一種鉑(Ⅱ)配合物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鉑（Ⅱ）配合物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用。該制備方法，包括以下步驟：在水中，將二水二氨合鉑硝酸鹽（4）與羧酸配體衍生物（5）反應(yīng)，生成鉑（Ⅱ）配合物I。本發(fā)明還提供了上述鉑（Ⅱ）配合物I在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，以及一種藥物組合物，其含有活性組分及可藥用載體，所述的活性組分含有上述鉑（Ⅱ）配合物I；所述的活性組分的質(zhì)量百分含量為0.1%～95%。本發(fā)明的鉑（Ⅱ）配合物水溶性好，毒性低，制備簡(jiǎn)易，具有高效抗腫瘤活性。
【專利說明】-種鉑（II)配合物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物制藥領(lǐng)域，具體涉及一種鉬（II)配合物、其制備方法、藥物組合物 及用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 順鉬（Cisplatin)自發(fā)現(xiàn)以來，作為抗腫瘤藥已在臨床上廣泛應(yīng)用于各種實(shí)體瘤 的治療，對(duì)于泌尿生殖癌、鼻咽癌、頭頸部癌、肺癌等多種癌癥療效顯著。然而，順鉬存在腎 毒性、神經(jīng)毒性、耳毒性、胃腸道等不良反應(yīng)，嚴(yán)重的毒副作用限制了該藥的劑量和長(zhǎng)期用 藥。作為第二代鉬類抗癌藥的卡鉬（Carboplatin,又名碳鉬）其抗癌譜與順鉬相似,毒副作 用明顯低于順鉬，但是藥效較順鉬略差，且有交叉耐藥性，并且依然存在骨髓抑制。因此，尋 找高效、低毒的鉬類抗癌藥物依然是國(guó)內(nèi)外抗癌藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。
[0003] 據(jù)報(bào)道，近年來有多種鉬類抗癌藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如Zeniplatin、Sebriplatin、 0rmaplatin、Iproplatin、JM-20、PHIC等。但這些新的鉬類化合物多因水中溶解度差、抗腫 瘤株與順鉬大致相同，無更廣的抗瘤譜，毒副作用大等原因未能進(jìn)入臨床應(yīng)用。盡管如此， 鉬類化合物由于其抗癌機(jī)制獨(dú)特，作用譜廣，毒性譜與許多天然和有機(jī)合成藥物不同，對(duì)其 進(jìn)行修飾和改進(jìn)，進(jìn)而開發(fā)成為抗癌藥物的研究從未停止。
[0004] 專利（JP昭59-222497)公開了一種具有抗癌作用的鉬類衍生物奈達(dá)鉬(順式-乙 醇酸-二氨合鉬（II ))，其結(jié)構(gòu)與本發(fā)明差異很大。本發(fā)明是一項(xiàng)開拓性發(fā)明，具有十分重 要的意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，為了克服現(xiàn)有鉬類衍生物抗癌藥物的水溶性 差、毒副作用強(qiáng)、廣譜性不高等缺陷，而提供一種鉬（II)配合物、其制備方法、藥物組合物及 應(yīng)用。本發(fā)明的鉬（II)配合物，水溶性好，毒性低，制備簡(jiǎn)易，具有高效抗腫瘤活性。
[0006] 本發(fā)明提供了一種鉬（II)配合物I，其結(jié)構(gòu)如下：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種鉬（II)配合物I，其結(jié)構(gòu)如下：
R1和R2各自獨(dú)立地為：氫或被C1 ~ 12烴基取代的羥基，或者，R1和R2相互連接且與其相 連的碳原子一起形成3?12元飽和或不飽和的碳環(huán)。
2. 如權(quán)利要求1所述的鉬（II)配合物I，其特征在于：所述的R1或R2中，所述的Cp12 烴基為Cp6烴基；所述的R1或R2中，所述的3?12元飽和或不飽和的碳環(huán)為4?8元飽和 或不飽和的碳環(huán)。
3. 如權(quán)利要求2所述的鉬（II)配合物I，其特征在于：所述的R1或R2中，所述的4?8 元飽和或不飽和的碳環(huán)為6元飽和碳環(huán)。
4. 如權(quán)利要求1所述的鉬（II)配合物I，其特征在于：所述的鉬（II)配合物I中，R1和 R2均為氫；或者R1, R2相互連接且與其相連的碳原子一起形成4?8元的飽和碳環(huán)。
5. 如權(quán)利要求4所述的鉬（II)配合物I，其特征在于=R1或R2中，所述的4?8元的飽 和碳環(huán)為6元飽和碳環(huán)。
6. 如權(quán)利要求1所述的鉬（II)配合物I，其特征在于： 所述的鉬（II)配合物I為順式-3-羥基丙烯酸二氨合鉬（II);或者，順式-3-羥基丙烯 酸（反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺）合鉬（II)。
7. 如權(quán)利要求1?6任一項(xiàng)所述的鉬（II)配合物I的制備方法，其特征在于包括以下 步驟：在水中，將二水二氨合鉬硝酸鹽（4)與羧酸配體衍生物（5)反應(yīng)，得到鉬（II)配合物 I ;
其中，R1和R2各自獨(dú)立地為氫或CV12烴基，或者，R1和R 2相互連接且與其相連接的碳 原子一起形成3?12元飽和或不飽和的碳環(huán)；R4為氫或CV12經(jīng)基。
8. 如權(quán)利要求7所述的鉬（II )配合物I的制備方法，其特征在于：所述的R4為Cp6烴 基。
9. 如權(quán)利要求8所述的鉬（II)配合物I的制備方法，其特征在于：所述的R4中，所述 CV6烴基為乙基。
10. 如權(quán)利要求7所述的鉬（II)配合物I的制備方法，其特征在于：所述的羧酸配體衍 生物（5)為3-乙氧基丙烯酸鈉鹽。
11. 如權(quán)利要求7所述的鉬（II)配合物I的制備方法，其特征在于： 在制備鉬（II)配合物I的方法中，所述的反應(yīng)包括以下步驟：在30?80°C溫度下，將 二水二氨合鉬硝酸鹽（4)的水溶液與羧酸配體衍生物（5)水溶液混合，避光反應(yīng)即可。
12. 如權(quán)利要求11所述的鉬（II)配合物I的制備方法，其特征在于： 在制備鉬（II)配合物I的方法中，所述的二水二氨合鉬硝酸鹽（4)與羧酸配體衍生物 (5)的摩爾比為I: (1?2); 在制備鉬（II)配合物I的方法中，所述的水的用量為50-150ml/g二水二氨合鉬硝酸鹽 (4)； 在制備鉬（II)配合物I的方法中，所述的羧酸配體衍生物（5)水溶液的質(zhì)量濃度為 10-500ml/g ； 在制備鉬（II)配合物I的方法中，所述的反應(yīng)的溫度為40°C至70°C。
13. 如權(quán)利要求12所述的鉬（II)配合物I的制備方法，其特征在于： 在制備鉬（II)配合物I的方法中，所述的羧酸配體衍生物（5)水溶液的質(zhì)量濃度為 50-100ml/g； 在制備鉬（II)配合物I的方法中，所述的反應(yīng)的溫度為60°C?65°C。
14. 如權(quán)利要求7所述的鉬（II)配合物I的制備方法，其特征在于： 所述的鉬（II)配合物I的制備方法包括如下步驟：在水中，將式（3)的化合物與硝酸 銀，避光進(jìn)行反應(yīng)，得到所述的二水二氨合鉬硝酸鹽（4);
其中，R3為I或Cl成和R2各自獨(dú)立地為氫或Ch2烴基，或者，R 1和R2相互連接且與 其相連接的碳原子一起形成3?12元飽和或不飽和的碳環(huán)。
15. 如權(quán)利要求14所述的鉬（II)配合物I的制備方法，其特征在于： 所述的二水二氨合鉬硝酸鹽（4)的制備方法包括如下步驟：將式（3)化合物的水溶液 與硝酸銀水溶液混合，于KTC -KKTC避光反應(yīng)，即可。
16. 如權(quán)利要求14所述的鉬（II)配合物I的制備方法，其特征在于： 在二水二氨合鉬硝酸鹽（4)的制備方法中，式（3)的化合物與硝酸銀的摩爾比為1: (1 ?2); 在二水二氨合鉬硝酸鹽（4)的制備方法中，所述的水的用量為50-150ml/g化合物（3); 在二水二氨合鉬硝酸鹽（4)的制備方法中，所述的反應(yīng)的溫度為40°C至70°C。
17. 如權(quán)利要求15所述的鉬（II)配合物I的制備方法，其特征在于：在二水二氨合鉬 硝酸鹽（4)的制備方法中，所述的硝酸銀水溶液的濃度為15-60ml/g硝酸銀。
18. 如權(quán)利要求16所述的鉬（II)配合物I的制備方法，其特征在于：在二水二氨合鉬 硝酸鹽（4)的制備方法中，所述的反應(yīng)的溫度為50?55°C。
19. 如權(quán)利要求14所述的鉬（II)配合物I的制備方法，其特征在于：制備二水二氨合 鉬硝酸鹽（4)的反應(yīng)結(jié)束后，其反應(yīng)體系經(jīng)過濾處理，得到的濾液直接用于鉬（II)配合物I 的制備； 制備二水二氨合鉬硝酸鹽（4)的反應(yīng)結(jié)束后，濾液直接用于制備鉬（II)配合物I時(shí)，所 述的鉬（II)配合物I的制備包括以下步驟：在30?80°C下，將所述的濾液與羧酸配體衍生 物（5)混合，避光反應(yīng)，得到鉬（II)配合物I即可。
20. 如權(quán)利要求1?6任一項(xiàng)所述的鉬（II)配合物I在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
21. -種藥物組合物，其含有活性組分及可藥用載體，所述的活性組分含有如權(quán)利要 求1?6任一項(xiàng)所述的鉬（II)配合物I ;所述的活性組分的質(zhì)量占藥物組合物總質(zhì)量的 0· 1% ?95%。
22. 如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組合物為針劑；所述的 可藥用的載體包括惰性的稀釋劑，水和有機(jī)溶劑中的一種或多種。
23. 如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組合物中，所述的活性 組分還含有其他一種或多種抗腫瘤藥物。
【文檔編號(hào)】A61K31/282GK104230997SQ201410103727
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2014年3月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月13日
【發(fā)明者】朱寶泉, 舒永志, 林軍, 胡海峰, 劉全海, 周斌 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院