新型抗腫瘤藥物釕（Ⅱ）配合物及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及釕類(lèi)配合物【技術(shù)領(lǐng)域】，為一種新型抗腫瘤藥物釕（Ⅱ）配合物及其制備方法。以2,3-雙-2-呋喃基喹喔啉為主配體，以聯(lián)吡啶或鄰菲羅啉作為輔助配體的釕（Ⅱ）配合物，該釕（Ⅱ）配合物的化學(xué)式為[Ru（bpy）2dpq-df]×(PF6)2或[Ru（phen）2dpq-df]×(PF6)2。本發(fā)明制備物為新型釕（Ⅱ）類(lèi)抗癌藥物，具有更好的平面性，期望與DNA?G-4鏈體具有更好的穩(wěn)定作用，從而成為潛在的抗癌藥物，同時(shí)，本發(fā)明設(shè)計(jì)的藥物配體結(jié)構(gòu)能克服鉑類(lèi)抗癌藥物副作用和抗腫瘤譜窄等不足之處。
【專(zhuān)利說(shuō)明】新型抗腫瘤藥物釕(II)配合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及釕類(lèi)配合物【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及到一類(lèi)潛在性具體抗癌活性的釕(II)配合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤的治療方法主要有藥物治療(化學(xué)治療)、手術(shù)治療和放射治療，其中藥物治療仍然是治療腫瘤的主要方法。因此，開(kāi)發(fā)新型的、能選擇性地作用于腫瘤細(xì)胞而對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有毒性的抗腫瘤藥物顯得尤為迫切。1969年美國(guó)科學(xué)家Rosenberg首次報(bào)道了Pt( II )的金屬配合物具有抗腫瘤活性。70年代順鉬作為金屬抗癌藥物得到很快發(fā)展，如今已成為臨床上治療睪丸癌、卵巢癌、頭頸腫瘤和膀胱癌等最廣泛使用的藥物之一。順鉬作為抗癌藥物在臨床上的應(yīng)用，使金屬無(wú)機(jī)藥物得到了確認(rèn)，但它的毒副作用也十分明顯，如腎毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神經(jīng)毒性、催吐性及長(zhǎng)期使用產(chǎn)生的耐藥性等；而且鉬配合物具有相近的抗腫瘤譜，另外鉬類(lèi)藥物對(duì)不少腫瘤并不起作用，使其應(yīng)用受到限制。這促使研究者的目光轉(zhuǎn)向開(kāi)發(fā)非鉬類(lèi)金屬抗癌藥物。過(guò)渡金屬釕(II )類(lèi)配合物具有良好的電化學(xué)、光化學(xué)、光物理性能和豐富的譜學(xué)性質(zhì)，除此，還具有獨(dú)特的DNA鍵合能力。研究表明，多種惡性腫瘤如乳腺癌、宮頸癌、和肺癌等都與人體原癌基因啟動(dòng)子區(qū)域c-myc基因的異常表達(dá)密切相關(guān)，該段基因中有一段富G的序列，在一定條件下(鉀離子緩沖溶液中)形成G-四鏈體結(jié)構(gòu)，通過(guò)釕(II )類(lèi)配合物誘導(dǎo)或穩(wěn)定癌基因的DNA G-四鏈體結(jié)構(gòu)，下調(diào)其轉(zhuǎn)錄過(guò)程，就能抑制癌基因的表達(dá)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。因此尋找能夠穩(wěn)定原癌基因啟動(dòng)子G-四鏈體的釕配合物可成為潛在的抗癌藥物。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)和合成出一種具有更好的平面性的新型釕(II)類(lèi)抗癌藥物，期望與DNA G-4鏈體具有更好的穩(wěn)定作用，從而成為潛在的抗癌藥物，同時(shí)，本發(fā)明設(shè)計(jì)的藥物配體結(jié)構(gòu)能克服鉬類(lèi)抗癌藥物副作用和抗腫瘤譜窄等不足之處。
[0004]本發(fā)明給出的技術(shù)方案為:
[0005]一種系列釕(II )配合物，其特征在于，以2，3-雙-2-呋喃基喹喔啉為主配體，以聯(lián)吡啶或鄰菲羅啉作為輔助配體的釕(II)配合物，該釕(II)配合物的化學(xué)式為[Ru (bpy)2dpq-df] X (PF6)2 或[Ru (phen)2dpq-df] X (PF6)2, (dpq-df 為雙吡啶并[3, 2_f:2，，3，_h]喹喔啉-10，11-雙呋喃，bpy為連吡啶，phen為鄰菲羅啉)
[0006][Ru (bpy) 2dpq_df] X (PF6)2的結(jié)構(gòu)式如下⑴式所示，
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種系列釕(II)配合物，其特征在于，以2，3-雙-2-呋喃基喹喔啉為主配體，以聯(lián)吡啶或鄰菲羅啉作為輔助配體的釕(II)配合物，該釕(II)配合物的化學(xué)式為[Ru (bpy)2dpq-df] X (PF6)2 或[Ru (phen) 2dpq-df] X (PF6) 2。
2.如權(quán)利要求1所述的配合物，其特征在于，所述[Ru(bpy)2dpq-df] X (PF6)2的結(jié)構(gòu)式如下(I)式所示，
3.如權(quán)利要求1所述的配合物，其特征在于，所述[Ru(phen) 2dpq_df] X (PF6)2的結(jié)構(gòu)式如下(2)式所示:
4.一種獲得所述的釕(II)配合物[Ru (bpy) 2dpq-df] X (PF6)2的制備方法,其特征在于:該方法包括以下步驟: (1)5-硝基鄰菲羅啉的合成 以一水合鄰菲羅啉為原料，與濃硫酸、濃硝酸在加熱條件下，回流3小時(shí)，然后調(diào)節(jié)pH值至中性，再抽濾，得5-硝基鄰菲羅啉； (2)5-硝基-6-氨基鄰菲羅啉的合成 將5-硝基鄰菲羅啉與鹽酸羥胺按體積比1:6混合，逐漸滴加KOH的乙醇溶液，直至混合物逐漸變?yōu)樽攸S色，再將混合溶液倒入冰水中，靜置一夜，抽濾并洗滌混合溶液，得產(chǎn)物5-硝基-6-氨基鄰菲羅啉；(3)5，6- 二氨基鄰菲羅啉的合成 將5-硝基-6-氨基鄰菲羅啉溶于無(wú)水乙醇中，在Pd/C催化劑用下，滴加水合肼，回流I小時(shí)后，趁熱過(guò)濾，往濾液加入過(guò)量的石油醚后析出黃色固體，即為產(chǎn)物5，6-二氨基鄰菲羅啉； (4)糠偶姻(Furoin)的制備 取維生素BI與新蒸餾的糠醛以質(zhì)量比1: 1.5的比例冰浴條件下反應(yīng)，調(diào)pH值至10，靜置24小時(shí)后抽濾，粗產(chǎn)品洗滌后重結(jié)晶，得白色微晶糠偶姻； (5)糠偶酰(雙呋喃甲酰)的制備 將五水硫酸銅在74°C水浴下與糠偶姻反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)液傾入冰水中，減壓抽濾，洗滌后重結(jié)晶，可得黃色針狀晶體糠偶酰； (6)雙吡啶并[3，2_f:2’，3’-h]喹喔啉-10，11-雙呋喃(Dpq-df)的合成 5，6-二氨基-1，10-鄰菲羅啉與糠偶酰1:1溶于DMF (二甲基甲酰胺)中，在惰性氣體保護(hù)下回流2天，然后冷卻抽濾，洗滌，重結(jié)晶，得黃色針狀結(jié)晶雙吡啶并[3，2-f:2’，3’-h]喹喔啉-10，11-雙呋喃；
(7)cis-[Ru(bpy)2Cl2].2H20 的合成 將RuCl3、聯(lián)吡啶以摩爾比1:2加入到DMF中，并加入催化劑氯化鋰，然后惰性氣體保護(hù)下加熱回流，冷卻后 將混合溶液加入到丙酮中，制備出cis-[Ru(bpy)2Cl2〕.2H20 ；
(8)[Ru(bpy)2dpq-df] X (PF6)2 的合成 cis-[Ru(bpy)2Cl2] X2H20與dpq-df以1: 1.5的摩爾比在惰性氣體的保護(hù)下,加熱回流6小時(shí)，然后抽濾，向?yàn)V液中加入2g六氟合磷酸銨后再次抽濾，將粗產(chǎn)物用200-300目中性氧化鋁柱進(jìn)行分離，收集中間紅色帶洗脫液，可得產(chǎn)物[Ru(bpy)2dpq-df] X (PF6)2。
5.一種獲得所述的釕(II)配合物[Ru (phen)2dpq-df] X (PF6)2的制備方法,其特征在于:該方法包括以下步驟: (1)5-硝基鄰菲羅啉的合成 以一水合鄰菲羅啉為原料，與濃硫酸、濃硝酸在加熱條件下，回流3小時(shí)，然后調(diào)節(jié)pH值至中性，再抽濾，得5-硝基鄰菲羅啉； (2)5-硝基-6-氨基鄰菲羅啉的合成 將5-硝基鄰菲羅啉與鹽酸羥胺按體積比1:6混合，逐漸滴加KOH的乙醇溶液，直至混合物逐漸變?yōu)樽攸S色，再將混合溶液倒入冰水中，靜置一夜，抽濾并洗滌混合溶液，得產(chǎn)物5-硝基-6-氨基鄰菲羅啉； (3)5，6- 二氨基鄰菲羅啉的合成 將5-硝基-6-氨基鄰菲羅啉溶于無(wú)水乙醇中，在Pd/C催化劑用下，滴加水合肼，回流I小時(shí)后，趁熱過(guò)濾，往濾液加入過(guò)量的石油醚后析出黃色固體，即為產(chǎn)物5，6-二氨基鄰菲羅啉； (4)糠偶姻(Furoin)的制備 取維生素BI與新蒸餾的糠醛以物量比1: 1.5的比例冰浴條件下反應(yīng)，調(diào)pH值至10，靜置24小時(shí)后抽濾，粗產(chǎn)品洗滌后重結(jié)晶，得白色微晶糠偶姻； (5)糠偶酰(雙呋喃甲酰)的制備 將五水硫酸銅在74°C水浴下與糠偶姻反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)液傾入冰水中，減壓抽濾，洗滌后重結(jié)晶，可得黃色針狀晶體糠偶酰； (6)雙吡啶并[3，2-f:2’，3’-h]喹喔啉-10，11-雙呋喃(Dpq-Clf)的合成.5，6- 二氨基-1，10-鄰菲羅啉與糠偶酰1:1溶于DMF( 二甲基甲酰胺)中，在惰性氣體保護(hù)下回流2天，然后冷卻抽濾，洗滌，重結(jié)晶，得黃色針狀結(jié)晶雙吡啶并[3，2-f:2’，3’-h]喹喔啉-10，11-雙呋喃；
(7)[cis-Ru(phen)2C12].2H20 的合成 將RuCl3、鄰菲羅啉以摩爾比1:2加入到DMF中，并加入催化劑氯化鋰，然后惰性氣體保護(hù)下加熱回流，冷卻后將混合溶液加入到丙酮中，制備出cis-[Ru(bpy)2Cl2〕.2H20 ；
(8)或[Ru(phen)2dpq-df]X (PF6)2 的合成 [cis-Ru (phen)2Cl2].2H20與dpq-df以1: 1.5的摩爾比在惰性氣體的保護(hù)下,加熱回流6小時(shí)，然后抽濾，向?yàn)V液中加入2g六氟合磷酸銨后再次抽濾，將粗產(chǎn)物用200-300目中性氧化招柱進(jìn)行分離，收集中間紅色帶洗脫液，可得產(chǎn)物[Ru(phen)2dpq_df] X (PF6) 2。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103880890SQ201410106706
【公開(kāi)日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2014年3月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月21日
【發(fā)明者】劉鵬鵬, 姚天明, 石碩, 姚君亮, 陸小會(huì) 申請(qǐng)人:同濟(jì)大學(xué)