一種含馬來酸茚達特羅的溶液及其吸入噴霧劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含馬來酸茚達特羅的溶液，其中馬來酸茚達特羅的含量為2.0μg/ml～15μg/ml，使用時可借助手動泵、超聲噴霧、空氣壓縮機等壓力將內(nèi)容物呈霧狀釋出，用于肺部吸入給藥。具體涉及一種含馬來酸茚達特羅的吸入噴霧劑。
【專利說明】—種含馬來酸茚達特羅的溶液及其吸入噴霧劑發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種含馬來酸茚達特羅的溶液，使用時借助手動泵、超聲噴霧、空氣壓縮機等壓力將內(nèi)容物呈霧狀釋出，是用于肺部吸入的制劑。
[0002]發(fā)明背景
[0003]慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種使呼吸困難的嚴(yán)重肺病疾病。癥狀可包括氣短，慢性咳嗽，和過多痰。一次加重可能持續(xù)幾周和導(dǎo)致肺不功能衰退，死亡風(fēng)險增加，而且可能伴有嚴(yán)重焦慮。慢阻肺的病因不甚清楚，但國內(nèi)外專家均認(rèn)為吸煙是引起慢阻肺的最主要因素。根據(jù)美國國家心肺血液研究所報告，吸煙是coro的主要病因，ccffD是美國第四大死因。大氣污染、室內(nèi)空氣污染、被動吸煙等也是慢阻肺的病因；職業(yè)接觸有害氣體、兒童期反復(fù)的下呼吸道感染也可成為慢阻肺的病因。老年人隨著年齡的增長，與呼吸有關(guān)的很多解剖結(jié)構(gòu)也發(fā)生了變化，包括胸廓、肺容量、支氣管及肺和血管壁均發(fā)生了改變進而影響了呼吸功能。因此，老年人更易患COPD或者患COPD后臨床表現(xiàn)更加嚴(yán)重。近年來國內(nèi)外對COPD的研究及臨床診治日益重視。2001年世界衛(wèi)生組織制定了關(guān)于CCfTD的全球防治創(chuàng)議(GOLD)。
[0004]全球大約有4200萬哮喘病患者和2800萬COPD (慢性阻塞性肺病)患者。近十年來，隨著全球范圍內(nèi)的空氣污染和環(huán)境惡化，哮喘癥的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，每年有超過18萬人死于哮喘。另有分析顯示，到2020年，coro將從現(xiàn)在的全球死因的第六位攀升至第三位。保守估計，到那時全球每年因CCffD死亡的人數(shù)將達到350萬以上。在國內(nèi)，由鐘南山院士主持的一項流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，目前中國COPD的總體患病率為8.2%,其中男性患病率為12.4%，女性患病率為5.1%Χ0Η)患者在中國已超過4000萬，預(yù)計在2003——2033年期間，中國將會有 6500萬人死于COPD。
[0005]B 2腎上腺受體激動劑由于具有很強的促進支氣管擴張作用而成為多年來治療哮喘的一線藥物。茚達特羅為支氣管舒張劑，屬于長效吸入β 2-腎上腺素能受體激動劑(LABA)類，適用于成人慢性阻塞性肺病(COPD)患者的維持治療。具有5分鐘起效、持續(xù)24小時的特點。茚達特羅由瑞士諾華制藥公司生產(chǎn)，2009年以來已在全球70多個國家和地區(qū)上市；2012年6月經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)在華上市，是我國首個獲批用于治療COPD的LABA類單一制劑。臨床試驗表明，茚達特羅每天服用一次可以使支氣管舒張達24h以上，其舒張支氣管時間比沙美特羅和福莫特羅長；起效比沙美特羅更快。
[0006]申請?zhí)枮镃N200910000910公開了茚達特羅與環(huán)索奈德的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物包括茚達特羅、環(huán)索奈德和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
[0007]申請?zhí)枮镃N201110240358公開了茚達特羅與布地奈德的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物還包括一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料，如甘氨酸或乳糖。
[0008]但現(xiàn)有文獻均未公開包含馬來酸茚達特羅的液體制劑，更未公開其吸入噴霧劑形式，也未給出任何有關(guān)其液體制劑組分比例的提示。由于馬來酸茚達特羅在溶液中的穩(wěn)定性差，故多以粉末吸入的方式給藥。霧化吸入溶液霧化后呈霧滴狀，較干粉吸入制劑，吸收快、療效迅速。[0009]本發(fā)明提供了一種含馬來酸茚達特羅的溶液，使用時可借助手動泵、超聲噴霧、空氣壓縮機等壓力將內(nèi)容物呈霧狀釋出，用于肺部吸入給藥。本發(fā)明的優(yōu)點在于不含拋射劑，馬來酸茚達特羅溶液可以長期穩(wěn)定的儲存，并且霧化后直接吸入給藥，使用方便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)馬來酸茚達特羅原料對熱不穩(wěn)定，水溶液中穩(wěn)定性差。目前馬來酸茚達特羅的制劑多采用粉末的形式吸入給藥。
[0011]本發(fā)明的目的在于，制備不含拋射劑的馬來酸茚達特羅溶液，活性成分在其中可以長期穩(wěn)定的存在。使用時，無需稀釋直接用霧化裝置將溶液霧化后吸入給藥即可。
[0012]本發(fā)明提供的馬來酸茚達特羅溶液，具體技術(shù)方案如下:
[0013]一方面，本發(fā)明涉及一種不含拋射劑的馬來酸茚達特羅溶液，其中，所述馬來酸茚達特羅的含量為2.0 μ g/ml~15 μ g/ml。[0014]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的馬來酸茚達特羅溶液，其選用水、乙醇或二者的混合物為溶劑。
[0015]在另一些實施方案，本發(fā)明所述的馬來酸茚達特羅溶液，其pH值為3.0~7.0。
[0016]在另一些實施方案，本發(fā)明所述的馬來酸茚達特羅溶液，其采用甘氨酸一鹽酸緩沖液、鄰苯二甲酸一鹽酸緩沖液、磷酸氫二鈉一檸檬酸緩沖液、檸檬酸一氫氧化鈉一鹽酸緩沖液、檸檬酸一檸檬酸鈉緩沖液、乙酸一乙酸鈉緩沖液、PBS緩沖液或硼酸一硼砂緩沖液作為緩沖體系。
[0017]在另一些實施方案，本發(fā)明所述的馬來酸茚達特羅溶液，其中含有滲透壓調(diào)節(jié)劑。
[0018]在另一些實施方案，本發(fā)明所述的馬來酸茚達特羅溶液，其中含有抗氧劑。
[0019]在另一些實施方案，本發(fā)明所述的馬來酸茚達特羅溶液，其中所述抗氧化劑為抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉。
[0020]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的馬來酸茚達特羅溶液，其還含有絡(luò)合劑，所述絡(luò)合劑為EDTA (乙二胺四乙酸)或其鹽。
[0021]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的馬來酸茚達特羅溶液，其可通過手動泵、空氣壓縮、超聲噴霧等壓力將其呈霧狀釋出給藥。
[0022]本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的載體包括，但并不限于，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，臘，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。
[0023]下面結(jié)合【具體實施方式】的實施例本發(fā)明做進一步說明?！揪唧w實施方式】
[0024]以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。
[0025]實施例1
[0026]處方組成
[0027]
【權(quán)利要求】
1.一種不含拋射劑的馬來酸茚達特羅溶液，其中，所述馬來酸茚達特羅的含量為2.0 μ g/ml ~15 μ g/ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸茚達特羅溶液，其選用水、乙醇或二者的混合物為溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸茚達特羅溶液，其PH值為3.0~7.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸茚達特羅溶液，其采用甘氨酸一鹽酸緩沖液、鄰苯二甲酸一鹽酸緩沖液、磷酸氫二鈉一檸檬酸緩沖液、檸檬酸一氫氧化鈉一鹽酸緩沖液、檸檬酸一檸檬酸鈉緩沖液、乙酸一乙酸鈉緩沖液、PBS緩沖液或硼酸一硼砂緩沖液作為緩沖體系。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸茚達特羅溶液，其中含有滲透壓調(diào)節(jié)劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項所述的馬來酸茚達特羅溶液，其中含有抗氧劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的馬來酸茚達特羅溶液，其中所述抗氧化劑為抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項所述的馬來酸茚達特羅溶液，其還含有絡(luò)合劑，所述絡(luò)合劑為EDTA或其鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項所述的馬來酸茚達特羅溶液，其可通過手動泵、空氣壓縮、超聲噴霧等壓力將其呈霧狀釋出給藥。
【文檔編號】A61K31/4704GK103860463SQ201410086952
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月11日
【發(fā)明者】熊妲妮, 孫文娟, 夏美華, 黃永文, 梁林 申請人:熊妲妮