一種培哚普利氨氯地平片劑及其生產工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種培哚普利氨氯地平片劑及其生產工藝，所述片劑包含如下組成部分：培哚普利叔丁胺鹽、苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅和滑石粉。本發(fā)明為高血壓病人提供一種高效、安全、方便的治療藥物，對于控制病人的血壓、預防病人的心腦血管病變的發(fā)生和發(fā)展、控制伴有糖尿病的高血壓病人的腎臟病變發(fā)生、改善病人的心功能、以及降低心肌梗死等嚴重事件的發(fā)生率都有著重要意義。
【專利說明】一種培哚普利氨氯地平片劑及其生產工藝
[0001]
【技術領域】
[0002]本發(fā)明屬于醫(yī)藥制造【技術領域】，具體涉及一種培哚普利氨氯地平片劑及其生產工藝。
【背景技術】
[0003]高血壓是指動脈血壓異常增高，患者常無癥狀；動脈血壓增高增加了腦卒中、動脈瘤、心力衰竭、心肌梗死和腎臟損害的危險性。
[0004]1991年普查顯示，我國高血壓患病率已達11.26%，較1979 — 1980年10年間增高25%，即90年代初，我國已有高血壓患者9500萬。據1996年調查，這種升高的勢頭仍在持續(xù)。目前統計資料顯示，我國現有的高血壓患者已達1.2億，每年新增300萬以上。1998年我國腦血管病居城市居民死亡原因第二位，在農村居首位。按年死亡率每10萬人口分別為138和113，全國每年死亡超過100萬，存活的患者500 — 600萬，其中75%以上留有不同程度的殘疾，造成個人、家庭、社會的沉重負擔。國內外大量研究已證明，高血壓是腦卒中的主要危險因素。80年代以來，高血壓病及由其引起的一系列心血管疾病已引起人們的高度重視，開發(fā)、研制各種新型降壓藥已成為國內外許多機構的主要課題。目前全球市場上已有100多種降壓藥，新的藥物仍在不斷開發(fā)。當前抗高血壓藥物仍主要需要解決下面三個問題:一是效果，包括降壓、穩(wěn)定血壓和保護靶器官少受損傷；二是病人的依從性，包括使用方便、不良反應少、病人的生活質量不受影響；三是經濟問題，要求抗高血壓的治療使病人和社會均能承受。
[0005]原發(fā)性高血壓不能治愈，但可通過治療得到很好的控制，防止并發(fā)癥發(fā)生。由于高血壓本身多無癥狀，因此醫(yī)生總是盡量避免使用引起病人不適和干擾患者生活方式的治療方法。通常在藥物治療之前先試用一些其他療法。
[0006]事實上，任何高血壓患者都能使用各種各樣的藥物來控制血壓，但治療應該個體化。病人和醫(yī)生之間最好能進行協商共同擬定一個治療計劃，以便獲得最有效的治療效果。
[0007]不同降壓藥物的降壓機制不同。一些醫(yī)生在用藥物進行降壓治療時使用所謂“階梯療法”，即開始治療時使用一種降壓藥物，必要時再加用其他降壓藥。而另外一些醫(yī)生更喜歡用“順序療法”，即給予一種藥物，如無效就停用并換用另一類的藥物。在藥物選擇中，常要考慮如下幾個因素:年齡、性別、種族、高血壓的嚴重程度、是否存在其他問題如糖尿病和高血漿膽固醇等以及藥物費用。治療過程中應監(jiān)測藥物的安全性。
[0008]血管緊張素轉換酶抑制劑通過對動脈血管的擴張來降低血壓。這類藥物特別適用于白人、年輕人、心力衰竭患者、由于慢性腎臟疾病或糖尿病性腎病導致的蛋白尿患者以及服用其他藥物出現較多副作用的患者。
[0009]鈣拮抗劑主要通過阻斷心肌和血管平滑肌細胞膜上的鈣離子通道，抑制細胞外鈣離子內流，使細胞內鈣離子水平降低而引起心血管等組織器官功能改變的藥物。臨床常用的有氨氯地平等。對心臟的作用，主要是抑制心肌去極化過程中第二時相鈣離子內流，降低細胞內鈣，減弱心肌收縮力，降低心肌氧耗量，同時抑制竇房結和房室結的鈣內流，使竇房結自律性下降，房室傳導減慢，心室率降低。
[0010]鈣拮抗劑通過一種完全不同的機制使血管擴張。他們尤其適用于黑人、老年人和心絞痛患者、某些類型的快速心率或周期性偏頭痛者。最近的研究報告提示，使用短效鈣拮抗劑有可能增加死于心肌梗死的危險性，但尚無證據顯示使用長效制劑也有類似的危險。
[0011]近年來，對復方降壓制劑的研究方興未艾，越來越熱門，新的藥物研究已著重于劑型的改進和制劑的更新，國外已進入新的給藥系統時代。與此同時，復方制劑的組成已經有了新的概念，不單純是幾種降壓藥物的合理搭配，而是考慮到整個心腦血管疾病的綜合治療。復方培哚普利左旋氨氯地平片并不是單純地降低血壓，而且能有效控制多重的心血管病危險因素。
[0012]抗高血壓藥物之間聯用是指作用機制不同的六大類藥物之間的聯用，以選擇長效、緩釋制劑為主。推薦聯合方案有:利尿劑+血管緊張素轉換酶抑制劑；利尿劑+β-受體阻滯劑；鈣拮抗劑+血管緊張素轉換酶抑制劑；β -受體阻滯劑+血管緊張素II受體拮抗劑等。這種聯合用藥實際是一種階梯療法，療效提高，副作用降低。如6.25mg氫氯噻嗪或者2.5mg普奈洛爾在降壓方面相對較低的，但兩者以相同劑量合用時降壓效果很好。當血管緊張素轉換酶抑制劑和二氫吡啶類藥物一同使用，如卡托普利與硝苯地平合用，二者都是通過降低周圍血管阻力而降壓，盡管機制不同，但降壓效果增強，特別適用于原發(fā)性高血壓的治療；氯沙坦和苯那普利聯合治療腎性高血壓時，較單獨使用更有效的控制血壓，減少蛋白尿，降低血尿酸，且有良好的安全性和耐受性。聯合用藥是高血壓治療中常用的一種方法。合理的聯合用藥可以增強降壓的療效，減輕藥物的不良反應，使患者容易接受長期的藥物治療方案。
[0013]氨氯地平屬于1，4_ 二氫吡唳類,是第二代L-型CCB的代表廣品。它是由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平以1:1的比例構成的外消旋混合物，其心血管活性作用主要來自于其左旋體，后者的降壓作用相當于右旋體的1000倍左右。臨床應用二十余年以來，氨氯地平已積累了充分的循證醫(yī)學研究證據，使得其臨床地位得以不斷鞏固。氨氯地平已成為全球應用最為廣泛的降壓藥物之一，同時也已成為冠心病治療中的一類常用藥。
[0014]培哚普利是一種血管緊張素轉換酶抑制劑。培哚普利可導致醛固酮分泌減少，由于缺少醛固酮的副反饋，腎素活性增高。長期服用，總外周動脈阻力降低，且優(yōu)先作用于肌肉和腎臟血流，不伴有鈉和液體潴留或反射性心動過速。與所有的轉化酶抑制劑相同，培哚普利抑制強烈肽類血管擴張物質一緩激肽降解為無活性的肽類。對于低腎素水平或正常腎素水平的患者，培哚普利均能降低血壓。培哚普利以其活性成分培哚普利拉發(fā)生作用，其他代謝產物無活性。

【發(fā)明內容】

[0015]發(fā)明目的:本發(fā)明針對不足，提出一種高效、安全、方便的培哚普利氨氯地平片劑及其生產工藝。
[0016]技術方案:本發(fā)明所述的一種培哚普利氨氯地平片劑，包括如下重量百分比的成分組成:培哚普利叔丁胺鹽4 %~5 %
苯磺酸氨氯地平5%~5.5%
微晶纖維素20%~70%
乳糖10%~45%
預膠化淀粉5%~12%
羧甲基淀粉鈉5%~12%
硬脂酸鎂0.4%~1%
二氧化硅0.2%~0.5%
滑石粉0.2%~0.5%
本發(fā)明還公開了一種制造上述培哚普利氨氯地平片劑的生產工藝，其特征在于:包括如下步驟:
(O培哚普利叔丁胺鹽、苯磺酸氨氯地平分別與微晶纖維素、乳糖進行等量遞增混合；
(2)將上述混合物與預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、二氧化硅、滑石粉放入混合機內混合30分鐘；`
(3)停機后加入硬脂酸鎂混合15~20分鐘；
(4)取樣檢測中間產品含量及含量均勻度，f6mm沖頭壓片，鋁鋁包裝。
[0017]有益效果:本發(fā)明為高血壓病人提供一種高效、安全、方便的治療藥物，對于控制病人的血壓、預防病人的心腦血管病變的發(fā)生和發(fā)展、控制伴有糖尿病的高血壓病人的腎臟病變發(fā)生、改善病人的心功能、以及降低心肌梗死等嚴重事件的發(fā)生率都有著重要意義。
【具體實施方式】
[0018]下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明:
實施例1
一種培哚普利氨氯地平片劑，包括如下成分組成:
培哚普利叔丁胺鹽4mg
苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計)5mg
微晶纖維素55mg
乳糖15mg
預膠化淀粉5 mg
羧甲基淀粉鈉5 mg
硬脂酸鎂0.8mg
二氧化硅0.4mg
滑石粉0.4mg
最后制得總片重90.6 mg的片劑，其制備工藝包括如下步驟:
培哚普利叔丁胺鹽、苯磺酸氨氯地平分別與微晶纖維素、乳糖進行等量遞增混合，混合結束后將上述兩種混合物、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、二氧化硅、滑石粉放入混合機內混合30分鐘，停機后加入硬脂酸鎂混合15分鐘。取樣檢測中間產品含量及含量均勻度，f 6mm沖頭壓片，鋁鋁包裝。
[0019]實施例2一種培哚普利氨氯地平片劑，包括如下成分組成:
培哚普利叔丁胺鹽4mg
苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計)5mg
微晶纖維素30mg
乳糖50mg
預膠化淀粉5 mg
羧甲基淀粉鈉5 mg
硬脂酸鎂0.8mg
二氧化硅0.4mg 滑石粉0.4mg
最后制得總片重90.6mg的片劑,其制備工藝同實施例1。
[0020]實施例3
一種培哚普利氨氯地平片劑，包括如下成分組成:
培哚普利叔丁胺鹽4mg
苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計)5mg
微晶纖維素60mg
乳糖15mg
預膠化淀粉10 mg
羧甲基淀粉鈉10 mg
硬脂酸鎂0.8mg
二氧化硅0.4mg
滑石粉0.4mg
最后制得總片重90.6mg的片劑,其制備工藝同實施例1。
[0021]下面結合具體臨床使用對本發(fā)明做進一步說明:
選取符合入選條件的46例合并穩(wěn)定型心絞痛的原發(fā)性高血壓患者，隨機分兩組進行雙盲隨機對照研究，治療組24例分別給予氨氯地平(5mg/d)和培哚普利(4mg/d)，對照組22例給予氨氯地平(5mg/d)和氫氯噻嗪(12.5mg/d)，療程半年。患者行冠脈造影確診冠心病，造影結束后將造影導管撤到主動脈根部，測出中心動脈壓，同時用標準袖帶水銀血壓計測量肱動脈血壓，自動脈搏波速度測定儀測定頸動脈-股動脈脈搏波傳導速度(CF-PffV), D0-2020動脈功能測定儀獲得大動脈和小動脈彈性指數(Cl和C2)，通過導管測量中心動脈壓計算出反射波增壓指數(AI%)，半年后復查上述指標。結果:經過半年治療后，治療組與對照組相比中心動脈收縮壓和脈壓降低更顯著(P〈0.05)，而肱動脈血壓二者無明顯差異。CF-PWV明顯減慢(P〈0.05)，Cl顯著提高(P〈0.05)，C2無明顯改變，反射波增壓指數明顯下降(P〈0.05)。結論:氨氯地平聯合培哚普利更顯著地降低了合并穩(wěn)定型心絞痛的高血壓患者中心動脈壓，明顯改善高血壓患者的大動脈彈性。
【權利要求】
1.一種培哚普利氨氯地平片劑，其特征在于:包括如下重量百分比的成分組成: 培哚普利叔丁胺鹽4 %~5 % 苯磺酸氨氯地平5%~5.5%微晶纖維素20%~70%乳糖10%~45%預膠化淀粉5%~12% 羧甲基淀粉鈉5%~12%硬脂酸鎂0.4%~1% 二氧化硅0.2%~0.5% 滑石粉0.2%~0.5%。
2.一種制造上述培哚普利氨氯地平片劑的生產工藝，其特征在于:包括如下步驟: (O培哚普利叔丁胺鹽、苯磺酸氨氯地平分別與微晶纖維素、乳糖進行等量遞增混合； (2)將上述混合物與預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、二氧化硅、滑石粉放入混合機內混合30分鐘； (3)停機后加入硬脂酸鎂混合15~20分鐘； (4)取樣檢測中間 產品含量及含量均勻度，f6mm沖頭壓片，鋁鋁包裝。
【文檔編號】A61P9/12GK103861081SQ201410115662
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月26日 優(yōu)先權日:2014年3月26日
【發(fā)明者】陳麗, 薛焰, 張耀華, 王堅, 姜允菊, 張秋 申請人:東英（江蘇）藥業(yè)有限公司