一類含取代哌嗪基的噻吩并吡啶酯類衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于抗血小板聚集藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，提供一類含取代哌嗪基的噻吩并吡啶酯類衍生物，其中其中n1=0，1，2；n2=1，2；R為吡啶基，嘧啶基，苯磺酰基，C1-C4烷基取代苯磺酰基，呋喃甲酰基，C1-C4烷基。本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法，并同時公開了以該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗血小板聚集藥物方面的應(yīng)用。
【專利說明】一類含取代哌嗪基的噻吩并吡啶酯類衍生物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更確切地說，是涉及一類具有抗血小板聚集作用的化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來以冠脈血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重危害人類健康。血小板聚集是正常凝血機制中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血小板的粘附、聚集、釋放反應(yīng)導(dǎo)致血栓形成。因此抑制血小板聚集藥物在治療血栓病中發(fā)揮重要作用，一直是人們研究的熱點。
[0003]臨床上，阿司匹林作為抗血小板聚集藥物已被廣泛應(yīng)用。盡管阿司匹林能被大部分人所耐受，然而有時即使是小劑量也可能引起部分人群胃腸道不適，甚至嚴(yán)重的胃腸道出血或腦出血，近幾年還出現(xiàn)了阿司匹林抵抗現(xiàn)象。
[0004]二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應(yīng)放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經(jīng)成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。ADP受體拮抗劑噻氯匹定(Ticlopidine)為第一個噻吩并吡唳藥物，由法國Sanofi公司開發(fā)上市。其通過與P2Y型特殊巰基受體結(jié)合，抑制ADP受體的激活。通過改變血小板膜及干擾膜纖維蛋白原的相互作用，阻斷血小板膜上糖蛋白IIb / IIIa受體，抑制由ADP及其他血小板激活劑誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)，是一種作用比阿司匹林更強的抗血小板聚集藥物。由于噻氯匹定不僅抑制某一種血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集過程本身，在臨床中得到廣泛地應(yīng)用。尤其在預(yù)防缺血性腦卒中、治療心絞痛、防治心肌梗死和改善周圍血管閉塞性疾病等方面療效顯著。但噻氯匹啶可以引起中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、骨髓抑制、再障、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)等副作用。
[0005]氯吡格雷(Clopidogrel)是法國Sanofi公司研制的第二個噻吩并吡啶藥物,與噻氯匹啶相比，結(jié)構(gòu)上僅側(cè)鏈上多了一個羧甲基，其作用強度和耐受性均高于噻氯匹啶，僅抗血小板活性就比噻氯匹啶高6倍。臨床上應(yīng)用于治療動脈粥樣硬化疾病、急性冠狀動脈綜合征、預(yù)防冠狀動脈內(nèi)支架植人術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。1998年6月在美國，英國上市，2001年8月在我國上市。在多項大規(guī)模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的預(yù)后方面，優(yōu)于其他藥物，ADR較噻氯匹啶少，安全性比阿司匹林更佳，因而在許多情況下氯吡格雷取代了噻氯匹啶的應(yīng)用。但接受氯吡格雷治療也出現(xiàn)了 TTP和溶血尿毒綜合征(HUS)，同時有關(guān)氯吡格雷抵抗的報道近幾年也有增加。由于氯吡格雷為油狀物，堿性極弱，需與強酸才能成鹽，但遇濕氣不穩(wěn)定，使游離堿析出，純化也有一定的困難。且由于其強酸性，在制
劑方面受到了一定的限制。
[0006]
【權(quán)利要求】
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，選自:
3.如權(quán)利要求1所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽指:式I結(jié)構(gòu)的化合物與無機酸、有機酸所成鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}。
5.一種如權(quán)利要求1或2所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于:取代哌嗪類化合物與鹵代酰鹵在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，在縛酸劑存在下，-30°C~35°C反應(yīng)制得中間體II ;中間體II再與化合物5，6，7，7a-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶_2(4H)_酮鹽酸鹽在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，在縛酸劑存在下，0°C -90°C反應(yīng)制得中間體III ；中間體III經(jīng)酯化得到目標(biāo)化合物I，
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:所述的縛酸劑選自三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉。
7.一種藥物組合物，含有如權(quán)利1-2任一項所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。
8.權(quán)利要求1-2中任一項所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在用于制備抗血栓藥物方面的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，在用于制備抗動脈粥樣硬化藥物方面的用途。
【文檔編號】A61K31/506GK103896962SQ201410105161
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年3月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月20日
【發(fā)明者】劉登科, 穆帥, 劉穎, 牛端, 譚初兵, 周植星, 劉昌孝 申請人:天津藥物研究院