一種用于治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的復(fù)方制劑及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，提供了一種用于治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的復(fù)方制劑及其應(yīng)用。本發(fā)明的復(fù)方制劑，各藥效成分的重量份為：西洛他唑45～55；甲鈷銨0.9～1.1；知母百合浸膏粉180～220。本發(fā)明還提供了上述復(fù)方制劑的制備及制藥用途。本發(fā)明的復(fù)方制劑能用于治療糖尿病痛性神經(jīng)病變，不僅療效佳，副作用小，而且不具有成癮性。
【專利說明】一種用于治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的復(fù)方制劑及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種用于治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的復(fù)方制劑及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]全世界有2.4億糖尿病患者，糖尿病已成為嚴重危害人類健康的第三大疾病。糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是最常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，患病率約為60%左右。DPN起病隱匿，過程緩慢，受累范圍廣泛，可涉及軀體神經(jīng)及自主神經(jīng)。常見癥狀有麻木、感覺過敏、燒灼樣疼痛、電擊或針刺樣痛、深部肌肉痛和運動障礙等，以下肢多見，夜間加劇，甚至導(dǎo)致足部潰瘍、壞疽，以至截肢，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。
[0003]肢體麻木感、針刺樣刀割樣疼痛、痛覺過敏等主觀癥狀往往是糖尿病神經(jīng)病變患者就醫(yī)的首要原因，嚴重者還可伴有心境和情緒方面的異常，如焦慮和抑郁，后者是影響生活質(zhì)量的主要因素。有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者發(fā)生抑郁癥的比例是非糖尿病患者的2倍，約30%的糖尿病患者存在不同程度的抑郁癥狀，而DPN患者伴抑郁的概率則遠高于該比例。日本千葉醫(yī)科大學開展的一項調(diào)查研究顯示，合并抑郁癥的糖尿病患者比非抑郁患者更有可能出現(xiàn)神經(jīng)病變，糖尿病的并發(fā)癥(尤其是神經(jīng)病變)與糖尿病患者的抑郁獨立相關(guān)。焦慮、抑郁等情感障礙加重并夸大了糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的主觀癥狀，嚴重影響生活質(zhì)量，使治療變得更加棘手。
[0004]目前，一些針對糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機理的藥物被證實有一定療效，如前列腺素E等改善微循環(huán)藥物，西洛他唑等抗血小板聚集等改善神經(jīng)組織血供藥物，甲基維生素B12等改善神經(jīng)營養(yǎng)藥物、新一代醒糖還原酶抑制劑依帕司他，抗氧化劑Ct-硫辛酸等。然而,對于主觀癥狀較重、伴有焦慮、抑郁等情緒障礙的糖尿病痛性神經(jīng)病變患者，臨床療效并不理想?，F(xiàn)臨床上常用于治療神經(jīng)痛的藥物有以下幾種:
[0005]中樞性鎮(zhèn)痛藥物:主要作用于中樞痛覺傳導(dǎo)通路的阿片受體，提高疼痛閾值，常見的有曲馬多、可待因、美沙酮等，但因具有成癮性限制了其使用。一般認為在非阿片類藥物治療失敗后才考慮應(yīng)用，或臨時應(yīng)用于間斷性劇烈疼痛的患者。
[0006]抗抑郁藥物如選擇性 5-HT再攝取抑制劑(SSIs)、5_HT/NE再攝取抑制劑(SNRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOs)和三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)，雖然能收到良好的短期效果，但是由于其嚴重的嗜睡、抗膽堿能的副作用并不適合患者長期使用。
[0007]抗癲癇藥物治療DPN已多年，主要有卡馬西平、苯妥英鈉、加巴噴丁等，其通過降低神經(jīng)細胞膜的鈉離子通透性，抑制神經(jīng)細胞多突觸傳導(dǎo)，從而降低神經(jīng)元的過度興奮，恢復(fù)膜的穩(wěn)定性而緩解疼痛，但臨床療效并不理想。
[0008]由于副作用大、療效不佳、具有成癮性等問題，上述藥物并不推薦用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的早期治療。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的在于提供一種治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的復(fù)方制劑及其制備方法與應(yīng)用。
[0010]所述的這種用于治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的復(fù)方制劑及其制備方法要解決現(xiàn)有技術(shù)中治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的藥物效果不佳而且又有副作用的技術(shù)問題。
[0011]本發(fā)明提供了一種用于治療糖尿病 痛性神經(jīng)病變的復(fù)方制劑，各藥效成分的重量份為:
[0012]西洛他唑45~55
[0013]甲鈷銨0.9~1.1
[0014]知母百合浸膏粉180~220
[0015]較佳的，所述復(fù)方制劑中，各藥效成分的重量份為:
[0016]西洛他唑50
[0017]甲鈷銨I
[0018]知母百合浸膏粉200
[0019]較佳的，所述知母百合浸膏粉為將知母、百合按配比混合后，經(jīng)水提醇沉、噴霧干燥制得，具體包括如下步驟:
[0020]I)水提取:將知母、百合按配比混合后，加水煎煮、收集合并煎煮液、濃縮，得水提取濃縮液，轉(zhuǎn)入固液分離工序；
[0021]2)固液分離:將I)中所得水提取濃縮液進行固液分離；
[0022]3)醇沉淀:將2)中經(jīng)固液分離所得水提取濃縮液加適量乙醇水溶液進行沉淀，過濾，得精制液；
[0023]4)濃縮:將3)中所得精制液進行水分蒸發(fā)濃縮，制備知母百合浸膏；
[0024]5)噴霧干燥:將4)中所得知母百合浸膏，經(jīng)噴霧干燥得知母百合浸膏粉。
[0025]更佳的，步驟I)中，所述知母和百合的重量比為1:2。
[0026]進一步的,所述的知母為百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides的干燥根莖。
[0027]進一步的，所述的百合為百合科多年生草本植物百合Lilium的干燥地下鱗莖。
[0028]本發(fā)明中，復(fù)方制劑的原料配方十分關(guān)鍵，在獲知原料藥配方后，本【技術(shù)領(lǐng)域】的技術(shù)人員即可采用各種常規(guī)方式將其混配后作為用于治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的藥物或者生產(chǎn)該類藥物的原料。
[0029]本發(fā)明還提供了上述的復(fù)方制劑在制備治療糖尿病痛性神經(jīng)病變藥物中的應(yīng)用。
[0030]進一步的，本發(fā)明的用于治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的復(fù)方制劑還包括一種或多種常規(guī)的藥學上可接受的輔料。主藥藥效成分與藥學上可接受載體的總重量比例可為I: 0.1 ~10。
[0031]藥學上可接受的輔料包括但并不限于藥物可接受的載體、稀釋劑、填充劑、結(jié)合劑及其它賦形劑。本領(lǐng)域枝術(shù)人員已知的治療惰性的無機或有機的載體包括但不限于乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、植物油、臘、脂肪、多羥基化合物例如聚乙二醇、水、蔗糖、乙醇、甘油，諸如此類，各種防腐劑、潤滑劑、分散劑、矯味劑。保濕劑、抗氧化劑、甜味劑、著色劑、穩(wěn)定劑、鹽、緩沖液諸如此類也可加入其中，這些物質(zhì)根據(jù)需要用于幫助配方的穩(wěn)定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情況下產(chǎn)生可接受的口感或氣味。
[0032]本發(fā)明的復(fù)方制劑，可以制備成任何一種藥劑學上所說的劑型。
[0033]本發(fā)明的復(fù)方制劑可以制備成口服制劑，如膠囊、片劑、分散片、口含片、咀嚼片、泡騰片、緩釋片、顆粒劑等。優(yōu)選為膠囊。
[0034]本發(fā)明的復(fù)方制劑可采用常規(guī)方法制備，如將各有效成分混勻，或者根據(jù)各種制劑的常規(guī)制法，將藥效成分與相應(yīng)輔料混配后制備獲得。本發(fā)明的復(fù)方制劑物還可與其他治療劑一起使用。
[0035]本發(fā)明的復(fù)方制劑的有效治療劑量為:以藥效成分的總重量為基準計，口服安全有效量通常為約0.502g藥效成分/50千克體重*(1。當然，具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。
[0036]本發(fā)明的用于治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的復(fù)方制劑具有以下優(yōu)點:
[0037]1.首次發(fā)現(xiàn):一 方面，知母百合對西洛他唑甲鈷胺改善糖尿病大鼠周圍神經(jīng)病變的作用起到了協(xié)同或者增效作用；另一方面，西洛他唑與甲鈷胺對知母百合的抗抑郁、抗焦慮作用具有促進作用，也就是說西洛他唑、甲鈷胺與知母百合在主觀癥狀的改良上產(chǎn)生了協(xié)同或增效作用。
[0038]2.當前現(xiàn)有的糖尿病痛性神經(jīng)病變治療藥物不僅效果不佳，而且副作用較大。本發(fā)明采用西洛他唑、甲鈷胺、知母、百合作為復(fù)方制劑的藥效成分治療糖尿病痛性神經(jīng)病變，不僅藥物效果好而且副作用低，不具有成癮性。
[0039]3.采用本發(fā)明的復(fù)方制劑，可擴張血管、改善微循環(huán)；調(diào)整自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂，消除疼痛誘發(fā)的情感障礙，減輕過度的交感神經(jīng)興奮以及鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑郁治療，有效緩解癥狀并改善生活質(zhì)量和預(yù)后。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0040]圖1為大鼠尾神經(jīng)神經(jīng)電生理檢查。
[0041]圖2為大鼠尾神經(jīng)MCV測定記錄結(jié)果。
[0042]圖3表示光鏡下(X 400)各組小鼠尾神經(jīng)有髓神經(jīng)纖維陽性面積測定界面，其中A為正常對照組(NC) ；B為糖尿病模型組(DM) ；C為知母百合組；D為西甲組；E為復(fù)方制劑膠囊小劑量組(CRl) ；F為復(fù)方制劑膠囊大劑量組(CR2)。
【具體實施方式】:
[0043]本發(fā)明承下述基金的資助完成:軍隊中醫(yī)藥科研專項課題:2010z228 ;國家自然科學基金青年項目:81100586、81300672 ;上海市衛(wèi)生局青年科研項目:20114Y115 ;上海市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科研基金:2012J002A ;上海市科委自然科學基金面上項目:10ZR1439400。
[0044]本發(fā)明所采用的原料藥(或藥材)均可從普通醫(yī)藥商店或中藥材銷售公司購買得到，其規(guī)格符合國家醫(yī)藥標準或符合中國藥典等有關(guān)規(guī)定。
[0045]本發(fā)明的復(fù)方制劑可以采用制劑的常規(guī)方法制備成任何常規(guī)內(nèi)服制劑，包括膠囊齊?、片劑、顆粒劑、散劑、口服液、軟膠囊、丸劑、合劑、糖漿劑、凝膠劑及緩控釋制劑等。為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學上可接受的輔料，如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑等。[0046]以下列舉具體實例以進一步闡述本發(fā)明，應(yīng)理解，實例并非用于限制本發(fā)明的保護范圍。
[0047]本發(fā)明的知母百合浸膏粉為將知母、百合按配比混合后，經(jīng)水提醇沉、噴霧干燥制得，具體包括如下步驟:
[0048]1)水提取:將知母、百合按重量比1:2混合后，加8倍水煎煮2次，每次小時，收集合并兩次煎煮液、濃縮，得水提取濃縮液，轉(zhuǎn)入固液分離工序；
[0049]2)固液分離:將I)中所得水提取濃縮液采用80目振動篩裝置進行固液分離；
[0050]3)醇沉淀:將2)中經(jīng)固液分離所得水提取濃縮液加適量95%乙醇水溶液進行沉淀，過濾，得精制液；
[0051]4)濃縮:將3)中所得精制液在薄膜濃縮機上進行水分蒸發(fā)濃縮，轉(zhuǎn)到收膏鍋內(nèi)進一步濃縮，收至每ml濃縮液相當于藥材6g，得知母百合浸膏；
[0052]5)噴霧干燥:將4)中所得知母百合浸膏，經(jīng)噴霧干燥，進風溫度150°C，出風溫度145°C，得知母百合浸膏粉。
[0053]實施例1復(fù)方制劑膠囊制備
[0054]表1-1
【權(quán)利要求】
1. 一種用于治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的復(fù)方制劑，各藥效成分的重量份為: 西洛他唑45~55 甲鈷銨0.9~1.1 知母百合浸膏粉 180~220。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，各藥效成分的重量份為: 西洛他唑50 甲鈷銨I 知母百合浸膏粉 200。
3.如權(quán)利要求1-2任一項權(quán)利要求所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述知母百合浸膏粉的制備方法為:將知母、百合按配比混合后，經(jīng)水提醇沉、噴霧干燥獲得知母百合浸膏粉。
4.如權(quán)利要求3所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述知母百合浸膏粉的制備方法，具體包括如下步驟: 1)水提取:將知母、百合按配比混合后，加水煎煮、收集合并煎煮液、濃縮，得水提取濃縮液，轉(zhuǎn)入固液分離工序； 2)固液分離:將I)中所得水提取濃縮液進行固液分離； 3)醇沉淀:將2)中經(jīng)固液分離所得水提取濃縮液加適量乙醇水溶液進行沉淀，過濾，得精制液； 4)濃縮:將3)中所得精制液進行水分蒸發(fā)濃縮，制備知母百合浸膏； 5)噴霧干燥:將4)中所得知母百合浸膏，經(jīng)噴霧干燥得知母百合浸膏粉。
5.如權(quán)利要求4所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述知母和百合的重量比為1:2。
6.如權(quán)利要求1-5任一項權(quán)利要求所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑還包括一種或多種常規(guī)的藥學上可接受的輔料。
7.如權(quán)利要求6所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑中，主藥藥效成分與藥學上可接受載體的重量比例為1: 0.1~10。
8.如權(quán)利要求1-7任一項權(quán)利要求所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑為口服制劑。
9.如權(quán)利要求8任一項權(quán)利要求所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑為膠囊。
10.如權(quán)利要求1-9任一項權(quán)利要求所述的復(fù)方制劑為將各有效成分按配比混勻或根據(jù)各種制劑的常規(guī)制法藥效成分與相應(yīng)輔料混配后制備獲得。
11.如權(quán)利要求1-10任一項權(quán)利要求所述的復(fù)方制劑在制備治療糖尿病痛性神經(jīng)病變藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P25/02GK103908567SQ201410093578
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2014年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月14日
【發(fā)明者】石勇銓, 孫亮亮, 湯瑋, 鄒俊杰, 寶軼, 陳海燕, 陳向芳, 鄭驕陽, 葉菲, 張貝 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學