氟伐他汀鈉藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及氟伐他汀鈉藥物組合物。具體地說，本發(fā)明涉及一種新的穩(wěn)定的固體藥物配方，其特別適用于治療高膽固醇血癥及高脂血癥。本發(fā)明尤其涉及一種含有活性物質(zhì)HMG-CoA還原酶抑制劑氟伐他汀或者其藥物活性鹽的新的穩(wěn)定的固體藥物配方。本發(fā)明固體藥物組合物其中包含氟伐他汀鈉、無(wú)機(jī)鹽、和任選的藥用輔料。本發(fā)明固體藥物組合物具有優(yōu)良的性能例如化學(xué)性能。
【專利說明】氟伐他汀鈉藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種新的穩(wěn)定的固體藥物配方，其特別適用于治療高膽固醇血癥及高脂血癥。本發(fā)明尤其涉及一種含有活性物質(zhì)HMG-CoA還原酶抑制劑氟伐他汀或者其藥物活性鹽的新的穩(wěn)定的固體藥物配方。具體涉及一種氟伐他汀鈉的固體藥物組合物，特別是涉及一種具有優(yōu)良穩(wěn)定特性的氟伐他汀鈉固體藥物組合物。本發(fā)明還進(jìn)一步地涉及該氟伐他汀鈉固體藥物組合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氟伐他汀己知是HMG-CoA還原酶抑制劑，作為一種他汀類藥物已在臨床上用作抗高膽固醇血癥制劑。與辛伐他汀等使用屬于曲霉屬、紅曲霉屬、諾卡茵屬、Amycolatopsis、毛霉屬或青霉屬的不同物種的微生物通過發(fā)酵而生產(chǎn)的HMG-CoA還原酶抑制劑不同，氟伐他汀是第一個(gè)全合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，并且其在部分結(jié)構(gòu)上區(qū)別于此類治療藥物的真菌衍生物。
[0003]氟伐他汀在臨床上通常以其鈉鹽使用，具有口感好，吸濕性高，在酸性介質(zhì)中溶解度低，對(duì)熱、潮濕、光照穩(wěn)定性低，在酸性含水介質(zhì)中不穩(wěn)定等特點(diǎn)。在制備氟伐他汀鈉制劑時(shí)，需要避免氟伐他汀直接接觸空氣，例如通過使用薄膜包衣來避免，而且還需要采取穩(wěn)定措施以提高制劑的穩(wěn)定性。一般用堿性介質(zhì)將氟伐他汀鈉制成適宜的制劑，使氟伐他汀水溶液或分散體的PH值至少為8。在現(xiàn)有技術(shù)中公知的是，他汀類藥物在pH小于8時(shí)極易降解，因此現(xiàn)有技術(shù)中的藥物組合物還包含堿化穩(wěn)定劑或堿化劑以保持偏高的PH值并避免HMG-CoA還原酶抑制劑的降解。常用的堿化穩(wěn)定劑例如碳酸鈣、氫氧化鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、碳酸鎂 、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉等。此外，由于他汀類藥物在潮濕和光照條件下不穩(wěn)定，因此通常制造低含水量的制劑。
[0004]活性物質(zhì)的純度是生產(chǎn)安全且有效的藥物配方的一個(gè)重要因素，如果必須長(zhǎng)期服用藥物以治療或預(yù)防血液中膽固醇水平增高，則藥物的最高純度是尤為重要的，低純度藥物中的雜質(zhì)累積可在治療期間引起各種副作用。除了左制備活性物質(zhì)過程中不能完全消除的雜質(zhì)之外，最終藥物配方接觸各種環(huán)境因素如溫度、濕度、低pH值及光照所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物也是一個(gè)問題。在最終藥物配方中以鹽形式存在的HMG-CoA還原酶抑制劑如氟伐他汀尤其對(duì)酸性環(huán)境敏感，在此環(huán)境中羥酸被降解為內(nèi)酯及其它雜質(zhì)。
[0005]除了上述活性物質(zhì)可被環(huán)境因素不穩(wěn)定化之外，其也可通過與其它藥物成分如填充劑，粘合劑，潤(rùn)滑劑，助流劑和崩解劑相互作用而加速降解。因而，制備藥物配方的藥物成分和方法應(yīng)非常細(xì)致以避免上述非所需的相互作用及反應(yīng)。
[0006]活性物質(zhì)在酸性環(huán)境中的穩(wěn)定性抑制因素是鹽形式情況下的主要問題之一。上述問題的一個(gè)可能解決方案是EP0336298中闡述的方案，該專利分開了一個(gè)普伐他汀的穩(wěn)定藥物配方。該配方的精髓是保持堿性環(huán)境，這樣藥物配方的水分散系的pH值達(dá)到9以上，優(yōu)選大約為10。除活性物質(zhì)普伐他汀之外，該發(fā)明的組合物包括堿化劑如使上述配方的水分散系的pH值在9之上的氧化鎂?？紤]到活性物質(zhì)的穩(wěn)定性，這種配方是有效的。然而，在藥物配方溶解位點(diǎn)發(fā)生的局部堿性環(huán)境對(duì)正常應(yīng)具有酸性環(huán)境的胃粘膜有一定副作用。此副作用對(duì)胃粘膜在胃內(nèi)不能產(chǎn)生有效的酸性環(huán)境以進(jìn)行正常消化功能的胃粘膜損傷的患者尤為明顯。這在用HMG-CoA還原酶抑制劑進(jìn)行預(yù)防或治療的長(zhǎng)期療法中是非常重要的。
[0007]在美國(guó)專利申請(qǐng)US10/100656號(hào)和美國(guó)專利US6242003中，報(bào)道了氟伐他汀鈉的控釋片劑制劑。據(jù)報(bào)道，所公開的片劑每天給藥一次，產(chǎn)生超過12小時(shí)的有效的血漿藥物濃度。美國(guó)專利申請(qǐng)公開US2002/0169145A1號(hào)報(bào)道了包含HMG-CoA還原酶抑制劑化合物的商品制劑的劑型，所述劑型含有羥丙甲纖維素和非離子型親水性聚合物以防止過早釋放大量活性成分。據(jù)報(bào)導(dǎo)所述非離子型親水性聚合物選自羥乙基纖維素(分子量約90000至1300000)、羥丙基纖維素(分子量約370000至1500000)和聚環(huán)氧烷(分子量約100000至500000)。美國(guó)專利US6242003報(bào)道了應(yīng)用具有確定的顆粒粒度的羥丙甲纖維素和氟伐他汀，得到顏色穩(wěn)定的延釋制劑。美國(guó)專利US5356896、US6531507和US6558659和美國(guó)專利申請(qǐng)公開US2003/0109584A1公開了多種用于使對(duì)酸敏感的他汀類化合物穩(wěn)定的方法。美國(guó)專利US5356896公開了穩(wěn)定的藥物組合物，所述組合物包含能夠給予所述化合物的水溶液或分散體至少為8的pH值的堿化穩(wěn)定介質(zhì)。美國(guó)專利US6531507公開了用于穩(wěn)定他汀類藥物的替代方法，即通過將對(duì)酸敏感的活性成分與緩沖荊或堿化物質(zhì)共結(jié)晶或共沉淀，以保持他汀類活性成分的穩(wěn)定。
[0008]W02004/071402公開了一種包含一種以上對(duì)pH敏感的活性成分和一種以上藥用賦形劑，其中含水量小于約3.5%，并且不含穩(wěn)定劑或緩沖劑或其組合。
[0009]中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)朇N200510080626.9、CN01807914.8、CN93100650.3、CN200480017403.UCN200780014499.X公開了氟伐他汀鈉的制劑。這些制劑在為提高氟伐
他汀鈉藥劑質(zhì)量方面作出了諸多努力。
[0010]然而本領(lǐng)域技術(shù)人員仍然期待有新的方法以便制備具有優(yōu)良性能的氟伐他汀鈉的固體制劑，例如下列的至少一個(gè)方面:少用或不用堿化劑以避免堿化劑對(duì)胃液酸性環(huán)境的破壞作用，具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性例如在貯藏過程中雜質(zhì)增加速度更慢，具有良好的安全性例如減少因雜質(zhì)生成造成的生物學(xué)安全性隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明目的是提供一種具有優(yōu)良性能的氟伐他汀鈉的固體制劑，其例如具有下列的至少一個(gè)方面:少用或不用堿化劑以避免堿化劑對(duì)胃液酸性環(huán)境的破壞作用，具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性例如在貯藏過程中雜質(zhì)增加速度更慢，具有良好的安全性例如減少因雜質(zhì)生成造成的生物學(xué)安全性隱患。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)具有特定配方的氟伐他汀鈉固體藥物組合物出人意料地呈現(xiàn)至少一個(gè)上述優(yōu)異特征。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。
[0012]由此，本發(fā)明第一方面提供了一種固體藥物組合物，其中包含氟伐他汀鈉、無(wú)機(jī)鹽、和任選的藥用輔料。
[0013]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其中所述的無(wú)機(jī)鹽是酸堿性基本上呈中性的無(wú)機(jī)鹽。
[0014]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其中所述的無(wú)機(jī)鹽選自:磷酸二鈣、磷酸三鈣、碳酸鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、硼酸鈉、氯化鈉、氯化鉀或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的無(wú)機(jī)鹽選自氯化鈉、氯化鉀或其組
口 O
[0015]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其中無(wú)機(jī)鹽與氟伐他汀鈉的重量比為2~50:100，例如二者的重量比為3~30:100，例如二者的重量比為5~30:100。
[0016]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其中所述氟伐他汀鈉占該固體藥物組合物總重量的I~99%，例如2~80%，例如5~75%。鑒于本發(fā)明使用無(wú)機(jī)鹽與氟伐他汀鈉組合配制成固體藥物組合物，可以賦予該組合物優(yōu)異的性能。因此，在該組合物中，除了所述無(wú)機(jī)鹽與氟伐他汀鈉之外，其它的藥用輔料的量是不受特別限制的，通常以賦予該組合物適宜劑型的量添加，例如制備片劑或膠囊劑時(shí)因其劑型總重量較小而可以適當(dāng)少地添加這些藥用輔料；而例如制備顆粒劑時(shí)因其劑型總重量可以較大而可以適當(dāng)多地添加這些藥用輔料。
[0017]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其中所述藥用輔料是選自下列的一種或者多種:填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑。鑒于本發(fā)明出人意料地發(fā)現(xiàn)，使氟伐他汀鈉與所述無(wú)機(jī)鹽混合后可以賦予組合物特定性能并使得氟伐他汀鈉具有優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性，即本發(fā)明對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的特殊貢獻(xiàn)在于發(fā)現(xiàn)這種特殊組合，因此本發(fā)明組合和中可以包括所述的藥用輔料，也可以不包括所述的藥用輔料。 [0018]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其中所述填充劑(通常亦可稱為稀釋劑)包括但不限于:淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉等；纖維素或其衍生物例如微晶纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素等；糖類例如葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇；呈中性的礦物質(zhì)例如碳酸鈣、磷酸氫鈣等及其組合。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“稀釋劑”或者“填充劑”定義為用于增加藥物組合物的重量和/或尺寸的惰性材料，稀釋劑或填充劑在組合物中可以物質(zhì)的形式或化合物混合物的形式存在。優(yōu)選地，當(dāng)活性成分和其它賦形劑的量太少不能獲得適宜尺寸的片劑時(shí)加入稀釋劑或填充劑?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法來確定根據(jù)本發(fā)明藥物組合物所必需的稀釋劑或填充劑的重量百分?jǐn)?shù)，特別是在其它輔料例如崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等用量確定后，根據(jù)制劑尺寸要求適量使用稀釋劑或填充劑。
[0019]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其中所述崩解劑包括但不限于:交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羥基乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素等及其組合。進(jìn)一步地,藥物組合物包括相對(duì)于藥物組合物的總重量的O至10%的崩解劑，例如O至8%的崩解劑，例如O至5%的崩解劑，其亦可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)使用；不使用或者少使用崩解劑的藥物制劑也是常見的，例如出于緩釋目的而制成的溶濁型骨架緩釋片。鑒于本發(fā)明呈制劑形式的固體藥物組合物在某些情況下可以不具崩解性能，例如當(dāng)它們呈膠囊劑時(shí)，因此在這些情況下本發(fā)明固體藥物組合物中可以不添加崩解劑。
[0020]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其中所述粘合劑包括但不限于:聚乙二醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等及其組合。鑒于許多固體藥物制劑的物料本身具有一定的粘合性并且可以使用水作為潤(rùn)濕劑來進(jìn)行濕法制粒，因此在本發(fā)明中還可以使用水為潤(rùn)濕劑來作為潛在的粘合劑，盡管在本發(fā)明固體藥物組合物在最終成品中將這些作為潤(rùn)濕劑的水除盡。另外，許多固體藥物制劑的物料本身具有粘合性而可實(shí)現(xiàn)粉末直接壓片或粉末直接裝膠囊?？梢?，粘合劑在本發(fā)明固體藥物組合物中是可以添加的，也可以不添加的。即使是使用濕法制粒技術(shù)，粘合劑仍然可以不添加。如果添加，粘合劑的用量相對(duì)于藥物組合物的總重量的0.1至10%、0.2至5%、或0.5至2.5%，其亦可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)使用。
[0021]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其中所述潤(rùn)滑劑(包括助流劑)，其作用是使得粉體物料能夠順利地進(jìn)行制劑成型，例如制備膠囊劑時(shí)可以使粉體物料均勻填充到膠囊殼中，例如制備片劑時(shí)可以使粉體物料均勻填充到壓片機(jī)的模中并且避免粘沖。潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括但不限于:硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、淀粉、硬脂酸、膠體二氧化硅、聚乙二醇等。如果添加,潤(rùn)滑劑的用量相對(duì)于藥物組合物的總重量的0.2至10%、0.25至5%，其亦可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)使用。
[0022]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其中還可以包括釋放調(diào)節(jié)劑。釋放調(diào)節(jié)劑可以調(diào)節(jié)或控制所述固體藥物組合物在消化液中藥物的釋放速度和程度。特別是對(duì)于期待延緩釋放的藥物制劑例如緩釋片劑。典型的藥物釋放調(diào)節(jié)劑例如但不限于:羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠、聚乙烯醇、山崳酸甘油酯等及其組合。以緩釋為目的向片劑中添加藥物釋放調(diào)節(jié)劑的量是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易確定的，例如當(dāng)它們存在時(shí)，通常占組合物總重量的5~50%，例如10~40%。
[0023]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其是呈選自下列的藥物劑型:片劑、膠囊劑、顆粒劑等。
[0024]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其是未包衣的或用包衣材料包衣的片劑。
[0025]根據(jù)本發(fā)明第一方 面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其是包衣的片劑。進(jìn)一步地，該包衣片劑包括相對(duì)于片劑總重量1%至6%、2%至5%的包衣材料。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的包衣材料選自乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的包衣材料是羥丙基甲基纖維素含水分散體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的包衣材料是Opadry?，Opadry?是羥丙基甲基纖維素含水分散體；進(jìn)一步地，包衣材料選自 Opadry? 85F20694、Opadiy勒 85F32004、Opadry? 85F23452 和Opad,y? 85F18422。
[0026]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其包含:
[0027]氟伐他汀鈉20重量分、
[0028]無(wú)機(jī)鹽0.4~10重量份、
[0029]藥用輔料O~500重量份。
[0030]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其包含:
[0031 ]氟伐他汀鈉20重量分、
[0032]無(wú)機(jī)鹽0.6~6重量份、
[0033]藥用輔料10~400重量份。
[0034]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其包含:
[0035]氟伐他汀鈉20重量分、
[0036]無(wú)機(jī)鹽I~6重量份、
[0037]藥用輔料25~250重量份。
[0038]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其中不包括包衣的所述藥物組合物(例如臨壓片前的顆粒狀物料、未包衣的素片、或者經(jīng)過包衣的片芯)具有小于110。的接觸角，例如具有小于100°的接觸角，例如具有小于90°的接觸角，例如具有小于85°的接觸角；然而從工業(yè)適用性講，接觸角不應(yīng)小于30°。因此，在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物例如片劑與水的接觸角為30°~100°，例如30°~90°，例如30。~85°。
[0039]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的固體藥物組合物，其中所述的接觸角是指與水的接觸角。具體地，接觸角是指滴加于片劑等固體制劑組合物表面的水滴與組合物表面接觸的角度。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉有許多測(cè)定接觸角的方法和裝置，在本發(fā)明中，一個(gè)示例性的測(cè)定方法如下:在針頭(例如型號(hào)為SNS052/026 ;HAMILT0N公司產(chǎn)，不銹鋼制、內(nèi)徑0.26mm、外徑0.52mm ;或者也可用具有類似規(guī)格的針頭)的針尖形成I μ I純水(MILL1-Q ；MILLIP0RE公司)液滴，再通過接觸角測(cè)定裝置(例如OCA-15型，Data physics公司；或者具有類似功能的其它品牌或型號(hào)的接觸角測(cè)定裝置)測(cè)定水滴加到片劑表面60毫秒后的接觸角。片劑表面有曲率時(shí)，在解析時(shí)要校正為直線后再測(cè)定接觸角；通常是室溫下測(cè)定。在本發(fā)明中，如未另外說明，本發(fā)明所述接觸角是由以下方法測(cè)定的:在室溫下，在針頭(SNS052/026 ；HAMILTON公司產(chǎn)，不銹鋼制、內(nèi)徑0.26mm、外徑0.52mm)的針尖形成I μ I純水(MILL1-Q ；MILLIP0RE公司)液滴，再通過接觸角測(cè)定裝置(0CA-15型，Data physics公司)測(cè)定水滴加到片劑表面60毫秒后的接觸角。由于以上述類似條件測(cè)定得到的接觸角，在不同環(huán)境(例如不同實(shí)驗(yàn)室)、不同設(shè)備(例如使用其它公司生產(chǎn)的接觸角測(cè)定裝置)，這些結(jié)果不會(huì)有明顯的區(qū)別，因此在定義本發(fā)明所述組合物的接觸角時(shí)，無(wú)需對(duì)接觸角的具體測(cè)定過程和測(cè)定條件作限定。對(duì)于不是片劑的固體制劑，例如膠囊劑、顆粒劑、散劑等，可以通過將制劑中含有的粉末、顆粒、半固體物質(zhì)等壓制成片劑形狀，再進(jìn)行測(cè)定，例如對(duì)于膠囊劑，可通過取出膠囊內(nèi)容物，取其中約200mg壓制成直徑8mm、厚度3.5mm的表面平坦且光滑的片劑來測(cè)定接觸角。即使對(duì)于不能有效反映其真實(shí)屬性的片劑，例如包薄膜衣、腸溶衣或者糖衣的片劑，也可以通過將片劑表面上的衣層刮去，然后再將片劑研碎，再參照上述膠囊劑的方式，將片劑研碎所得粉末重新壓制成片后再測(cè)定。對(duì)于本發(fā)明組合物，其在制備未壓制成片時(shí)，可以取粉末適量壓制成片后進(jìn)行測(cè)定；其在制備成未包衣的素片時(shí)，可以直接進(jìn)行測(cè)定；其在經(jīng)包衣制成包衣片時(shí)，可以將片劑表面上的衣層刮去，然后再將片劑研碎，再將所得粉末重新壓制成片后測(cè)定。
[0040]進(jìn)一步地，本發(fā)明第二方面提供了制備本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述固體藥物組合物的方法，其包括以下步驟:
[0041](I)將各物料分別粉碎至可通過60目篩，將處方量的氟伐他汀鈉與無(wú)機(jī)鹽充分混合均勻，得混合粉末物料；
[0042](2)按常規(guī)固體藥物制劑的方法，使經(jīng)步驟(1)處理的混合粉末物料與任選的藥用輔料混合，制備成呈固體藥物制劑形式的固體藥物組合物，即得。
[0043]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中步驟(2)所制得的固體藥物制劑選自:片劑、膠囊劑、顆粒劑。
[0044]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中步驟(2)中在制備所述固體藥物制劑時(shí)，可以按濕法制粒法、或者干法制粒法制備顆粒，再按常規(guī)方法壓片、裝膠囊或者分裝成顆粒劑。[0045]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中步驟(2)中在制備所述固體藥物制劑時(shí)，可以不進(jìn)行制粒而直接使所得粉末混合物進(jìn)行粉末直接壓片、粉末裝膠囊、或者粉末分裝成顆粒劑(粉末裝的顆粒劑通常亦稱為散劑)
[0046]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物中包含氟伐他汀鈉、無(wú)機(jī)鹽、和任選的藥用輔料。
[0047]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物中的無(wú)機(jī)鹽是酸堿性基本上呈中性的無(wú)機(jī)鹽。
[0048]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物中的無(wú)機(jī)鹽選自:磷酸二鈣、磷酸三鈣、碳酸鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、硼酸鈉、氯化鈉、氯化鉀或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的無(wú)機(jī)鹽選自氯化鈉、氯化鉀或其組合。
[0049]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物中無(wú)機(jī)鹽與氟伐他汀鈉的重量比為2~50:100，例如二者的重量比為3~30:100，例如二者的重量比為 5 ~30:100o
[0050]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物中所述氟伐他汀鈉占該固體藥物組合物總重量的I~99%，例如2~80%，例如5~75%。鑒于本發(fā)明使用無(wú)機(jī)鹽與氟伐他汀鈉組合配制成固體藥物組合物，可以賦予該組合物優(yōu)異的性能。因此，在該組合物中，除了所述無(wú)機(jī)鹽與氟伐他汀鈉之外，其它的藥用輔料的量是不受特別限制的，通常以賦予該組合物適宜劑型的量添加，例如制備片劑或膠囊劑時(shí)因其劑型總重量較小而可以適當(dāng)少地添加這些藥用輔料；而例如制備顆粒劑時(shí)因其劑型總重量可以較大而可以適當(dāng)多地添加這些 藥用輔料。
[0051]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物中所述藥用輔料是選自下列的一種或者多種:填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑。鑒于本發(fā)明出人意料地發(fā)現(xiàn)，使氟伐他汀鈉與所述無(wú)機(jī)鹽混合后可以賦予組合物特定性能并使得氟伐他汀鈉具有優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性，即本發(fā)明對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的特殊貢獻(xiàn)在于發(fā)現(xiàn)這種特殊組合，因此本發(fā)明組合和中可以包括所述的藥用輔料，也可以不包括所述的藥用輔料。
[0052]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物中所述填充劑(通常亦可稱為稀釋劑)包括但不限于:淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉等；纖維素或其衍生物例如微晶纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素等；糖類例如葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇；呈中性的礦物質(zhì)例如碳酸鈣、磷酸氫鈣等及其組合。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“稀釋劑”或者“填充劑”定義為用于增加藥物組合物的重量和/或尺寸的惰性材料，稀釋劑或填充劑在組合物中可以物質(zhì)的形式或化合物混合物的形式存在。優(yōu)選地，當(dāng)活性成分和其它賦形劑的量太少不能獲得適宜尺寸的片劑時(shí)加入稀釋劑或填充劑?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法來確定根據(jù)本發(fā)明藥物組合物所必需的稀釋劑或填充劑的重量百分?jǐn)?shù)，特別是在其它輔料例如崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等用量確定后，根據(jù)制劑尺寸要求適量使用稀釋劑或填充劑。
[0053]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物中所述崩解劑包括但不限于:交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羥基乙酸鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素等及其組合。 進(jìn)一步地,藥物組合物包括相對(duì)于藥物組合物的總重量的I至10%的崩解劑，例如2至8%的崩解劑，例如2至5%的崩解劑，其亦可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)使用。鑒于本發(fā)明呈制劑形式的固體藥物組合物在某些情況下可以不具崩解性能，例如當(dāng)它們呈膠囊劑時(shí)，因此在這些情況下本發(fā)明固體藥物組合物中可以不添加崩解劑。
[0054]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物中所述粘合劑包括但不限于:聚乙二醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等及其組合。鑒于許多固體藥物制劑的物料本身具有一定的粘合性并且可以使用水作為潤(rùn)濕劑來進(jìn)行濕法制粒，因此在本發(fā)明中還可以使用水為潤(rùn)濕劑來作為潛在的粘合劑，盡管在本發(fā)明固體藥物組合物在最終成品中將這些作為潤(rùn)濕劑的水除盡。另外，許多固體藥物制劑的物料本身具有粘合性而可實(shí)現(xiàn)粉末直接壓片或粉末直接裝膠囊。可見，粘合劑在本發(fā)明固體藥物組合物中是可以添加的，也可以不添加的。即使是使用濕法制粒技術(shù)，粘合劑仍然可以不添加。如果添加，粘合劑的用量相對(duì)于藥物組合物的總重量的0.1至10%、0.2至5%、或0.5至
2.5%，其亦可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)使用。
[0055]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物中中所述潤(rùn)滑劑(包括助流劑)，其作用是使得粉體物料能夠順利地進(jìn)行制劑成型，例如制備膠囊劑時(shí)可以使粉體物料均勻填充到膠囊殼中，例如制備片劑時(shí)可以使粉體物料均勻填充到壓片機(jī)的模中并且避免粘沖。潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括但不限于:硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、淀粉、硬脂酸、膠體二氧化硅、聚乙二醇等。如果添加，潤(rùn)滑劑的用量相對(duì)于藥物組合物的總重量的0.2至10%、0.25至5%，其亦可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)使用。
[0056]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物中中還可以包括釋放調(diào)節(jié)劑。釋放調(diào)節(jié)劑可以調(diào)節(jié)或控制所述固體藥物組合物在消化液中藥物的釋放速度和程度。特別是對(duì)于 期待延緩釋放的藥物制劑例如緩釋片劑。典型的藥物釋放調(diào)節(jié)劑例如但不限于:羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、山崳酸甘油酯等。以緩釋為目的向片劑中添加藥物釋放調(diào)節(jié)劑的量是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易確定的，例如當(dāng)它們存在時(shí)，通常占組合物總重量的5~50%，例如10~40%。
[0057]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物是呈選自下列的藥物劑型:片劑、膠囊劑、顆粒劑等。
[0058]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中在步驟(1)中，在得到混合粉末之后，還包括以下處理步驟:使所得混合粉末物料以不超過一厘米的厚度平輔在不銹鋼平板上，再置于用乙醇飽和空氣氛的密封箱中密封處置24~30小時(shí)。
[0059]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述固體藥物組合物是片劑，并且其中所述方法還包括對(duì)所述片劑進(jìn)行包衣的步驟。
[0060]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物是未包衣的或用包衣材料包衣的片劑。
[0061]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物是包衣的片劑。進(jìn)一步地，該包衣片劑包括相對(duì)于片劑總重量1%至6%、2%至5%的包衣材料。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的包衣材料選自乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的包衣材料是羥丙基甲基纖維素含水分散體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的包衣材料是Opadry?，OpadiyD是羥丙基甲基纖維素含水分散體；進(jìn)一步地，包衣材料選自 Opadiy+S) 85F20694、Opadiy? 85F32004、Opadiy拿 85F23452 和Opadiy?85F18422。
[0062]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物中其包含:
[0063]氟伐他汀鈉20重量分、
[0064]無(wú)機(jī)鹽0.4~10重量份、
[0065]藥用輔料O~500重量份。
[0066]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物中其包含:
[0067]氟伐他汀鈉20重量分、
[0068]無(wú)機(jī)鹽0.6~6重量份、
[0069]藥用輔料10~400重量份。
[0070]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述固體藥物組合物中其包含:[0071 ] 氟伐他汀鈉20重量分、
[0072]無(wú)機(jī)鹽I~6重量份、
[0073]藥用輔料25~250重量份。
[0074]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中不包括包衣的所述固體藥物組合物(例如臨壓片前的顆粒狀物料、未包衣的素片、或者經(jīng)過包衣的片芯)具有小于110。的接觸角，例如具有小于100°的接觸角，例如具有小于90°的接觸角，例如具有小于85°的接觸角；然而從工業(yè)適用性講，接觸角不應(yīng)小于30°。因此，在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物例如片劑與水的接觸角為30°~100°，例如30°~90°，例如30。~85°。
[0075]進(jìn)一步地，本發(fā)明第三方面涉及本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述固體藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防高膽固醇血癥及高脂血癥的藥物中的用途。
[0076]本發(fā)明第三方面涉及本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述固體藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防用于飲食未能完全控制的原發(fā)性高膽固醇血癥和原發(fā)性混合型血脂異常(Fredrickson IIa和IIb型)的藥物中的用途。
[0077]本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一實(shí)施方案所具有的任一技術(shù)特征同樣適用其它任一實(shí)施方案或其它任一方面的任一實(shí)施方案，只要它們不會(huì)相互矛盾，當(dāng)然在相互之間適用時(shí)，必要的話可對(duì)相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。下面對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。
[0078]本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對(duì)這些術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。
[0079]下面對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面作進(jìn)一步描述。
[0080]在本發(fā)明中，如無(wú)另外說明，％是重量/重量的百分?jǐn)?shù)。
[0081]在本發(fā)明中 ，氟伐他汀鈉的化學(xué)名為:[R*，S*-(E)]-(± )-7_ [3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5- 二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽，英文化學(xué)名為:[R*，S*-(E)]-(±)-7_[3_(4-fIuorophenyl)-1-(1-methylethyl)-lH-1ndol-2-yl]-3, 5_dihydroxy-6-heptenoic acid, monosodium salt,有時(shí)亦稱為(3RS, 5SR, 6E)_7-[3-(4_氣苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-羥基庚-6-烯酸鈉，分子式C24H25FNO4.Na，分子量433.5，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
[0082]
【權(quán)利要求】
1.一種固體藥物組合物，其中包含氟伐他汀鈉、無(wú)機(jī)鹽、和任選的藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其特征在于以下(I)至(5)任一項(xiàng)或多項(xiàng): (1)所述的無(wú)機(jī)鹽是酸堿性基本上呈中性的無(wú)機(jī)鹽； (2)所述的無(wú)機(jī)鹽選自:磷酸二鈣、磷酸三鈣、碳酸鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、硼酸鈉、氯化鈉、氯化鉀或其組合； (3)所述的無(wú)機(jī)鹽選自氯化鈉、氯化鉀或其組合； (4)其中無(wú)機(jī)鹽與氟伐他汀鈉的重量比為2~50:100，例如二者的重量比為3~30:100，例如二者的重量比為5~30:100 ; (5)所述氟伐他汀鈉占該固體藥物組合物總重量的I~99%，例如2~80%，例如5~75%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其特征在于以下(I)至(5)任一項(xiàng)或多項(xiàng): (1)所述藥用輔料是選自下列的一種或者多種:填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑； (2)所述填充劑包括但不限于:淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉等；纖維素或其衍生物例如微晶纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素等；糖類例如葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇；呈中性的礦物質(zhì)例如碳酸鈣、磷酸氫鈣等及其組合； (3)所述崩解劑包括但不限于:交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羥基乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素等及其組合； (4)所述粘合劑包括但不限于:聚乙二醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等及其組合； (5)所述潤(rùn)滑劑包括但不限于:硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、淀粉、硬脂酸、膠體二氧化硅、聚乙二醇等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其特征在于以下(I)至(2)任一項(xiàng)或多項(xiàng): (1)所述固體藥物組合物中還可以包括釋放調(diào)節(jié)劑； (2)所述藥物釋放調(diào)節(jié)劑例如但不限于:羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、山崳酸甘油酯等及其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其特征在于以下(I)至(6)任一項(xiàng)或多項(xiàng): (1)所述固體藥物組合物是呈選自下列的藥物劑型:片劑、膠囊劑、顆粒劑等； (2)所述固體藥物組合物是是未包衣的或用包衣材料包衣的片劑； (3)所述固體藥物組合物是是包衣的片劑； (4)所述包衣片劑包括相對(duì)于片劑總重量1%至6%、或2%至5%的包衣材料； (5)所述包衣材料選自乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物； (6)所述的包衣材料是羥丙基甲基纖維素含水分散體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物,其包含: 氟伐他汀鈉20重量分、 無(wú)機(jī)鹽0.4~10重量份、 藥用輔料O~500重量份； 或者，其包含: 氟伐他汀鈉20重量分、無(wú)機(jī)鹽0.6~6重量份、 藥用輔料10~400重量份； 或者，其包含: 氟伐他汀鈉20重量分、 無(wú)機(jī)鹽I~6重量份、 藥用輔料25~250重量份。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其中不包括包衣的所述藥物組合物具有小于110。的接觸角，例如具有小于100°的接觸角，例如具有小于90°的接觸角，例如具有小于85°的接觸角；例如接觸角為30°~100°，例如30°~90°，例如30°~85°。
8.制備權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述固體藥物組合物的方法，其包括以下步驟: (1)將各物料分別粉碎至可通過60目篩，將處方量的氟伐他汀鈉與無(wú)機(jī)鹽充分混合均勻，得混合粉末物料； (2)按常規(guī)固體藥物制劑的方法，使經(jīng)步驟(1)處理的混合粉末物料與任選的藥用輔料混合，制備成呈固體藥物制劑形式的固體藥物組合物，即得；任選地在步驟(1)中，在得到混合粉末之后，還包括以下處理步驟:使所得混合粉末物料以不超過一厘米的厚度平輔在不銹鋼平板上，再置于用乙醇飽和空氣氛的密封箱中密封處置24~30小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中不包括包衣的所述固體藥物組合物具有小于110°的接觸角，例如具有小于100°的接觸角，例如具有小于90°的接觸角，例如具有小于85°的接觸角；例如接觸角為30°~100。，例如30°~90。，例如30°~85。。
10.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述固體藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防高膽固醇血癥及高脂血癥的藥物中的用途；例如在制備用于治療或預(yù)防用于飲食未能完全控制的原發(fā)性高膽固醇血癥和原發(fā)性混合型血脂異常(Fredrickson IIa和IIb型)的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/405GK103800280SQ201410101600
【公開日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2014年3月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月29日
【發(fā)明者】魏世峰, 汪鶴齡 申請(qǐng)人:北京羅諾強(qiáng)施醫(yī)藥技術(shù)研發(fā)中心有限公司