、200mg/kg，1.g)對(duì)小鼠肝癌生長的抑制率分別為28.3%,48.66%及70.59%，呈現(xiàn)較好的劑量效應(yīng)關(guān)系。人肝癌Bel-7402裸鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:a -Hed低、中、高劑量(50、100、200mg/kg，ig)和環(huán)磷酰胺組于給藥后體重均出現(xiàn)下降，腫瘤增殖率分別為54.7%,35.1%、28.6%和32.5%，抑瘤率分別為22.44%,41.01%、40.05%和47.32%。但由于α -常春藤皂苷水溶性較差，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)僅能灌胃給藥，導(dǎo)致生
物利用度較低，腹腔及靜脈注射給藥較為困難，影響其進(jìn)一步應(yīng)用及研究。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種a -Hed-GC-CD147納米粒，其特征在于，包括a -Hed, CD147單抗、GC和磷脂。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的a-Hed-GC_CD147納米粒,其特征在于，以mg/mg/mg/ μ g計(jì)，所述GC、所述磷脂、所述a-Hed與所述CD147單抗的質(zhì)量比為(50~200): (80~180):(10 ~40): (10 ~30)。
3.如權(quán)利要求1或2所述a-Hed-GC-⑶147納米粒的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 取表面活性劑、GC和醋酸水溶液，經(jīng)第一混合，獲得水相； 取α-Hed、磷脂和有機(jī)溶劑，經(jīng)第二混合，獲得有機(jī)相； 取所述水相和所述有機(jī)相，經(jīng)第三混合，再經(jīng)剪切、勻質(zhì)、過濾，獲得a-Hed-GC-NP ； 在催化劑存在的條件下，取所述a -Hed-GC-NP與CD147單抗發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于，以mg/mg/mg/mg/μ g/mL計(jì),所述表面活性劑、所述GC、所述磷脂、所述0-抱(1、所述00147單抗與所述有機(jī)溶劑的用量比為(50 ~200): (50 ~200): (80 ~180): (10 ~40): (10 ~30): (I ~6)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述表面活性劑為F68。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為乙醇、丙酮中的一種或兩者的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述第三混合的時(shí)間為5~40min，溫度為20~50°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述剪切的時(shí)間為5~lOmin，強(qiáng)度為 14000 ~30000rpm。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述勻質(zhì)的壓力為800~1200bar，時(shí)間為3~IOmin。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑為EDC和NHS的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述交聯(lián)反應(yīng)的時(shí)間為4h。
12.如權(quán)利要求3至11中任一項(xiàng)所述的制備方法制得的a-Hed-GC-⑶147納米粒。
13.如權(quán)利要求1、2或12所述的a-Hed-GC-⑶147納米粒在制備治療肝癌藥物中的應(yīng)用。
14.一種納米粒制劑，其特征在于，包括如權(quán)利要求1、2或12所述的a -Hed-GC-⑶147納米粒及藥學(xué)上可接受的輔料。
【文檔編號(hào)】A61K9/51GK103800305SQ201410063514
【公開日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2014年2月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月25日
【發(fā)明者】楊世林, 游本剛, 馮育林, 許瓊明, 劉艷麗, 李笑然 申請(qǐng)人:江西本草天工科技有限責(zé)任公司