一種瑞舒伐他汀鈣分散片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種瑞舒伐他汀鈣的分散片及其制備方法。由于瑞舒伐他汀鈣口服吸收生物利用度較低，用藥個(gè)體間差異較大，為此本發(fā)明提供了一種瑞舒伐他汀鈣的分散片，它含有瑞舒伐他汀鈣、羥丙基-β-環(huán)糊精和填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑。瑞舒伐他汀鈣經(jīng)羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)包合后極易溶于水，并提高藥物的穩(wěn)定性，促進(jìn)藥物在體內(nèi)的釋放，增加吸收，提高生物利用度，降低用藥個(gè)體間差異。
【專利說明】一種瑞舒伐他汀鈣分散片及其制備方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種瑞舒伐他汀鈣分散片及其制備方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]心血管疾病是危害人類健康(特別是中老年)最常見、最嚴(yán)重的疾病之一，血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病以及其它心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，調(diào)脂藥可降低這些疾病的發(fā)生率和死亡率，對(duì)心血管疾病的防治產(chǎn)生積極的作用和深遠(yuǎn)的影響。隨著社會(huì)人口老齡化的到來，老年人心血管疾病中由高血脂引發(fā)的高血壓等疾病比例正呈逐年增加趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著人們的生命安全。因此，尋求療效顯著、安全可靠的降血脂藥物，一直是醫(yī)藥界一個(gè)長(zhǎng)期而又頗為熱門的研究課題。
[0004]高脂蛋白血癥，是指各種原因?qū)е碌难獫{中膽固醇和/或甘油三脂水平升高的一類疾病。所有脂蛋白都含有脂質(zhì)，因此只要脂蛋白過量(高脂蛋白血癥)，就會(huì)引起血脂水平升高(高脂血癥)。高脂血癥與高脂蛋白血癥看上去是兩個(gè)不同的概念，但是由于血脂在血液中是以脂蛋白的形式進(jìn)行運(yùn)轉(zhuǎn)的，因此高脂血癥實(shí)際上也就是高脂蛋白血癥。
[0005]從臨床上，高脂血癥可分為以下四類:1)高膽固醇血癥:血清TC水平增高；2)混合型高脂血癥:血清TC與TG水平均增高；3)高甘油三酯血癥:血清TG水平增高；4)低高密度脂蛋白血癥:血清HDL-C水平減低。
[0006]他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰基-輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，HMG-CoA向甲羥戊酸的轉(zhuǎn)化是膽固醉生物合成途徑的早期和限速步驟。該步驟由還原酶催化，抑制素可以抑制HMG-CoA還原醵催化該轉(zhuǎn)化反應(yīng)。因此，HMG-CoA還原酶抑制劑是有效的降脂藥。
[0007]瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)是國(guó)內(nèi)外進(jìn)行了廣泛研究并已在多國(guó)上市的HMG-CoA還原酶抑制劑，它通過在體內(nèi)選擇性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶HMG-CoA還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結(jié)果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，由此對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的防治產(chǎn)生作用。本品還降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。瑞舒伐他汀有5、10、20和40mg的片劑。在臨床試驗(yàn)中，多數(shù)病人服用5或IOmg的開始劑量就達(dá)到了國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(National Cholesterol Education Program)推薦的目標(biāo) LDL-C 水平。20mg 劑量可以作為膽固醇水平非常高的病人的初始劑量，而40mg的劑量?jī)H應(yīng)在20mg劑量治療療效不足時(shí)使用。Shepherd教授最近完成了一項(xiàng)他汀類藥物降脂作用比較的臨床試驗(yàn)，用藥8周的結(jié)果顯示:瑞舒伐他汀IOmg (n=539) LDL-C達(dá)標(biāo)率為80%，而阿托伐他汀10mg(n=529)達(dá)標(biāo)率為 63%(Ρ〈0.001)，阿托伐他汀 20mg(n=925)LDL-C 達(dá)標(biāo)率為 74%(Ρ〈0.01)。Jones PH的研究顯示:瑞舒伐他汀IOmg降低LDL-C46%,而阿托伐他汀從IOmg遞增到20mg、40mg,LDL-C分別降低37%(Ρ〈0.001)、43%和48% ;辛伐他汀從IOmg遞增到20mg、40mg，LDL-C分別降低28%、35%和39%(P值均〈0.001);普伐他汀從IOmg遞增到20mg、40mg，降低LDL-C分別為20%、24%和30%(P值均〈0.001)。Brown WV等將瑞舒伐他汀的降脂活性和安全性與普伐他汀和辛伐他汀進(jìn)行了 52周的臨床隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，結(jié)果表明，在用藥12周后，瑞舒伐他汀5mg和IOmg劑量組的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)分別下降了 39.1%和47.4%，與普伐他汀20mg組(下降26.5%)和辛伐他汀20mg組(下降34.6%)有顯著差異(P〈0.05)。用藥52周后，瑞舒伐他汀5mg和IOmg組達(dá)到美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃推薦LDL-C目標(biāo)的比率分別為88%和87.5%，而普伐他汀組僅為60%，辛伐他汀組為72.5%，(在后40周，未達(dá)目標(biāo)的患者劑量加倍)所有實(shí)驗(yàn)組患者均耐受良好。縱然瑞舒伐他汀有著如此強(qiáng)效的優(yōu)勢(shì)，但其不良反應(yīng)和其它他汀類藥物相比較要嚴(yán)重一些，在上市之前的臨床試驗(yàn)中，大劑量(80mg)組有7例患者發(fā)生了危及生命的橫紋肌溶解癥，因此當(dāng)時(shí)其安全性就受到過質(zhì)疑。上市前臨床試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀還可損害一些患者的腎功能(未觀察到其他他汀類有類似不良反應(yīng))。最終，F(xiàn)DA因考慮到瑞舒伐他汀的優(yōu)勢(shì)(藥效稍強(qiáng)于其他他汀類)而批準(zhǔn)其上市，但建議服用劑量從5mg~IOmg開始,最大劑量不超過40mg。
[0008]分散片是一種近幾年誕生的新劑型，并收載于英國(guó)藥典和中國(guó)藥典中。分散片放入水中可迅速崩解，分散形成均勻的混懸液，具有服用方便，生物利用度高的特點(diǎn)，分散片的制備方法、生產(chǎn)條件和生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單；其服用方法更靈活，可以像普通片一樣吞服，也可以分散到水中服用。
[0009]瑞舒伐他汀鈣在人體中的口服吸收生物利用度不高，廣泛的范圍一般為10-50%，具有很大的個(gè)體差異性，包括個(gè)體間差異和個(gè)體內(nèi)差異。瑞舒伐他汀鈣的溶解性依賴于PH，瑞舒伐他汀鈣在酸性環(huán)境中溶解度非常小，但是在胃腸道的中性環(huán)境中可溶。瑞舒伐他汀鈣的通透性非常低并且也是依賴PH環(huán)境的，在胃腸道中，當(dāng)環(huán)境pH從酸性增加到中性時(shí)，瑞舒伐他汀鈣的通透性降低。由于瑞舒伐他汀鈣復(fù)雜的生物藥劑學(xué)性質(zhì)，研發(fā)瑞舒伐他汀鈣的具有較小的個(gè)體差異并且提高生物利用度的劑型是具有挑戰(zhàn)性的。
[0010]羥丙基-β-環(huán)糊精(H F-β-⑶)呈無定形，極易溶于水。它有一個(gè)疏水腔可以對(duì)藥物進(jìn)行包合，在藥物制劑方面具有廣泛的應(yīng)用。主要表現(xiàn)在它被廣泛用于難溶性藥物的增溶和提高藥物的穩(wěn)定性，還可以促進(jìn)藥物在體內(nèi)的釋放，增加吸收，提高生物利用度，在掩蓋藥物不良?xì)馕斗矫嬉簿哂幸欢ǖ淖饔谩?br>
【發(fā)明內(nèi)容】

`[0011]為了增加藥物的穩(wěn)定性，進(jìn)一步提高瑞舒伐他汀鈣的生物利用度、降低藥物的毒副作用和用藥的個(gè)體差異性，本發(fā)明提供了一種瑞舒伐他汀鈣的分散片，它含有瑞舒伐他汀鈣、羥丙基環(huán)糊精和填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑。所述的填充劑選自可壓性淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素和甘露醇中的一種或多種，特別地，所述的填充劑為可壓性淀粉、微晶纖維素和甘露。
[0012]瑞舒伐他汀鈣在水中的溶解度比較低，經(jīng)羥丙基-β -環(huán)糊精疏水腔包合后，提高了藥物的溶解度和穩(wěn)定性，促進(jìn)了藥物在體內(nèi)的釋放，增加吸收，提高生物利用度。
[0013]本發(fā)明的目的在于提供一種能提高生物利用度的瑞舒伐他汀鈣分散片及其制備方法，并且經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)將各組分篩選到本發(fā)明所述的重量比，意外地發(fā)現(xiàn)得到的分散片劑質(zhì)量穩(wěn)定，溶出快，體內(nèi)分布迅速，生物利用度高。
[0014]一方面，本發(fā)明提供一種瑞舒伐他汀鈣分散片，其由瑞舒伐他汀鈣、羥丙基環(huán)糊精、填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑組成，其中所述的瑞舒伐他汀鈣與羥丙基-β -環(huán)糊精重量比為1:1-3，且瑞舒伐他汀鈣與羥丙基-β -環(huán)糊精形成包合物；所述的填充劑為可壓性淀粉、微晶纖維素和甘露醇；所述的粘合劑選自2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液；所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和十二烷基硫酸鎂中的一種或多種；所述的崩解劑選自微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。
[0015]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的分散片，其中所述的瑞舒伐他汀鈣、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑按照重量份的配比為:
[0016]
【權(quán)利要求】
1.一種瑞舒伐他汀鈣分散片，其由瑞舒伐他汀鈣、羥丙基-β-環(huán)糊精、填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑組成，其中所述的瑞舒伐他汀鈣與羥丙基-β-環(huán)糊精重量比為1:1-3，且瑞舒伐他汀鈣與羥丙基-β -環(huán)糊精形成包合物；所述的填充劑為可壓性淀粉、微晶纖維素和甘露醇；所述的粘合劑選自2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液；所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和十二烷基硫酸鎂中的一種或多種；所述的崩解劑選自微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散片，其中所述的瑞舒伐他汀鈣、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑按照重量份的配比為:
璀舒伐他汀鈣5份
填充劑1.00- 300份
崩解劑10 — 60份
粘合劑200-800份
潤(rùn)滑劑0.1 -^份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的分散片，其中所述的瑞舒伐他汀鈣、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑按照重量份的配比為:
瑞舒伐他汀鈣5份
填充劑300份
崩解劑30份
粘合劑600
潤(rùn)滑劑2份
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的分散片，其中所述的潤(rùn)滑劑為滑石粉，所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散片，其中所述的瑞舒伐他汀鈣與羥丙基環(huán)糊精的重量比為 1:3。
6.一種瑞舒伐他汀鈣分散片的制備方法，其包含如下步驟:先用羥丙基-環(huán)糊精與瑞舒伐他汀鈣形成包合物，其中瑞舒伐他汀鈣與羥丙基-β-環(huán)糊精的重量比為1:1_3，再將所得包合物、甘露醇、淀粉和微晶纖維素，混合均勻，加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，用18目篩制成顆粒；顆粒在40-70°C干燥5-6小時(shí)；顆粒烘干后加入低取代羥丙基纖維素和滑石粉混合，20目篩整粒，最后壓片。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中所述包合物的制備過程為:取羥丙基-β-環(huán)糊精適量溶于適量的水中制成飽和水溶液，瑞舒伐他汀鈣過120目篩， 溶于適量乙醇，在磁力攪拌下，將瑞舒伐他汀鈣的乙醇溶液慢慢加入羥丙基-β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，全部加完后室溫下繼續(xù)攪拌2-4小時(shí)，40-50°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去絕大部分乙醇，裝入淺盤，置冰箱冷凍室中，預(yù)凍時(shí)間為12h，溫度為-50°C，待冷凍干燥箱中冷阱溫度達(dá)到-50 °C時(shí)，放入樣品，抽真空，壓力不超過20 Pa，升華干燥24h，得包合物。
【文檔編號(hào)】A61K47/48GK103860498SQ201410099067
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年3月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月18日
【發(fā)明者】孫常成, 王洪安 申請(qǐng)人:孫常成