丁酸氫化可的松半水合物氧化鋅藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種丁酸氫化可的松半水合物氧化鋅藥物組合物，尤其是涉及丁酸氫化可的松半水合物的制備方法和丁酸氫化可的松半水合物氧化鋅藥物組合物的制備方法。
【專利說明】丁酸氫化可的松半水合物氧化鋅藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種丁酸氫化可的松半水合物氧化鋅藥物組合物，尤其是涉及丁酸氫化可的松半水合物的制備方法和丁酸氫化可的松半水合物氧化鋅藥物組合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]丁酸氫化可的松(Hydrocortisone-17-butyrate, CAS: 13609-67-1)是留體皮質(zhì)激素的一種，可抑制發(fā)炎及過敏皮膚的反應(yīng)，同時亦抑制與細(xì)胞加速再生有關(guān)聯(lián)的反應(yīng)而導(dǎo)致癥狀，例如紅斑、水腫、皮膚厚化、皮膚表面粗糙的減退，以及減輕瘙癢、灼熱感和疼痛等問題。由于在氫化可的松分子上引入了 17-丁酸酯，使得丁酸氫化可的松的脂溶性更好，從而在外用治療時能夠達(dá)到更好的療效，同時保留了氫化可的松副作用較輕的優(yōu)點，是一種可以用于兒童的外用甾體皮質(zhì)激素?，F(xiàn)有外用制劑主要丁酸氫化可的松乳膏(商品名:尤卓爾，天津藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，1994年在中國上市)。
[0003]經(jīng)過我們實驗發(fā)現(xiàn)丁酸氫化可的松乳膏中在儲存過程中所產(chǎn)生的雜質(zhì)主要是21-丁酸氫化可的松，產(chǎn)生該雜質(zhì)的主要原因是17位酯基在儲存過程中發(fā)生了水解，并與21位羥基發(fā)生類似酯交換反應(yīng)而成為氫化可的松-21-丁酸酯。美國專利申請US20040152682A1說明書第二頁表3中也公開了丁酸氫化可的松制劑穩(wěn)定性實驗中主要的雜質(zhì)酯交換產(chǎn)生的氫化可的松-21-丁酸酯(HCB-21)，現(xiàn)有制劑中工藝與配方中由于存在大量的水，現(xiàn)有的氫化可的松-21-丁酸酯的酯交換反應(yīng)發(fā)生的速度較快，產(chǎn)生的雜質(zhì)氫化可的松-21- 丁酸酯較多，對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生加大的干擾，同時由于雜質(zhì)的產(chǎn)生對產(chǎn)品的療效也產(chǎn)生了一定的影響。
[0004]眾所周知(馬軍營，羧酸酯水解的類型及影響因素，《信陽師范學(xué)院學(xué)報:自然科學(xué)版》，1998年11卷4期，417-421)叔醇酯丁酸氫化可的松在酸性或堿性條件下都可以進(jìn)行水解，但是由于不同的PH值會對酯水解速度產(chǎn)生較大的影響。
[0005]氧化鋅(ZnO)，作為一種金屬氧化物，外用時具有收斂、殺菌。促進(jìn)傷口愈合，以及吸收紫外線的作用，因此被用于制備外用的藥物組合物，現(xiàn)有的氧化鋅外用制劑主要有氧化鋅軟膏，復(fù)方魚肝油氧化鋅軟膏等制劑，其氧化鋅含量從10-20%不等。同時氧化鋅會造成制劑PH值的明顯變化，從而促進(jìn)丁酸氫化可的松的分解。
[0006]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]為了更好地得到一種治療炎癥的外用藥物，科研人員經(jīng)過不斷研發(fā)將丁酸氫化可的松與氧化鋅制成復(fù)方外用藥物組合物，尤其是針對濕疹較單獨使用丁酸氫化可的松、氧化鋅療效均有明顯的提高。但是在研發(fā)中發(fā)現(xiàn)當(dāng)氧化鋅、丁酸氫化可的松進(jìn)行簡單混合后，丁酸氫化可的松在加速試驗中的含量迅速下降。這種情況的發(fā)生估計與氧化鋅對丁酸氫化可的松的酯交換產(chǎn)生了催化作用。
[0008]為克服現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明提供了一種丁酸氫化可的松、氧化鋅復(fù)方乳膏，通過制成水包油膏劑將氧化鋅置于油層，而創(chuàng)造性的丁酸氫化可的松置于水層，力爭避免氧化鋅對丁酸氫化可的松的酯交換的催化作用。但令人意外的是當(dāng)含有氧化鋅的油層物料與含有丁酸氫化可的松的水層物料混合時，即使采用具有HLB值的吐溫120表面活性劑，也無法將油相分散于水相中。
[0009]經(jīng)過不斷研究和試驗，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)當(dāng)含有氧化鋅的油相中添加十二烷基硫酸鈉與平平加A混合表面活性劑，同時水相添加表面活性劑后可以將更好地將含有氧化鋅的油相分散于水相。
[0010]同時為更好地解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明還提供了一種新化合物-丁酸氫化可的松半水合物，通過在膏劑中使用該化合物，在抑制17-酯的解離同時，也抑制了酯交換反應(yīng)的進(jìn)行，同時也減少了因氧化鋅造成的丁酸氫化可的松的分解，更令人驚奇的是該化合物制成直接作用于皮膚制劑時，透皮吸收能力加強(qiáng)，生物利用度則更高。
[0011]一種藥物組合物，其特征在于含有活性成分丁酸氫化可的松半水合物和氧化鋅，丁酸氫化可的松半水合物結(jié)構(gòu)如下
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，其特征在于含有活性成分丁酸氫化可的松半水合物和氧化鋅，丁酸氫化可的松半水合物結(jié)構(gòu)如下
2.如權(quán)利要求1所述的丁酸氫化可的松半水合物，特征在于其制備方法為將丁酸氫化可的松半水合物溶于四氫呋喃、乙醇的混合溶液中，加入混合溶液體積7-13%的水，再在-70至_60°C條件下冷凍2小時，溶液凍為固體，將系統(tǒng)抽真空，至真空度18Pa以下，加熱逐漸升溫至_40°C，恒溫3小時；升溫至_20°C，恒溫6小時；升溫至-10°C，恒溫4小時；升溫至O V，恒溫4小時，自然升至20°C，恒溫5小時，在50 ± 5 °C干燥，至間隔I小時每克化合物重量差異小于等于0.5毫克即得。
3.如權(quán)利要求2所述的丁酸氫化可的松半水合物制備方法，其特征在于四氫呋喃占四氫呋喃、乙醇混合溶劑比值為0.2 ± 0.05。
4.如權(quán)利要求2所述的丁酸氫化可的松半水合物制備方法，其特征在于加入混合溶液體積15-25%的水后通入二氧化碳進(jìn)行飽和。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于由活性成分丁酸氫化可的松半水合物、氧化鋅以及一種或幾種適用于透皮吸收的藥用輔料組成。
6.如權(quán)利要求1、5所述的藥物組合物，其特征是丁酸氫化可的松半水合物的含量為組合物重量的0.01-0.1%，氧化鋅的含量為組合物重量的1_5%。
7.如權(quán)利要求1、5所述的藥物組`合物，其特征是具有水包油結(jié)構(gòu)的膏劑。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征是氧化鋅位于油層，丁酸氫化可的松半水合物位于水層。
9.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征是油層輔料含有作為可藥用的輔料的油相基質(zhì)、表面活性劑中的一種或幾種組成，水層輔料由表面活性劑、保濕劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑中的一種或幾種與水組成。
10.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征是所述油相基質(zhì)為凡士林、石蠟、液體石蠟、羊毛脂、蜂蠟、二甲基硅油、硬脂酸、十六醇、十八醇、植物油中的一種或幾種；表面活性劑為皂類、脂肪醇硫酸酯或鈉類、高級脂肪酸類、多元醇酯類、聚氧乙烯醚類中的一種或幾種；保濕劑為甘油、丙二醇、山梨醇中的一種或幾種，防腐劑為苯扎溴銨、苯扎氯銨、尼泊金類防腐劑、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸中的一種或幾種；PH調(diào)節(jié)劑為磷酸鹽緩沖鹽、三羥甲基氨基甲烷緩沖鹽、枸櫞酸鹽緩沖鹽中的一種或幾種。
【文檔編號】A61K47/28GK103877119SQ201410086993
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月11日
【發(fā)明者】孫亮, 趙琳 申請人:天津金耀集團(tuán)有限公司