囊封的金屬離子納米簇的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種具有式X(OH)aYbZcMd(H2O)e的金屬離子納米簇。X、Y、Z、M、a、b、c、d及e如本發(fā)明中所定義。所述納米簇具有2至500nm的顆粒尺寸和3500至1000000道爾頓的分子量。還公開(kāi)了一種包含該納米簇的組合物及制備該納米簇的方法。
【專利說(shuō)明】囊封的金屬離子納米簇

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及囊封的金屬離子納米簇(nanocluster)。

【背景技術(shù)】
[0002]可用于治療礦物質(zhì)缺乏的許多礦物僅在作為金屬離子時(shí)為可溶的，其通常對(duì)組織為刺激性的且具有不良味道。金屬絡(luò)合物已被代替使用以解決此問(wèn)題。
[0003]金屬絡(luò)合物通常具有高濁點(diǎn)及低酸離解速率，在對(duì)于口腔及肌內(nèi)應(yīng)用所需的中性或酸性條件中不穩(wěn)定。因此，它們通常被配制在堿性溶液中。例如，維樂(lè)福(Venofer)，一種鐵蔗糖市售品，其必須僅經(jīng)由肌內(nèi)路徑被施用，具有高達(dá)11的PH值，使其不適合用于肌內(nèi)注射之外的飲品及藥物制劑。
[0004]有需要開(kāi)發(fā)在中性或酸性條件中穩(wěn)定的金屬絡(luò)合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)具有低濁點(diǎn)及高酸離解速率的穩(wěn)定的金屬離子納米簇。
[0006]在一方面，本發(fā)明的特征在于金屬離子納米簇，其具有2至500nm(例如,2至150nm及2至80nm)的顆粒尺寸、3500至1000000道爾頓(例如，5000至300000道爾頓及10000至180000道爾頓)的分子量、8以下(例如，7以下及4.5以下)的濁點(diǎn)，以及I至180分鐘(例如，I至60分鐘)的離解速率。濁點(diǎn)是指在pH滴定期間發(fā)生沉淀的pH點(diǎn)。離解速率是指于0.75MHC1水溶液中，在37°C伴隨攪拌下，大于75%的納米簇離解成游離金屬尚子所需的時(shí)間。
[0007]本發(fā)明的金屬離子納米簇具有X(OH)aYbZcMd(H2O)e的化學(xué)式。
[0008]X 是金屬陽(yáng)離子。實(shí)例包括,但不限于，Cr、Al、B1、Zn、Ba、Cu、T1、Mg、Mn、Pt、Ca、Se、In、Fe、Co、N1、V、La、Mo、Sr、Zr,及其組合的陽(yáng)離子。優(yōu)選地,該金屬陽(yáng)離子是Mg(II)、Al(III)、Ca(II)、Cr (III)、Cu (II)、Zn (II)、Mn (II)、Ti (IV)、Fe (II/III)、Co (II)、Ni (II)、Bi (III)、V(V)、La(III)、Mo(VI)、Sr (II)、Zr (IV)，或其組合。Y 是水溶性形成鹽的陰離子，其可為無(wú)機(jī)陰離子或有機(jī)陰離子。實(shí)例包括，但不限于，氟離子(fluoride)、氯離子(chloride)、溴離子(bromide)、碘離子(1dide)、硝酸根、硫酸根、乙酸根，或其組合。Z是水溶性配體。實(shí)例包括，但不限于，糖(carbohydrate)、氫化的糖、水解的糖、多元醇、聚醚，或其組合。優(yōu)選地，其是木糖醇、甘露糖醇、核糖、甘露糖、木糖、半乳糖、果糖、乳糖、葡萄糖、異麥芽糖、異麥芽酮糖醇(isomalt)、蔗糖、麥芽糖醇、海藻糖、阿拉伯糖、山梨糖醇、聚異麥芽糖(polyisomaltose)、異麥芽寡糖(isomalto-oligosaccharide)、糊精、葡聚糖、果寡糖，或其組合。M是池點(diǎn)調(diào)節(jié)劑(turbidity point modifier)。實(shí)例包括,但不限于,形成絡(luò)合物的多價(jià)陰離子、氧化的糖(例如，葡萄糖酸、葡萄糖酸鈉，及葡萄糖酯)、羧基化的多元醇、羧基化的聚醚、磺化的糖、磺化的多元醇、磺化的聚醚、磷酸化的糖、磷酸化的多元醇、磷酸化的聚醚、氨基酸、水溶性多肽、水溶性蛋白質(zhì)，及其組合。形成絡(luò)合物的多價(jià)陰離子的實(shí)例包括，但不限于，檸檬酸根、蘋(píng)果酸根、富馬酸根、酒石酸根、乳酸根、草酸根、琥珀酸根、抗壞血酸根、磷酸根、焦磷酸根、甘油磷酸根，或其組合。
[0009]該術(shù)語(yǔ)“糖”是指單糖(例如，木糖、阿拉伯糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖，及核糖)、二糖(例如，蔗糖、乳糖、麥芽糖，及異麥牙糖)、寡糖(即，由3-9個(gè)單糖殘基經(jīng)由糖苷鍵聯(lián)連接而構(gòu)成的糖，諸如棉子糖、松三糖、麥芽三糖、阿卡波糖(acarbose)、水蘇糖、果寡糖，及半乳寡糖)或多糖(例如，糊精、聚葡萄糖、聚異麥牙糖，及麥芽糊精)。
[0010]回到化學(xué)式X(OH)aYbZcMd(H2O)e, a 是 0.1 至 20 (例如，I 至 10)，b 是 O 至 9(例如，0.1至9、0至3，及0.1至3)，C是0.1至10 (例如，I至6)，d是0.1至9 (例如，0.1至6)，及e是O至25 (例如，O至10)。
[0011]本發(fā)明的另一方面涉及包含上述納米簇的組合物。此組合物，為透明水溶液或用于重構(gòu)(reconstitut1n)成透明水溶液的水溶性固體,是不含有未螯合的離子、化學(xué)惰性的(unreactive)水溶性配體，以及不穩(wěn)定的(labile)低分子量離子絡(luò)合物(即，低于3500道爾頓)。該透明水溶液的PH值可為3至11.5，例如，3.5至9。透明水溶液是指清澈或半透明水溶液，即，膠體溶液或膠體混懸劑。
[0012]也在本發(fā)明的范圍中的是通過(guò)向有需要的對(duì)象施用有效量的上述納米簇用于治療病癥或用于檢測(cè)組織影像的方法。該病癥的實(shí)例包括礦物質(zhì)缺乏病癥(mineraldeficiency disorder)、胃反流病癥(gastric reflux disorder)及慢性腎功能衰竭(chronic renal failure) ?該組織影像是用于區(qū)分不正常組織與正常組織。
[0013]術(shù)語(yǔ)“治療(treating) ”或“治療(treatment) ”是指施用納米簇至對(duì)象,其具有上述病癥、這樣的病癥的癥狀，或朝向這樣的病癥的傾向，目的是提供治療效果，例如，治愈、緩解、變更、影響，或改善上述病癥、其任何癥狀，或朝向其的傾向。
[0014]仍在本發(fā)明的范圍中的是制備上述納米簇的方法。該方法包括步驟(1)提供包含X、Y、Z及OH的水分散體；(2)調(diào)節(jié)該水分散體的pH到預(yù)定值以獲得pH經(jīng)調(diào)節(jié)的水分散體；
(3)加熱該pH經(jīng)調(diào)節(jié)的水分散體至50-180°C，以使納米簇形成；以及⑷在任何上述步驟后添加M。注意M變成該由此形成的納米簇的組成部分(integral part)。如以上定義的X: Y: Z: M的比率，為1: 0-9: 0.1-10: 0.1-9。在水溶液中由此形成的納米簇可通過(guò)納米過(guò)濾收集并接著被干燥(例如，于烘箱中，通過(guò)真空、通過(guò)噴霧，及通過(guò)冷凍)以產(chǎn)生固體納米簇。
[0015]本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的細(xì)節(jié)描述于下面的說(shuō)明中。本發(fā)明的其他特征、目的及優(yōu)點(diǎn)由該說(shuō)明書(shū)及權(quán)利要求書(shū)將是明顯的。

【具體實(shí)施方式】
[0016]本文中描述的是金屬離子納米簇，其每個(gè)包含一個(gè)或多個(gè)金屬陽(yáng)離子、一個(gè)或多個(gè)水溶性形成鹽的陰離子、一個(gè)或多個(gè)水溶性配體，及一個(gè)或多個(gè)濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑。
[0017]任何具有飲食或健康益處的金屬陽(yáng)離子可被用于本發(fā)明的納米簇中。實(shí)例包括Mg(II)、Al (III)、Ca(II)、Cr (III)、Cu (II)、Zn (II)、Mn (II)、Ti (IV)、Fe (II/III)、Co (II)、Ni (II)、Bi (III)、V(V)、La(III)、Mo (VI)、Sr (II)，及 Zr (IV)。多于一個(gè)的陽(yáng)離子，例如，F(xiàn)e(III)和Mg(II)，可被包括在該納米簇中。
[0018] 合適的水溶性形成鹽的陰離子可為有機(jī)或無(wú)機(jī)的，例如，氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根、硫酸根，及乙酸根。
[0019]合適的配體可溶于水且結(jié)合至金屬陽(yáng)離子以形成本發(fā)明的納米簇。實(shí)例包括木糖醇、甘露糖醇、核糖、甘露糖、木糖、半乳糖、果糖、乳糖、葡萄糖、異麥芽糖、異麥芽酮糖醇、蔗糖、麥芽糖醇、海藻糖、阿拉伯糖、山梨糖醇、聚異麥芽糖、異麥芽寡糖、糊精、葡聚糖，及果寡糖。更多的實(shí)例描述于美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)案2012/0093898中。
[0020]濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑被用于調(diào)節(jié)納米簇的濁點(diǎn)至預(yù)定范圍，例如，7以下，并由此使該納米簇在中性或酸性溶液中穩(wěn)定，這是肌內(nèi)注射或口腔制劑的重要特征。另外，濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑縮短用于制備納米簇的時(shí)間。濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑也降低于該制備程序中所需的溫度。濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑，其與一個(gè)或多個(gè)金屬陽(yáng)離子、陰離子或配體相互作用，是納米簇的組成部分。納米簇中的濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑可為與其中的水溶性形成鹽的陰離子不同的形成絡(luò)合物的多價(jià)陰離子。多價(jià)陰離子的實(shí)例包括檸檬酸根、蘋(píng)果酸根、富馬酸根、酒石酸根、乳酸根、草酸根、琥珀酸根、抗壞血酸根、磷酸根、焦磷酸根，及甘油磷酸根。在這些之中，檸檬酸根、草酸根、琥珀酸根，及酒石酸根是優(yōu)選的。
[0021]本發(fā)明的納米簇可使用各種方法制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，其是通過(guò)在適當(dāng)溫度下(例如，50-180°C或優(yōu)選65-105°C )將水溶性金屬鹽(例如，氯化鐵)、配體(例如，木糖醇)、堿性試劑(例如，氫氧化鈉)，以及濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑(例如，檸檬酸鈉)混合在水中持續(xù)預(yù)定的處理時(shí)間(例如，30分鐘至10小時(shí))而獲得。備選地，所述金屬鹽、配體，及堿性試劑被混合及加熱以形成納米簇前體。濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑接著在加熱或不加熱下(例如，50-180°C及65-105°C )被引入該前體。該濁點(diǎn)的種類及含量可被調(diào)節(jié)以獲得具有預(yù)定濁點(diǎn)值的納米簇。
[0022]由此形成的納米簇是在水溶液中，其可使用納米過(guò)濾被分離以獲得濃縮的含納米簇的溶液，其不含未螯合的金屬陽(yáng)離子、化學(xué)惰性的配體及不穩(wěn)定的低分子量離子絡(luò)合物。注意到未螯合的金屬陽(yáng)離子對(duì)組織有刺激性且具有不良的金屬性味道。其也可導(dǎo)致蛋白質(zhì)沉淀及干擾生理機(jī)能。化學(xué)惰性的配體增加溶液的微生物污染及滲透壓。不穩(wěn)定的低分子量離子絡(luò)合物，其快速離解并擴(kuò)散至組織，導(dǎo)致氧化性損害。見(jiàn)Wyck, Journal of AmericanSociety of Nephrology, 15，S107-11(2004)。
[0023]所述濃縮的含有納米簇的溶液是任選地使用合適的干燥方法被干燥以生產(chǎn)納米簇，例如，烘箱干燥、真空干燥、噴霧干燥，及冷凍干燥。該納米簇固體可被重構(gòu)為納米簇溶液，同時(shí)不改變濁點(diǎn)及其他性質(zhì)。
[0024]以下為用于制備本發(fā)明的納米簇的示例性程序。金屬陽(yáng)離子及陰離子，作為鹽或鹽混合物，在水溶液中與水溶性配體混合，以產(chǎn)生溶液或分散體。使用堿鹽或堿調(diào)節(jié)pH。該pH經(jīng)調(diào)節(jié)的溶液或分散體被加熱直至納米簇前體形成或直至該溶液或分散體變清澈。接著添加池點(diǎn)調(diào)節(jié)劑至該前體并加熱至50-105°C以產(chǎn)生納米簇,該納米簇經(jīng)由納米過(guò)濾分離并接著在烘箱中干燥以獲得納米簇固體。其他分離技術(shù)諸如溶劑誘導(dǎo)沉淀(例如，使用水溶性有機(jī)溶劑如乙醇)也可被使用。所得的固體產(chǎn)物可被重構(gòu)為納米簇膠體溶液或配制成其他劑型。
[0025]由此形成的納米簇具有8以下(例如，4.5以下)的濁點(diǎn)，其可通過(guò)描述于下列實(shí)施例1中的程序或通過(guò)類似程序被測(cè)定，以及2nm至500nm(例如，2-80nm)的顆粒尺寸，其可通過(guò)描述于 B.J.Berne 等，“Dynamic Light Scattering, ” J.Wiley 和 Sons,Inc., New York, 1976 ;P.J.Freud 等、“A New Approach to particle Sizing by DynamicLight Scattering, ^Microtrac, Inc.；及 Μ.N.Trainer 等，“High-concentrat1nsubmicron particle size distribut1n by dynamic light scattering,，’AmericanLaboratory, Julyl992中的動(dòng)態(tài)雷射光散射技術(shù)而測(cè)定。
[0026]因具有低濁點(diǎn)，本發(fā)明的納米簇與許多生理及賦形劑組分兼容。其可以固體或液體形式與這些組分配制。包含納米簇的固體組合物可方便地用于制備飲料、糊劑、凝膠、膠囊，或錠劑。另一方面，包含納米簇的液體組合物，其可為透明或半透明溶液，可被用于制備注射或口服制劑。
[0027]包含本發(fā)明的納米簇的組合物可為飲食增補(bǔ)劑、美容產(chǎn)品、造影成像產(chǎn)品，或藥物制劑。作為飲食增補(bǔ)劑，額外的營(yíng)養(yǎng)劑，諸如礦物、氨基酸，或植物提取物，可被包括。作為美容產(chǎn)品，額外的成分，諸如保濕劑、增白劑、抗氧化劑，或植物提取物，可被包括。作為造影成像產(chǎn)品(例如，用于檢測(cè)組織影像)，其可被與合適藥學(xué)可接受的載體配制成口服或注射劑形式。重金屬組合物及磁性金屬組合物被廣泛用于顯影目的(例如，含鐵的組合物作為MRI對(duì)比劑及含鋇的組合物作為X光造影劑)。作為藥物制劑(包括但不限于下列形式:粉末、膠囊、錠劑、乳化液、水混懸劑、分散體，及溶液)，納米簇組合物可被單獨(dú)使用或與藥學(xué)可接受的載體組合使用。在造影成像產(chǎn)品或藥學(xué)組合物中的載體在與該制劑的活性成分相容的意義上需為“可接受的”(且，優(yōu)選地，能夠使其穩(wěn)定)，并對(duì)于被治療的對(duì)象為無(wú)害的。實(shí)例包括乳糖、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉，及D&C黃#10。潤(rùn)滑劑，諸如硬脂酸鎂，通常被添加。對(duì)于為膠囊形式的口服施用，可用的稀釋劑包括乳糖及干燥玉米淀粉。當(dāng)水混懸劑或乳液被經(jīng)口服用時(shí)，納米簇組合物可被混懸或溶解在水相中，與乳化劑或懸浮劑組合。如果需要，甜味劑、調(diào)味劑，或著色劑可被添加。
[0028]納米簇組合物也可為食品，即，液體、固體，或半固體材料，用于滋養(yǎng)人或動(dòng)物、用于維續(xù)正?；蚣铀偕L(zhǎng)，或用于維持體力或警覺(jué)性。實(shí)例包括茶類飲料、果汁、咖啡、奶類、果凍、餅干、谷物、面包、 甜甜圈、貝果、巧克力、點(diǎn)心棒、植物提取物、奶制品(例如，冰淇淋，及優(yōu)格)、大豆產(chǎn)品(例如，豆腐)，及稻產(chǎn)品。
[0029]包含鐵的納米簇組合物可被用于治療鐵缺乏病癥諸如缺鐵性貧血。包含鉻的組合物可被用于治療糖尿病(諸如II型糖尿病)、降低膽固醇水平，及治療肥胖。那些包含鎂及鋁/鐵的組合物可被用作抗酸藥，而那些包含Mg、Mn、Cr、Zn，及Cu離子的組合物，可被用作完全胃腸外營(yíng)養(yǎng)注射劑。
[0030]另外，本發(fā)明涵蓋一種方法，該方法向具有在上述
【發(fā)明內(nèi)容】
部分中描述的疾病的患者施用有效量的納米簇組合物。該納米簇組合物也可被用于診斷(例如，成像)，作為磷酸鹽結(jié)合劑，或作為用于胃反流病癥的抗酸藥。
[0031]“有效量”是指對(duì)所治療對(duì)象提供治療效果所需的納米簇組合物的量。有效劑量將會(huì)變化，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)知的，這取決于被治療的病癥的種類、施用的途徑、賦形劑使用，及與其他治療性治療的共同使用。
[0032]術(shù)語(yǔ)“施用(administering) ”涵蓋將本發(fā)明的組合物以任何合適的形式經(jīng)口、局部、或胃腸外遞送至對(duì)象，例如，食品、飲料、錠劑、膠囊、混懸劑、乳液、乳膏、凝膠，及溶液。術(shù)語(yǔ)“胃腸外”是指皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)，瘤內(nèi)和顱內(nèi)注射，以及各種灌注技術(shù)。無(wú)菌注射組合物,例如,無(wú)菌注射水或油混懸劑,可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)，使用合適的分散劑或濕潤(rùn)劑(諸如吐溫80)及需要的話，懸浮劑而配制。該無(wú)菌注射制劑也可為在無(wú)毒的胃腸外可接受稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或混懸劑，例如，作為在1，3_ 丁二醇、丙二醇，或甘油中的溶液。在這些可接受的載體及溶劑中，可使用木糖醇、甘露糖醇、水、林格溶液及等滲透氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌、非揮發(fā)性油通常被用作溶劑或懸浮介質(zhì)(例如，合成的甘油一酯或甘油二酯)。脂肪酸，諸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑，作為天然藥學(xué)上可接受的油，諸如橄欖油或蓖麻油，特別是作為它們的聚氧乙基化形式。這些油溶液或混懸劑也可包含長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或類似分散劑。其他常用的表面活性劑諸如吐溫或司盤(pán)(Span)或其他類似乳化劑或通常用于制造藥學(xué)可接受固體、液體，或其他劑型的生物利用度增強(qiáng)劑也可被用于配制的目的。
[0033]上述的納米簇可通過(guò)體外測(cè)定，針對(duì)它們?cè)谥委熒鲜黾膊≈械男芏醪竭^(guò)篩，且接著由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)確認(rèn)。其他方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員也為明顯的。
[0034]以下具體實(shí)施例要解釋為僅是舉例說(shuō)明性的，且并非以任何方式限制本公開(kāi)內(nèi)容的剩余部分。在沒(méi)有進(jìn)一步的闡述下，認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員可基于此處的說(shuō)明，利用本發(fā)明至其最充分的程度。本文中引述的所有出版物在此通過(guò)引用以其整體結(jié)合于此。
[0035]實(shí)施例1
[0036]組合物1，本發(fā)明的一種例示組合物，根據(jù)下述程序制備。在配備有攪拌及加熱裝置的容器中，通過(guò)將下列試劑溶解在87克的水中獲得水溶液:(I) 13.68克的木糖醇，作為水溶性配體，(2)2.18克的葡萄糖酸鈉作，為濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑，及(3)27克的氯化鐵六水合物，作為金屬陽(yáng)離子及水溶性形成鹽的陰離子兩者。在將該水溶液加熱至介于75及80°C后，添加Na0H(12克于54克的水中)，接著在90°C加熱30分鐘以產(chǎn)生含有木糖醇葡萄糖酸氫氧化鐵(ferric hydroxide xylitol gluconate)納米族的組合物 I。
[0037]比較組合物I’完全根據(jù)上述相同程序而制備，除了未加入葡萄糖酸鈉。
[0038]濁點(diǎn)測(cè)定
[0039]組合物I及I’的等池點(diǎn)通過(guò)描述于Iron Sucrose Inject1n的USP?？?，USP28-NF23，第1064頁(yè)中的方法測(cè)定。組合物I的pH值使用0.1M鹽酸溶液調(diào)節(jié)至約6.0。將光源施加至該溶液以使光束照射通過(guò)該溶液。更多鹽酸溶液逐滴添加直至輕微但持續(xù)的混濁顯現(xiàn)。此時(shí)的pH值為濁點(diǎn)。
[0040]結(jié)果顯示于下表中。如該表所顯示的，相比于不含有任何濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑的比較組合物1’，組合物1，其含有含葡萄糖酸鹽，即濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑，具有出乎意料的低得多的濁點(diǎn)。
[0041]注意到下表還顯示每個(gè)包含濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑的組合物2-6以及每個(gè)不包含任何濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑的比較組合物2’、3’、5’，及6’的濁點(diǎn)。出乎意料地，組合物2-6每個(gè)相比于其對(duì)應(yīng)的比較組合物，即比較組合物2’、3’、5’，及6中的一個(gè)，具有低得多的濁點(diǎn)。注意到組合物3’為組合物4的對(duì)應(yīng)比較組合物。
[0042] 納米簇組合物的濁點(diǎn)

【權(quán)利要求】
1.一種金屬離子納米簇，所述納米簇具有2至500nm的顆粒尺寸、3500至1000000道爾頓的分子量，及X(OH) JbZcMd(H2O)e的化學(xué)式，其中X是金屬陽(yáng)離子，Y是水溶性形成鹽的陰離子，Z是水溶性配體，M是濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑，a是0.1至20，b是O至9，c是0.1至10，d是0.1至9，并且e是O至25。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米簇，其中所述顆粒尺寸是2至150nm或優(yōu)選2至80nm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的納米簇，其中所述金屬陽(yáng)離子為Cr、Al、B1、Zn、Ba、Cu、T1、Mg、Mn、Pt、Ca、Se、In、Fe、Co、N1、V、La、Mo、Sr、Zr或其組合的陽(yáng)離子；所述水溶性形成鹽的陰離子為氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根、硫酸根、乙酸根或其組合；所述水溶性配體是糖、氫化的糖、水解的糖、多元醇、聚醚或其組合；并且所述濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑是形成絡(luò)合物的多價(jià)陰離子、氧化的糖、羧化的多元醇、羧化的聚醚、磺化的糖、磺化的多元醇、磺化的聚醚、磷酸化的糖、磷酸化的多元醇、磷酸化的聚醚、氨基酸、水溶性多肽、水溶性蛋白質(zhì)或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的納米簇，其中所述金屬陽(yáng)離子是Mg(II)、Al(III)、Ca(II)、Cr(III)、Cu(II)、Zn(II)、Mn(II)、Ti (IV)、Fe(II/III)、Co(II)、Ni (II)、Bi (III)、V(V)、La(III)、Mo(VI)、Sr(II)、Zr(IV)或其組合；所述水溶性形成鹽的陰離子是氯離子、硝酸根、硫酸根、乙酸根或其組合；所述水溶性配體是木糖醇、甘露糖醇、核糖、甘露糖、木糖、半乳糖、果糖、乳糖、葡萄糖、異麥芽糖、異麥芽酮糖醇、蔗糖、麥芽糖醇、海藻糖、阿拉伯糖、山 梨糖醇、聚異麥芽糖、異麥芽寡糖、糊精、葡聚糖、果寡糖或其組合；并且所述形成絡(luò)合物的多價(jià)陰離子是檸檬酸根、蘋(píng)果酸根、富馬酸根、酒石酸根、乳酸根、草酸根、琥珀酸根、抗壞血酸根、磷酸根、焦磷酸根、甘油磷酸根或其組合。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的納米簇，其中所述納米簇具有8以下或優(yōu)選4.5以下的濁點(diǎn)。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的納米簇，其中a是I至10，b是O至3，c是I至6，d是0.1至6，并且e是O至10。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的納米簇，其中所述納米簇具有5000至300000道爾頓，或優(yōu)選10000至180000道爾頓的分子量。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的納米簇，其中所述納米簇具有I至180分鐘或優(yōu)選I至60分鐘的離解速率。
9.一種組合物，所述組合物包含根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的納米簇，其中所述組合物具有3至11.5或優(yōu)選3.5-9的pH值，并且不含有未螯合的離子、化學(xué)惰性的水溶性配體和不穩(wěn)定的低分子量離子絡(luò)合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述組合物是透明水溶液或能夠被重構(gòu)為透明水溶液的水溶性固體，所述透明水溶液具有3.5-9.5的pH值。
11.一種用于治療疾病或用于檢測(cè)組織影像的方法，所述方法包括向有需要的對(duì)象施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的納米簇，其中所述疾病是礦物質(zhì)缺乏病癥、胃反流病癥或慢性腎功能衰竭，并且組織影像是用于區(qū)分不正常組織與正常組織。
12.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的納米簇的方法，所述方法包括: 提供含有X、Y、Z和OH的水分散體； 將所述水分散體的PH調(diào)節(jié)至預(yù)定值以獲得pH經(jīng)調(diào)節(jié)的水分散體；將所述PH經(jīng)調(diào)節(jié)的水分散體加熱至50-180°C，以使納米簇形成；和 在任何上述步驟之后添加M, 其中X是金屬陽(yáng)離子、Y是水溶性形成鹽的陰離子，Z是水溶性配體，M是濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑，并且 X: Y: Z: M 的比率是 1: 0-9: 0.1-10: 0.1-9。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，還包括，在添加M并且所述納米簇形成后，通過(guò)納米過(guò)濾收集所述納米簇 并干燥所述納米簇以形成固體納米簇。
【文檔編號(hào)】A61K49/00GK104042592SQ201410092334
【公開(kāi)日】2014年9月17日 申請(qǐng)日期:2014年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月15日
【發(fā)明者】巫建嵚 申請(qǐng)人:長(zhǎng)春納米生技公司