Cabozantinib膠囊組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種Cabozantinib膠囊組合物及其制備方法，其組合物主要包括Cabozantinib、載體、有機(jī)溶劑、表面活性劑、微粉硅膠、淀粉等，制備方法主要是先將處方量的載體加入有機(jī)溶劑中，加熱至60℃，再加入Cabozantinib使其溶解，40℃真空干燥4小時(shí)，氣流粉碎，加入微粉硅膠、淀粉均勻混合，膠囊包裝即可。用本發(fā)明制備的Cabozantinib膠囊制劑，口服吸收良好，溶出度高，生物利用度高，并能顯著抑制腫瘤體積生長(zhǎng)。本發(fā)明的制備工藝簡(jiǎn)便，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】Cabozant inib膠囊組合物及其制備方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域,具體涉及一種Cabozantinib膠囊組合物及其制備方法。
[0002]發(fā)明背景[0003]據(jù)2008年4月我國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布的中國(guó)第三次全國(guó)死因調(diào)查顯示，惡性腫瘤占城市死亡原因的首位，而肺癌又為腫瘤死因的首位，占全部惡性腫瘤死亡總數(shù)的22.7%，并呈明顯上升趨勢(shì)，過(guò)去30年上升了 46.5%。英國(guó)名腫瘤學(xué)家R.Peto預(yù)言:如果得不到及時(shí)控制，到2025年我國(guó)每年肺癌人數(shù)將超過(guò)100萬(wàn)，成為世界第一肺癌大國(guó)。
[0004]腫瘤的分子祀向治療(Molecular targeted therapy)是以腫瘤細(xì)胞中的特異性分子作為靶點(diǎn)，利用分子靶向藥物能特異性阻斷該靶點(diǎn)的生物學(xué)功能，從而從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，是近年來(lái)最具有活力、倍受關(guān)注的領(lǐng)域。分子靶向藥物主要有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族抑制劑等。
[0005]蛋白激酶可分類為受體型或非受體型。受體型酪氨酸激酶由具有不同生物活性的大量跨膜受體組成。關(guān)于所述受體型酪氨酸激酶的詳細(xì)討論，參見(jiàn)Plowman等，DN&P7 (6): 334-339，1994。由于蛋白激酶及其配體在許多細(xì)胞活性中發(fā)揮關(guān)鍵作用，蛋白激酶酶活性的下調(diào)可導(dǎo)致改變的細(xì)胞性質(zhì)，例如與腫瘤相關(guān)的不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)。除腫瘤適應(yīng)癥之外，改變的激酶信號(hào)涉及許多其它的病理疾病，包括例如免疫學(xué)病癥、心血管疾病、炎性疾病和退行性疾病。因此蛋白激酶是小分子藥物開(kāi)發(fā)的受關(guān)注靶標(biāo)。對(duì)于與抗血管生成和抗增殖活性相關(guān)的小分子調(diào)節(jié)的特別受關(guān)注的靶標(biāo)包括受體型酪氨酸激酶c-Met、KDR、c_Kit、Axl、flt-3 和 flt_4。
[0006]激酶c-Met是異源二聚體受體酪氨酸激酶(RTK)的亞家族的原型成員，其包括Met,Ron和Sea。c-Met的內(nèi)源性配體為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)，一種有效的血管生成誘導(dǎo)物。HGF與c-Met的結(jié)合誘導(dǎo)受體經(jīng)由自身磷酸化的活化，導(dǎo)致受體依賴性信號(hào)傳導(dǎo)的增加、這促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲。抗HGF的抗體或HGF拮抗劑已在體內(nèi)顯示出抑制腫瘤轉(zhuǎn)移(參見(jiàn) Maulik 等 Cytokine&Growth Factor Reviews200213, 41-59)。已在多種腫瘤類型，包括乳腺、結(jié)腸、腎、肺、鱗狀細(xì)胞髓細(xì)胞性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形細(xì)胞瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中證明了 c-Met的過(guò)度表達(dá)。此外，在遺傳性和散發(fā)性腎乳頭狀瘤和鱗狀細(xì)胞癌中已鑒定出c-Met的激酶結(jié)構(gòu)域中的活化突變(參見(jiàn)，例如Maulik等，Cytokine&growthFactorreviews200213,41-59 ；Longati 等，Curr Drug Targets2001, 2, 41-55 ；Funakoshi等，Clinica Chimica Acta20031_23)。
[0007]表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和肝配蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制將阻止細(xì)胞增殖和血管生成，這兩者均為腫瘤生長(zhǎng)和存活所需的關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程(Matter A.，Drug Disc.Technol.20016，1005-1024)。激酶KDR(是指激酶插入結(jié)構(gòu)域受體酪氨酸激酶)和f lt-4 (fms-樣酪氨酸激酶-4)是兩種VEGF受體。EGF和VEGF受體是小分子抑制的理想靶標(biāo)。VEGF家族的所有成員通過(guò)與細(xì)胞表面上的酪氨酸激酶受體(VEGFR)結(jié)合(其導(dǎo)致它們二聚體化并通過(guò)底物轉(zhuǎn)磷酸作用被活化)來(lái)刺激細(xì)胞應(yīng)答。VEGF受體具有含免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的胞外部分、單跨膜區(qū)、含分開(kāi)的酪氨酸-激酶結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)部分。VEGF結(jié)合VEGFR-1和VEGFR-2。VEGFR-2已知介導(dǎo)對(duì)VEGF的幾乎所有已知細(xì)胞應(yīng)答。[0007]激酶c-Kit (也被稱作干細(xì)胞因子受體或青灰因子受體)為屬于血小板源生長(zhǎng)因子受體亞家族的3型受體酪氨酸激酶(RTK)。已在多種人類疾病，包括人胃腸間質(zhì)腫瘤、肥大細(xì)胞增多癥、生殖細(xì)胞瘤、急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)、NK淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、婦科腫瘤和結(jié)腸癌中已描述了 c-Kit和c-Kit配體的過(guò)度表達(dá)。此外，c-Kit的升高的表達(dá)還可涉及與I型神經(jīng)纖維瘤病(NF-1)、間充質(zhì)細(xì)胞腫瘤GIST以及肥大細(xì)胞疾病以及與c-Kit相關(guān)的其它病癥相關(guān)的瘤形成的發(fā)展。[0008]在大部分AML (急性髓細(xì)胞樣白血病)患者中，激酶Flt-3 (fms-樣酪氨酸激酶_3)經(jīng)由在近膜區(qū)或激酶結(jié)構(gòu)域的激活環(huán)中的突變?cè)诮M成上受到活化(參見(jiàn)Reilly, Leuk.Lymphoma, 2003，44:1-7)。[0009]因此，尤其需要特異性地抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)包括c-Met、VEGFR2、KDR、c-Kit, Axl、flt-3和flt_4在內(nèi)的激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子化合物作為治療或預(yù)防與異常的細(xì)胞增殖和血管生成相關(guān)的疾病狀況的方法。
[0008]Cabozantinib,其化學(xué)名稱N_[4_[ (6, 7_ 二甲氧基_4_喧琳基)氧基]苯
基]-K- (4-氟苯基)-1，1-環(huán)丙烷二甲酰胺S-蘋(píng)果酸鹽，其具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu):
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種Cabozantinib膠囊組合物,包括Cabozantinib、載體,其中，所述組合物中還包括有機(jī)溶劑、表面活性劑、微粉硅膠、淀粉，組合物組成主要為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Cabozantinib膠囊組合物,其中所述載體選自單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、十六醇、十八醇中一種或多種，所述有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、丙酮中一種或多種，所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、吐溫80、卵磷脂中一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的Cabozantinib膠囊組合物,其包含如下組分:
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的Cabozantinib膠囊組合物,其包含如下組分:
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的Cabozantinib膠囊組合物,其包含如下組分:Cabozantinib20g
PEG600050g
丙 SI30ral
微粉硅膠2.0g
浞粉1-1g制成1000 fie
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的Cabozantinib膠囊組合物,其包含如下組分:Cabozanli nib20g
十六醇100g
卵磷脂3.0g
乙醇20ml
微粉硅膠Ig
淀粉IOg制成1000粒。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Cabozantinib膠囊組合物，其中，所述組合物中Cabozantinib 與載體重量比為:Cabozantinib:載體為 1: 0.3 ~1: 5。
8.—種權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的Cabozantinib膠囊組合物的制備方法,其包含如下步驟:先將載體加入有機(jī)溶劑中，加熱至60°C,加入Cabozantinib、或再加表面活性劑使其溶解，40°C真空干燥4小時(shí)，氣流粉碎，粉碎粒度在I~80 μ m，加入微粉硅膠、淀粉均勻混合，膠囊包裝即可。
【文檔編號(hào)】A61K31/47GK103830203SQ201410078549
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2014年3月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月5日
【發(fā)明者】王欒秋, 王馨瑤 申請(qǐng)人:王欒秋