藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及基于聚合物載體的新的顆粒藥物遞送系統(tǒng)，其含有至少一種占所述載體總重的50%重量以上的線型、分支或交聯(lián)的聚合物。所述系統(tǒng)特征在于其存有至少一種用于穿過生物屏障運(yùn)輸?shù)男盘?hào)物質(zhì)和至少一種活性成分，所述載體、信號(hào)物質(zhì)和活性成分沒有共價(jià)連接，并且在特異性活性成分和特異性信號(hào)物質(zhì)彼此之間沒有配位連接。
【專利說明】藥物遞送系統(tǒng)
[0001]本申請(qǐng)為申請(qǐng)日為2006年10月25日、申請(qǐng)?zhí)枮?00680039903.4、發(fā)明名稱為“藥
物遞送系統(tǒng)”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]本發(fā)明涉及基于聚合物載體、特別是分支、交聯(lián)或樹狀載體的新的藥物遞送系統(tǒng)，所述藥物遞送系統(tǒng)包含至少一種活性成分和至少一種信號(hào)物質(zhì)，所述載體、活性成分和信號(hào)物質(zhì)未特異性連接在一起或沒有結(jié)合互補(bǔ)性。
[0003]將活性成分靶向運(yùn)輸?shù)交疾〉陌形稽c(diǎn)(也就是組織、器官或適當(dāng)?shù)募?xì)胞)中代表了疾病的醫(yī)療中一個(gè)最大的問題。在這方面，膜是屏蔽活性物質(zhì)運(yùn)輸?shù)桨形稽c(diǎn)(作用位點(diǎn))的最重要的屏障。另一個(gè)問題是體內(nèi)游離的活性成分的降解或衍生作用。這種代謝降低或常常阻礙所述活性成分在靶位點(diǎn)的靶向藥效。此外，不正確地分布或改變活性成分可能導(dǎo)致體內(nèi)有害的副作用，如果活性成分具有局部的或全身的毒性則尤其如此。
[0004]嘗試過的避免這些弊端的一種方法是制備顆?；钚猿煞謩┬停渲谢钚猿煞忠越Y(jié)合于聚合物外殼或基質(zhì)中的形式存在(Nishiyama等人，Drug Discovery Today:Technologies (2005) ,2(1), 21-26.Publisher:Elsevier Β.V.)。在這方面,通常,可以區(qū)別純體積載體(volume carrier)(其中所述活性成分包含于一種聚合物容器載體)和化學(xué)官能化聚合物載體(其中各組分例如活性成分或信號(hào)物質(zhì)化學(xué)結(jié)合于所述官能化載體(基質(zhì)型))。
[0005]在僅載體/活性成分劑型的情況下，通過簡(jiǎn)單的釋放和擴(kuò)散(平衡)將所述活性成分運(yùn)輸?shù)郊膊〗M織中。為了提高特定活性成分向所述靶的導(dǎo)向，經(jīng)常將信號(hào)物質(zhì)共價(jià)連接或配位于所述活性成分或所述載體，在這種情況下，所述信號(hào)物質(zhì)特異性結(jié)合于疾病組織的細(xì)胞膜并起始所述的活性成分內(nèi)吞攝取到細(xì)胞中(例如W02005/084158，W02004/072153,Pitard, B.et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America (1999)，96(6)，2621-2626)。
[0006]雖然與純粹地?cái)U(kuò)散攝取相比，通`過連接起始活性成分或顆粒運(yùn)輸系統(tǒng)的內(nèi)吞攝取的信號(hào)物質(zhì)提高了所述活性成分對(duì)靶的導(dǎo)向，但是所述載體的化學(xué)官能化以及將所述信號(hào)物質(zhì)共價(jià)連接或配位于所述活性成分也產(chǎn)生了新的問題。
[0007]因此，尤其有必要優(yōu)化活性藥物成分的吸收、分布、代謝和排泄(ADME參數(shù))及其效果和毒性。將信號(hào)物質(zhì)連接于所述活性成分經(jīng)常改變這些性質(zhì)，從而限制了所述活性成分的藥物可用性、甚至無用?；钚猿煞峙c官能化的載體的結(jié)合通常引起類似的問題。此外，載體、信號(hào)物質(zhì)和活性成分經(jīng)常需要額外的官能化，以使適當(dāng)?shù)奶禺愋赃B接成為可能。這樣的化學(xué)官能化的載體和信號(hào)物質(zhì)因此僅僅允許有限的載體、信號(hào)物質(zhì)、活性成分組合。此外，這些藥物遞送系統(tǒng)制備復(fù)雜，并且，如果所述活性成分共價(jià)結(jié)合或配位于所述信號(hào)物質(zhì)或所述載體，那么所述活性成分必須通常在所述靶位點(diǎn)化學(xué)釋放。而且，信號(hào)物質(zhì)或載體的共價(jià)連接或配位導(dǎo)致新的化學(xué)活性成分，需要精細(xì)的臨床試驗(yàn)。
[0008]現(xiàn)在，本發(fā)明的目的是提供新的藥物遞送系統(tǒng)，其使得能夠?qū)⑺龌钚猿煞职邢蜻\(yùn)輸穿過生物屏障，并消除了至少部分上述問題。
[0009]在這方面，意外地發(fā)現(xiàn)，使用基于分支或交聯(lián)的聚合物載體、且分別與所用的活性成分和所用的信號(hào)物質(zhì)非特異性聚集的顆粒藥物遞送系統(tǒng)是足夠的，而無需將所述信號(hào)物質(zhì)共價(jià)或配位連接于所述活性成分或所述載體。
[0010]雖然迄今為止已經(jīng)論述的內(nèi)吞和擴(kuò)散模型尚不能無爭(zhēng)議地說明活性成分穿過生物膜運(yùn)輸，但是到現(xiàn)在已經(jīng)默認(rèn)在所述活性成分和運(yùn)輸起始信號(hào)物質(zhì)之間以及所述信號(hào)物質(zhì)和另外的融合單元之間、或者所述信號(hào)和用于活性成分穿過細(xì)胞膜內(nèi)吞運(yùn)輸?shù)暮钚猿煞值妮d體之間必須存在特異性連接，在第一種情況下直接將所述活性成分運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中，在第二種情況下將含所述活性成分的所述載體運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中。然而，根據(jù)本發(fā)明，這樣的特異性化學(xué)偶聯(lián)恰恰是不必要的。在這種情況下，該活性成分運(yùn)輸可能可歸因于先前未知的活性成分的細(xì)胞攝取機(jī)制(圖1)。
[0011]因此，本發(fā)明涉及基于聚合物載體的藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于其包含至少一種用于穿過生物屏障運(yùn)輸?shù)男盘?hào)物質(zhì)和至少一種活性成分，其中載體、信號(hào)物質(zhì)和活性成分彼此沒有顯示共價(jià)連接。
[0012]適當(dāng)?shù)妮d體是線型聚合物，例如聚丙交酯。然而，因?yàn)榉种Щ蚪宦?lián)的聚合物特別適于信號(hào)物質(zhì)、活性成分和載體的單純聚集，所以優(yōu)選的聚合物載體包括至少一種分支或交聯(lián)的聚合物。所述分支或交聯(lián)的載體聚合物基于所述載體的總重的比例優(yōu)選地高于10%重
量、特別是高于50%重量。
[0013]在這種情況下，所述信號(hào)物質(zhì)和活性成分在所述聚合物載體中分散或凝聚存在。特別適于該目的的是樹枝狀的或高度交聯(lián)的聚合物和梳形聚合物。在這方面特別感興趣的是性質(zhì)相同的聚合物或性質(zhì)異構(gòu)聚合物。
[0014]特別優(yōu)選的載體是高度分支的球型聚合物，在專業(yè)文獻(xiàn)中也稱為“樹枝狀聚合物”。這些由多官能單 體合成的樹枝狀聚合物可以被分成二種不同的類別，“樹狀聚體”和“高度分支聚合物”。樹狀聚體具有很規(guī)則的放射狀對(duì)稱發(fā)生結(jié)構(gòu)。它們代表單分散性球型聚合物，其與高度分支的聚合物相比，是在多步合成中制備。此外，所述結(jié)構(gòu)的特征在于三個(gè)不同的區(qū)域:
[0015]-代表對(duì)稱中心的多官能核心，
[0016]-重復(fù)單元(發(fā)生)的各規(guī)則放射狀對(duì)稱層，和
[0017]-末端基團(tuán)。
[0018]與所述樹狀聚體不同，高度分支聚合物在其分支和結(jié)構(gòu)方面是多分散和不規(guī)則的。除樹枝狀線型單元之外，高度分支聚合物與樹狀聚體相比還包括線型單元。在圖2圖解描繪了由各具有三個(gè)成鍵可能性的重復(fù)單元構(gòu)建的樹狀聚體(圖2a)和高度分支聚合物(圖2b)的各一個(gè)實(shí)例。在這里使用的樹枝狀聚合物具有每分子至少3個(gè)重復(fù)單元、優(yōu)選每分子至少10個(gè)重復(fù)單元、特別優(yōu)選每分子至少100個(gè)重復(fù)單元、極特別優(yōu)選每分子至少200個(gè)重復(fù)單元、更佳為每分子至少400個(gè)重復(fù)單元(其依次各具有至少3個(gè)、優(yōu)選至少4個(gè)成鍵可能性)的情況下，其中這些重復(fù)單位中的至少3個(gè)、特別優(yōu)選至少10個(gè)、更加優(yōu)選至少20個(gè)各通過至少3個(gè)、優(yōu)選至少4個(gè)成鍵可能性與至少3個(gè)、優(yōu)選至少4個(gè)另外的重復(fù)單位連接。所述高度分支聚合物正常地具有至多10000個(gè)、優(yōu)選至多5000個(gè)、特別優(yōu)選至多2500個(gè)重復(fù)單元。
[0019]在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，所述高度分支樹枝狀的聚合具有至少3個(gè)重復(fù)單元，其中每個(gè)具有至少3個(gè)成鍵可能性，其中這些重復(fù)單元中的至少3個(gè)具有至少2個(gè)可能的成鍵可能性。[0020]在這方面，術(shù)語“重復(fù)單元”優(yōu)選地表示一種這樣的結(jié)構(gòu)，其在高度分支分子內(nèi)是連續(xù)重復(fù)的，例如線型的、樹枝狀的、或末端單元，如在Seiler, Fortschritt-Berichte VDI, Series3, N0.820ISBN3-18-382003-X 和 Gao, C.等人，Hyperbranched Polymers: fromsynthesis to application, Prog.Polym.Sc1.29 (2004) 183-275 中定義的。術(shù)語〃成鍵可能性"優(yōu)選地表示重復(fù)單元內(nèi)的官能結(jié)構(gòu)，通過該結(jié)構(gòu)連接于另一重復(fù)單元是可能的。關(guān)于樹狀聚體或高度分支聚合物的上述實(shí)例，所述重復(fù)單元是一種在各種情況下具有3個(gè)成鍵可能性(X，Y，Z)的結(jié)構(gòu):
[0021]
【權(quán)利要求】
1.基于聚合物載體的顆粒藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于其包括至少一種用于穿過生物屏障運(yùn)輸?shù)男盘?hào)物質(zhì)和至少一種活性成分，所述載體、信號(hào)物質(zhì)和活性成分彼此沒有顯示共價(jià)連接。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于信號(hào)物質(zhì)和活性成分均分散或凝聚存在于聚合物載體中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的顆粒藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于所述聚合物載體包含至少一種分支或交聯(lián)的聚合物，其比例基于所述載體的總重超過50%重量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的顆粒藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于將樹枝狀聚合物用作聚合物載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的顆粒藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于所述分支聚合物載體是水凝膠或梳形聚合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的顆粒藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于使用摩爾質(zhì)量大于1000g/mol和/或在80°C熔體粘度小于3.0Pas的樹枝狀聚合物作為聚合物載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的顆粒藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于所述載體聚合物為: 樹枝狀載體聚合物，選自聚酰胺-胺樹狀聚體、聚丙烯亞胺樹狀聚體、基于環(huán)氧乙烷的樹狀聚體、聚醚樹狀聚體、聚酰胺樹狀聚體、聚賴氨酸樹狀聚體、聚芳醚樹狀聚體； 和/或樹枝狀聚合物，選自聚酯、聚酰胺酯、聚醚、聚酰胺、聚乙烯亞胺；聚己內(nèi)酯、聚甘油、聚乙交酯、聚丙交酯、聚丙交酯共乙交酯、聚酒石酸酯和多糖； 和/或分支或交聯(lián)的載體聚合物，選自天然的和人造的碳水化合物均聚物或共聚物、天然的和人造的氨基酸聚合物、天然的和人造的核酸、聚胺、聚亞胺、聚酯、聚醚、多元醇、聚烯烴、聚亞烷基二醇、聚酰胺、聚縮醛、聚丙烯酸酯、聚乙酸酯、聚氨酯、有機(jī)硅聚合物、環(huán)氧樹脂、聚硫醇、聚碳酸酯、聚己內(nèi)酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯和聚酒石酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的顆粒藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于所述信號(hào)物質(zhì)是未改性的信號(hào)物質(zhì)，其包含轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域(PTD)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的顆粒藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于所述信號(hào)物質(zhì)是乳鐵蛋白或來源于乳鐵蛋白的肽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的顆粒藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于所述來源于乳鐵蛋白的肽包含SEQ ID N0.3,SEQ ID N0.4、SEQ ID N0.29、SEQ ID N0.30 所示的序列或其具有超過 40% 的相同性的變體。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的顆粒藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于所述活性成分是未改性的活性藥物成分。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的顆粒藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于所含活性成分和/或信號(hào)物質(zhì)在所述藥物遞送顆粒的不同層中非特異性聚集。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的顆粒藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于在所述顆粒運(yùn)輸系統(tǒng)中，活性成分在內(nèi)層中非特異性聚集，而信號(hào)物質(zhì)在與其相鄰的一層中非特異性聚集。
14.分支或交聯(lián)的聚合物載體在制備權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的顆粒藥物遞送系統(tǒng)中的用途，所述顆粒藥物遞送系統(tǒng)包含至少一種與所述聚合物載體非特異性聚集的信號(hào)物質(zhì)和至少一種活性成分。
15.權(quán)利要求14的分支或交聯(lián)的聚合物載體在制備顆粒藥物遞送系統(tǒng)中的用途，所述顆粒藥物遞送系統(tǒng)包含乳鐵蛋白或來源于乳鐵蛋白的肽作為信號(hào)物質(zhì)。
16.制備根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的顆粒藥物遞送系統(tǒng)的方法，其特征在于所述藥物遞送系統(tǒng)的顆粒通過凝聚產(chǎn)生或者通過在溫度為-30°C至+150°C之間、壓力為0.1毫巴至250巴之間使用壓縮或`超臨界氣體的高壓法產(chǎn)生。
【文檔編號(hào)】A61K47/36GK103816546SQ201410109016
【公開日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2006年10月25日 優(yōu)先權(quán)日:2005年10月25日
【發(fā)明者】M·塞勒, N·溫德哈布, M·施蒂克勒, H-U·彼得賴特 申請(qǐng)人:贏創(chuàng)勒姆有限公司