一種替諾昔康口腔崩解片及其制備方法【專利摘要】本發(fā)明提供了一種替諾昔康口腔崩解片及其制備方法，本發(fā)明藥物含有替諾昔康主成分和崩解劑、填充劑、矯味劑等輔助成分。本發(fā)明藥物的制備工藝包括混合直接壓片，包衣等步驟，替諾昔康口腔崩解片劑型的優(yōu)點是在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑，隨吞咽動作入消化道，體內行為與普通片劑一致。具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點，可提高患者適應性，增加醫(yī)師和患者臨床用藥的選擇?！緦＠f明】一種替諾昔康口腔崩解片及其制備方法發(fā)明領域[0001]本發(fā)明涉及一種替諾昔康口腔崩解片及其制備方法，屬于藥物制劑【
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】。[0002]發(fā)明背景[0003]關節(jié)炎是一種常見病、慢性病，其中以骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎為主要形式。據(jù)報道，我國約有18%的人患有某種形式的關節(jié)炎，發(fā)病人數(shù)超過2億。關節(jié)炎嚴重威脅著人類的健康，影響到患者的生活和工作，使有些患者生活不能自理，喪失勞動能力。有些患者活動受到限制，關節(jié)腫脹、僵硬和疼痛，嚴重者關節(jié)永久變形，是老年人致殘的重要原因，因此需要及時治療。[0004]替諾昔康(Tenoxicam)，CA登錄號59804-37-4，化學名為4_羥基_2_甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2，3-e]-l，2-噻嗪-3-甲酰胺_1，1_二氧化物roxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-thieno[2,3_e]-1,2-thiazine-3_carboxamidel,1-dioxide),黃色結晶粉末，屬于非甾體抗炎藥昔康(Oxicams)類藥物,能抑制環(huán)氧合酶(COX)阻斷花生四烯酸的代謝，從而阻斷前列腺素的產生，以達到消炎、鎮(zhèn)痛作用。該藥口服吸收迅速，用量少，給藥后30分鐘疼痛消失，且藥效持久，半衰期長達70小時。在體內代謝完全，呈親水性，幾乎不透至皮膚，因此皮膚反應輕微。能穿透滑液，滑液中藥物濃度約為血藥濃度的40%。臨床已用于治療類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、關節(jié)粘連性脊椎炎和各種風濕性疾病如腱鞘灸、滑囊炎、坐骨神經痛、背痛和痛風性關節(jié)炎等，在風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎治療方面效果尤為顯著。[0005]現(xiàn)市售替諾昔康均為普通片劑和栓劑，本發(fā)明提供一種替諾昔康口腔崩解片，不需用水或只需用少量水，也無需咀嚼，藥物置于口腔內，遇唾液迅速溶解或崩解后，隨著服用者的自主及不自主的吞咽動作進入消化系統(tǒng)吸收后起效，尤其適用于老人、吞咽困難或飲水不便等特殊環(huán)境下的病人用藥。且其藥物制劑配方系經過反復試驗得到，與普通片劑相比，其起效快，生物利用度高，服用方便，并減少藥物對食管和胃腸道的刺激。【
發(fā)明內容】[0006]本發(fā)明一方面提供了一種替諾昔康口腔崩解片及其制備方法，具體技術方案如下:[0007]一方面，本發(fā)明涉及一種替諾昔康口腔崩解片，其中，該藥物原輔料重量份比例為:替諾昔康20、乳糖150-350、山梨醇100-500、微晶纖維素250-350、低取代羥丙纖維素30-60、糖精鈉5-10、硬脂酸鎂10-30。[0008]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的替諾昔康口腔崩解片，其中，該藥物的原輔料重量份比例為:替諾昔康20、乳糖150、山梨醇500、微晶纖維素250、低取代羥丙纖維素50、糖精鈉5、硬脂酸鎂10。[0009]在另一些實施方案，本發(fā)明所述的替諾昔康口腔崩解片，其中，該藥物的原輔料重量份比例為:替諾昔康20、乳糖350、山梨醇100、微晶纖維素315、低取代羥丙纖維素60、糖精鈉IO、硬脂酸鎂30。[0010]在另一些實施方案，本發(fā)明所述的替諾昔康口腔崩解片，其中，該藥物的原輔料重量份比例為:替諾昔康20、乳糖150、山梨醇365、微晶纖維素300、低取代羥丙纖維素30、糖精鈉8、硬脂酸鎂12。[0011]另一方面，本發(fā)明涉及一種替諾昔康口腔崩解片的制備方法，其中，所述替諾昔康口腔崩解片是經過如下步驟制得的:(a)替諾昔康、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、山梨醇、硬酯酸鎂于105°C干燥I小時，粉碎過100目篩，乳糖和糖精鈉粉碎過100目篩備用；(b)按比例稱取替諾昔康、山梨醇、乳糖、糖精鈉、1/3量的低取代羥丙纖維素、1/3量的微晶纖維素混合，得混合物料；(C)在步驟(b)所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成適宜軟材，以32目篩制粒，濕粒于45±5°C干燥，以32目篩整粒；(d)將步驟(c)所得顆粒與余量的微晶纖維素、余量的低取代羥丙纖維素、比例量的硬脂酸鎂混合均勻；(e)半成品化驗，壓片即得。[0012]本發(fā)明所述替諾昔康口腔崩解片的原輔料重量比例及制備方法是經過大量嚴格篩選試驗，工藝驗證，穩(wěn)定性研究后才得到的，并非通過制劑教材或其它參考資料就可以直接得到的，經過篩選試驗，工藝驗證，穩(wěn)定性研究證實本發(fā)明原輔料比例合理，制備工藝穩(wěn)定，成品制劑穩(wěn)定，符合制劑學以及國家食品藥品監(jiān)督管理局對于口腔崩解片的制劑指導原則要求。[0013]本發(fā)明替諾昔康口腔崩解片制劑完成以后，進行了質量研究，制訂了各項指標的檢驗方法，并按照中國藥典和新藥研究的指導原則進行了各指標檢測方法的方法學驗證，所有方法均符合制劑分析要求，依照這些方法對研制的替諾昔康口腔崩解片進行了檢測和研究。[0014]本發(fā)明所述的賦形劑包括，但并不限于，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。[0015]本發(fā)明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻:S.MBergeetal.，describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽,撲酸鹽,果膠酸鹽,過硫酸鹽,3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+((V4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1^8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0016]藥物制劑含有一種或者多種潤滑劑或者助流劑。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、氫化蓖麻油或其混合物。優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂或者硬脂富馬酸鈉或者其混合物。助流劑的實例包括膠體二氧化硅、磷酸鈣、硅酸鎂和滑石。[0017]本發(fā)明的藥物制劑任選含有一種或者多種粘合劑。粘合劑的實施方案包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HMPC)、羥乙基纖維素、淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮)和共聚烯吡酮。優(yōu)選的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。[0018]本發(fā)明的藥物制劑還可以任選含有一種或者多種稀釋劑。稀釋劑的實例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氫鈣二水合物、微晶纖維素和粉化纖維素。優(yōu)選的稀釋劑是微晶纖維素。微晶纖維素可以得自于數(shù)個供應商，包括FMCCorporation制造的AvicelPHlOUAvicelPH102、AvicelPH103、AvicelPH105和AvicelPH200。[0019]本發(fā)明的藥物制劑還可以任選含有一種或者多種表面活性劑或者潤濕劑。表面活性劑可以為陰離子、陽離子或者中性表面活性劑。陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、油烯基硫酸鈉和與硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸鈉。陽離子表面活性劑包括苯扎氯銨和烷基三甲基溴化銨。中性表面活性劑包括甘油單油酸脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脫水山梨醇脂。潤濕劑的實施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。[0020]可以任選將抗氧化劑加入到制劑中，從而給予其化學穩(wěn)定性?？寡趸瘎┻x自a_生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然來源的提取物，L-抗壞血酸和它的鈉或者鈣鹽、抗壞血酰棕櫚酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。在一種實施方案中，抗氧化劑為BHT或者BHA。[0021]本發(fā)明所述藥物制劑還可以加入甜味劑和/或增香劑。[0022]本發(fā)明的藥物制劑還可以含有一種或者多種另外的選自多種藥物制劑領域已知的賦形劑中的制劑成分。根據(jù)對藥物組合的期望的性能，基于它們在制備片劑組合物中的已知用途，可以單獨或者聯(lián)合選擇任意種成分。所述成分包括但不限于稀釋劑、壓縮助劑、助流劑、崩解劑、潤滑劑、香料、增香劑、甜味劑和/或防腐劑。【具體實施方式】[0023]以下實施例進一步描述和說明了在本發(fā)明范圍內的實施方案。實施例僅僅是為了例證說明的目的而給出，并不意圖將其視為對本發(fā)明的限制，其可能存在多種不背離本發(fā)明精神和范圍的變體。[0024]實施例1[0025]原輔料重量比例:[0026]替諾昔康20克、乳糖150克、山梨醇500克、微晶纖維素250克、低取代羥丙纖維素50克、糖精鈉5克、硬脂酸鎂10克[0027]壓片制得1000片。[0028]制備方法:[0029](a)替諾昔康、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、山梨醇、硬酯酸鎂于105°C干燥I小時，粉碎過100目篩，乳糖和糖精鈉粉碎過100目篩備用；[0030](b)按比例稱取替諾昔康、山梨醇、乳糖、糖精鈉、1/3量的低取代羥丙纖維素、1/3量的微晶纖維素混合，得混合物料；[0031](c)在步驟(b)所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成適宜軟材，以32目篩制粒，濕粒于45±5°C干燥，以32目篩整粒；[0032](d)將步驟(C)所得顆粒與余量的微晶纖維素、余量的低取代羥丙纖維素、比例量的硬脂酸鎂混合均勻；[0033](e)半成品化驗，壓片即得。[0034]檢驗結果:外觀:淡黃色片；片重差異:符合規(guī)定；崩解時限和溶散粒度:符合規(guī)定；溶出度=98.78%;有關物質:0.23%;含量:99.74%。[0035]實施例2[0036]原輔料重量比例:[0037]替諾昔康20克、乳糖150克、山梨醇500克、微晶纖維素250克、低取代羥丙纖維素50克、糖精鈉5克、硬脂酸鎂10克[0038]壓片制得1000片。[0039]制備方法:[0040](a)替諾昔康、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、山梨醇、硬酯酸鎂于105°C干燥I小時，粉碎過100目篩，乳糖和糖精鈉粉碎過100目篩備用；[0041](b)按比例稱取替諾昔康、山梨醇、乳糖、糖精鈉、1/3量的低取代羥丙纖維素、1/3量的微晶纖維素混合，得混合物料；[0042](c)在步驟(b)所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成適宜軟材，以32目篩制粒，濕粒于45±5°C干燥，以32目篩整粒；[0043](d)將步驟(C)所得顆粒與余量的微晶纖維素、余量的低取代羥丙纖維素、比例量的硬脂酸鎂混合均勻；[0044](e)半成品化驗，壓片即得。[0045]檢驗結果:外觀:淡黃色片；片重差異:符合規(guī)定；崩解時限和溶散粒度:符合規(guī)定；溶出度=99.46%;有關物質:0.26%;含量:99.42%。[0046]實施例3[0047]原輔料重量比例[0048]替諾昔康20克、乳糖350克、山梨醇100克、微晶纖維素315克、低取代羥丙纖維素60克、糖精鈉10克、硬脂酸鎂30克[0049]壓片制得1000片。[0050]制備方法:[0051](a)替諾昔康、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、山梨醇、硬酯酸鎂于105°C干燥I小時，粉碎過100目篩，乳糖和糖精鈉粉碎過100目篩備用；[0052](b)按比例稱取替諾昔康、山梨醇、乳糖、糖精鈉、1/3量的低取代羥丙纖維素、1/3量的微晶纖維素混合，得混合物料；[0053](c)在步驟(b)所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成適宜軟材，以32目篩制粒，濕粒于45±5°C干燥，以32目篩整粒；[0054](d)將步驟(C)所得顆粒與余量的微晶纖維素、余量的低取代羥丙纖維素、比例量的硬脂酸鎂混合均勻；[0055](e)半成品化驗，壓片即得。[0056]檢驗結果:外觀:淡黃色片；片重差異:符合規(guī)定；崩解時限和溶散粒度:符合規(guī)定；溶出度=99.37%;有關物質:0.26%;含量:99.50%。[0057]生物活性試驗[0058]本發(fā)明替諾昔康口腔崩解片制劑完成以后，進行了質量研究，制訂了各項指標的檢驗方法，并按照中國藥典和新藥研究的指導原則進行了各指標檢測方法的方法學驗證，所有方法均符合制劑分析要求，依照這些方法對研制的替諾昔康口腔崩解片進行了檢測和研究。[0059]1.小樣試驗:[0060]1.1重復小樣檢驗結果[0061]按照實施例1的原輔料配方及制備方法，小量重復制備了三批樣品，對其質量指標進行了檢驗，結果均符合規(guī)定，檢驗詳細結果見表1。[0062]表1重復小樣檢驗結果[0063]【權利要求】1.一種替諾昔康口腔崩解片，其中，該藥物原輔料重量份比例為:替諾昔康20、乳糖150-350、山梨醇100-500、微晶纖維素250-350、低取代羥丙纖維素30-60、糖精鈉5_10、硬脂酸鎂10-30。2.根據(jù)權利要求1所述的替諾昔康口腔崩解片，其中，該藥物的原輔料重量份比例為:替諾昔康20、乳糖150、山梨醇500、微晶纖維素250、低取代羥丙纖維素50、糖精鈉5、硬脂酸鎂10。3.根據(jù)權利要求1所述的替諾昔康口腔崩解片，其中，該藥物的原輔料重量份比例為:替諾昔康20、乳糖350、山梨醇100、微晶纖維素315、低取代羥丙纖維素60、糖精鈉10、硬脂酸鎂30。4.根據(jù)權利要求1所述的替諾昔康口腔崩解片，其中，該藥物的原輔料重量份比例為:替諾昔康20、乳糖150、山梨醇365、微晶纖維素300、低取代羥丙纖維素30、糖精鈉8、硬脂酸鎂12。5.根據(jù)權利要求1-4任一項所述的替諾昔康口腔崩解片的制備方法，其中，所述替諾昔康口腔崩解片是經過如下步驟制得的:(a)替諾昔康、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、山梨醇、硬酯酸鎂于105°C干燥I小時，粉碎過100目篩，乳糖和糖精鈉粉碎過100目篩備用；(b)按比例稱取替諾昔康、山梨醇、乳糖、糖精鈉、1/3量的低取代羥丙纖維素、1/3量的微晶纖維素混合，得混合物料；(c)在步驟(b)所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成適宜軟材，以32目篩制粒，濕粒于45±5°C干燥，以32目篩整粒；(d)將步驟(c)所得顆粒與余量的微晶纖維素、余量的低取代羥丙纖維素、比例量的硬脂酸鎂混合均勻；(e)半成品化驗，壓片即得。【文檔編號】A61P19/02GK103893141SQ201410094054【公開日】2014年7月2日申請日期:2014年3月14日優(yōu)先權日:2014年3月14日【發(fā)明者】王志剛,崔書豪,陳洪瑜,薛清佩申請人:王志剛