一種復方奧氮平皮下埋植緩釋劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種復方奧氮平皮下埋植緩釋劑，由奧氮平和藥用載體組成，所述藥用載體為控釋劑。進一步的，本發(fā)明公開了所述復方奧氮平皮下埋植緩釋劑的藥用制劑、制備方法和應用方法。本發(fā)明公開的復方奧氮平皮下埋植緩釋劑具有用藥后血液濃度穩(wěn)定性高、藥物有效作用維持時程長、經(jīng)濟實惠、給藥方便等優(yōu)勢。
【專利說明】一種復方奧氮平皮下埋植緩釋劑
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種復方奧氮平皮下埋植緩釋劑，屬于抗精神病醫(yī)療藥物【技術領域】?！颈尘凹夹g】
[0002]精神分裂癥是精神科臨床上最常見的重性精神疾病，其臨床特征是易反復發(fā)作，由于此種原因，為了有效預防復發(fā)，就需要長期維持藥物治療，否則會成為終身性疾病，嚴重危害患者及家庭、社會，造成多重負擔，該病的人群發(fā)病率接近I %，屬于典型為主，其中最常應用、療效確切、毒副反應較輕微的新型藥物是奧氮平。按診療的常見病、多發(fā)病，目前在醫(yī)學上針對此類疾病的治療常規(guī)是:以各種精神藥物急性治療期后，為達到鞏固療效、預防復發(fā)之目的，長期維持服藥。
[0003]奧氮平是精神疾病治療領域公認的具有卓越療效并且在實際中廣泛應用的藥物，已有的此類藥物通常是口腔崩解片，例如美國禮來公司的奧氮平口腔崩解片(ZyprexaZydis),以色列特瓦公司(TEVA Company)利用濕顆粒模制技術制備的奧氮平口腔崩解片等。
[0004]現(xiàn)有的奧氮平口腔崩解片通常采用冷凍干燥技術和濕顆粒模制技術制備，生產(chǎn)成本很高。針對這個問題本領域出現(xiàn)了多種新的口腔崩解片制備方案試圖克服此問題，然而考慮到由于口腔崩解片自身的制劑特性和奧氮平的理化性質，無論如何改進制備方法都難以克服奧氮平的濕敏性、易氧化性、亞穩(wěn)性等導致的不穩(wěn)定缺陷。
[0005]同時口腔崩解片還面臨著一個應用上的缺陷:由于精神類疾病具有治療時程過長等特點，奧氮平經(jīng)口服途徑服用后生物利用度較低，病人在臨床治療和后續(xù)持續(xù)治療時會出現(xiàn)維持治療依從性差的問題，患者往往在短期內(nèi)主動中斷用藥，導致疾病反復發(fā)作，甚至呈持續(xù)性的難以緩解狀態(tài)。
[0006]為了解決上述問題，提高此類患者長期維持治療的依從性，本領域急需開發(fā)、研制一次用藥維持長時間有效，使用時既方便又經(jīng)濟的新型抗精神病藥物劑型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]針對已有奧氮平藥物口腔崩解片制劑存在的缺陷， 申請人:經(jīng)過大量試驗研究，通過采用多種藥物輔料并對其進行優(yōu)化組合，發(fā)現(xiàn)了通過將奧氮平制備為復方奧氮平皮下埋植緩釋劑可以有效克服已有的奧氮平口服制劑存在的多種缺陷，具有一次用藥維持有效時程長、經(jīng)濟實惠、給藥方便、藥物副作用小、藥物穩(wěn)定性好等顯著的技術優(yōu)勢。
[0008]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過如下技術方案實現(xiàn)的:
[0009]一種復方奧氮平皮下埋植緩釋劑，由奧氮平和藥用載體組成，其中所述藥用載體為控釋劑，所述控釋劑用于控制奧氮平釋放速度。
[0010]如上所述，在本發(fā)明的技術方案中，所述控釋劑用于控制藥物的釋放速度，因此本領域技術人員可以根據(jù)療程、用量等需要合理選擇控釋劑的用量，從而實現(xiàn)所要求的藥物釋放速度和時間。優(yōu)選的，所述奧氮平和控釋劑的用量比例為1000: 1-100: 1，以質量計。更優(yōu)選的，依據(jù)臨床上治療常見精神疾病常見的治療周期和患者康復速度的情況，并有效保證最佳的治療效果，所述奧氮平和控釋劑的用量比例為300: I。
[0011]在本發(fā)明中，所述控釋劑為藥學上已知的可行的安全有保證的控釋劑，包括但不限于甲基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、有機溶劑中的一種或一種以上的混合物；其中，所述有機溶劑選自乳酸、聚乳酸、醋酸、聚醋酸、丙酸、聚乙醇酸、聚氨基酸中的一種或一種以上的混合物。
[0012]進一步的，本發(fā)明公開了所述的復方奧氮平皮下埋植緩釋劑的制備方法，包括下述步驟:1)奧氮平和控釋劑充分均勻混合；2)加入有機溶劑使前述混合物成均勻混懸液，揮發(fā)有機溶劑即得復方奧氮平的板結塊；3)將復方奧氮平的板結塊粉碎，通常是成400目粉狀，然而別的粒度也是可行的。
[0013]在上述制備方法中，所述有機溶劑為乙酸乙酯、乙醇、四氯化碳、乙酸丙酯、甲酸乙酯中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選的是采用乙醇，所用的乙醇濃度不受到特別限制，藥學上可用的乙醇均可用于本發(fā)明，最優(yōu)選所用乙醇的濃度為60-95%之間，具有較好的溶解速度。
[0014]進一步的，在上述基礎上，本發(fā)明還公開了一種復方奧氮平皮下埋植緩釋制劑，是復方奧氮平皮下埋植緩釋劑的制劑成品，由上述的復方奧氮平皮下埋植緩釋劑裝入醫(yī)用硅膠薄膜制成，其中所述醫(yī)用硅膠薄膜兩端由醫(yī)用粘合劑封固，所述醫(yī)用粘合劑選自醫(yī)用硅膠或丙烯酸骨科水泥。
[0015]其中，所用的醫(yī)用硅膠薄膜，又稱醫(yī)用硅膠管，是一種外形為管狀的醫(yī)用膠囊，可以是任意可用型號的硅膠管，優(yōu)選的是壁厚0.4mm,長度60mm,內(nèi)徑1.6mm的管狀膠囊。
[0016]上述復方奧氮平皮下埋植緩釋制劑的制備方法，包括下述步驟:1)取所需的奧氮平、控釋劑、醫(yī)用硅膠薄膜、醫(yī)用粘合劑，進行質量確認，并進行必要的消毒處理；2)將奧氮平和控釋劑充分均勻混合，加入有機溶劑使前述混合物成均勻混懸液，揮發(fā)有機溶劑即得復方奧氮平的板結塊，將復方奧氮平的板結塊粉碎成400目粉狀；3)將前述粉末按計量要求灌裝入醫(yī)用硅膠薄膜中；4)把灌裝好的醫(yī)用硅膠薄膜兩端用醫(yī)用粘合劑封固，即得復方奧氮平皮下埋植緩釋制劑。
[0017]其中，上述各步驟的進行的條件可以根據(jù)實際需要進行選擇，揮發(fā)有機溶劑的方法也不受到特別限制，減壓、蒸餾、常溫常壓揮發(fā)等均可，考慮到生產(chǎn)成本的需要，優(yōu)選常溫常壓下進行揮發(fā)；所述的板結塊在無菌、常溫條件下進行粉碎，藥物灌裝在常溫、常壓和無菌的條件下進行。
[0018]步驟2)所用的有機溶劑如上所述，選自乙酸乙酯、乙醇、四氯化碳、乙酸丙酯、甲酸乙酯中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選的是采用乙醇，濃度不受到特別限制，藥學上可用的任意濃度的乙醇均可用于本發(fā)明，最優(yōu)選所用乙醇的濃度為60-95 %之間。
[0019]其中，每硅膠管的藥物罐裝量也是可以根據(jù)實際需要調(diào)節(jié)的，優(yōu)選的，每醫(yī)用硅膠薄膜罐裝120-180mg的復方奧氮平皮下埋植緩釋劑粉末。
[0020]在上述步驟的基礎上，為了滿足法規(guī)和藥品監(jiān)管的要求，本領域技術人員可以理解在制成成品以后還將會進行成品檢驗、包裝等步驟，例如抽樣對上述制成品進行密封性(模擬人體內(nèi)環(huán)境條件下懸浮浸泡一周觀察)、有效成分含量(按藥典要求檢驗)、微生物學指標(將前述的浸泡液按血液細菌學檢驗要求檢驗)、釋放效果(將前述的浸泡液按藥物血液濃度檢驗要求檢驗)共四個方面的質量檢測等；包裝規(guī)格可以是對于檢測達到設計要求的制成品進行藥品包裝要求的成品包裝，每3支為一組、4支為一組等。這種檢驗步驟和包裝步驟對于任何要上市銷售的藥品而言都是必須的，雖然根據(jù)藥品制劑和種類的不同檢測項目、包裝規(guī)格會有差異，但是抽樣檢驗和包裝屬于本領域的公知常識。
[0021]相應的，本發(fā)明還公開了所述的復方奧氮平皮下埋植緩釋制劑的使用方法，采取下腹壁皮下埋植，每12支制劑為一次用量，每年使用一次。
[0022]本發(fā)明的制劑，所選用的有效成分和相關輔料組分符合目前國內(nèi)藥品監(jiān)管法規(guī)的要求，安全性有保證，通過利用奧氮平的抗精神病作用、醫(yī)用硅膠薄膜微透過特性和控釋劑的控制釋放作用，尤其是醫(yī)用硅膠薄膜微透過特性和控釋劑的控制釋放作用對控制奧氮平的釋放具有顯著的協(xié)同作用，所公開的制劑對各型精神分裂癥及其他奧氮平治療適應癥患者起到有效、安全、穩(wěn)定的維持治療作用，對人體毒副作用輕微，異物刺激性微小，應用方便，藥物釋放可靠；并且其結構簡單，生產(chǎn)方便，能夠維持較長的療效。[0023]在具體使用時，本發(fā)明的緩釋劑在患者急性期治療獲得滿意療效后，用于在患者下腹壁或大腿內(nèi)側皮下組織較為疏松部位，采用小切口加套管針引導埋植其中，一次可埋植數(shù)支，例如10支，本發(fā)明得皮埋緩釋劑，藥物在控釋劑的引導下通過醫(yī)用硅膠薄膜壁緩慢、勻速釋放，保證穩(wěn)定、有效的血藥濃度，達到維持治療的目的，從而能廣泛適用于各型精神分裂癥及其他奧氮平治療適應癥患者。
[0024]在本發(fā)明的進一步詳述和具體實施中，本發(fā)明公開了所用的各種成分的優(yōu)選類型，以便更好、更清楚的說明本發(fā)明的發(fā)明實質，然而這種詳細描述并不構成對本發(fā)明的特別限制，不依靠這些細節(jié)信息而采用本發(fā)明【技術領域】其他通用的化學材料，只要其符合本發(fā)明上述對各組成成分作用所做的限定，依舊屬于本發(fā)明的保護范圍。
【具體實施方式】
[0025]下面結合實施例，對本發(fā)明的具體實施作進一步詳細描述。以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。本領域技術人員在此基礎上所進行的變更、替換等依舊屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0026]實施例1
[0027]取150mg奧氮平顆粒加1.5ul丙酸作為控釋劑，將其制備為制劑，步驟如下:
[0028]I)原材料的準備:取所需的醫(yī)用硅膠管、奧氮平原藥、控釋劑、醫(yī)用粘合劑進行質量確認和消毒處理；
[0029]2)復方藥物配制:將奧氮平、丙酸例放入容器，再加人60%乙醇，常溫、常壓下充分攪拌，使起成為均勻混懸液，在常溫、常壓條件下使乙醇完全揮發(fā)，得復方奧氮平的板結塊，在無菌、常溫條件下把復方奧氮平的板結塊粉碎成400目粉狀備用；
[0030]3)復方藥物灌裝:將粉劑按計量要求要求，在常溫、常壓，保證無菌的條件下灌裝入醫(yī)用硅膠管中，規(guī)格為150mg每管；
[0031]4)灌裝后封固:把灌裝好的醫(yī)用硅膠管兩端用丙烯酸骨科水泥封固，即得復方奧氮平皮下埋植緩釋劑制成品；
[0032]5)制成品品質檢驗:抽樣對上述制成品進行質量檢測，檢測項目如說明書正文所述；[0033]6)制成品的包裝:對于檢測達到設計要求的制成品進行藥品包裝要求的成品包裝，每3支為一組。
[0034]實施例2
[0035]取150mg奧氮平顆粒加0.5ul丙酸作為控釋劑，將其制備為制劑，制備步驟同實施例I ;其中所用醫(yī)用粘合劑為醫(yī)用硅膠，所用有機溶劑為70%乙醇，灌裝規(guī)格為160mg每管。
[0036]實施例3
[0037]取150mg奧氮平顆粒加0.25ul丙酸作為控釋劑，將其制備為制劑，制備步驟同實施例1.其中所用醫(yī)用粘合劑為醫(yī)用硅膠，所用有機溶劑為90%乙醇，灌裝規(guī)格為150mg每管。
[0038]實施例4
[0039]取150mg奧氮平顆粒加0.3ul丙酸作為控釋劑，將其制備為制劑，制備步驟同實施例1.其中所用的醫(yī)用粘合劑為丙烯酸骨科水泥，所用有機溶劑為乙酸乙酯，灌裝規(guī)格為155mg每管。
[0040]實施例5
[0041]取150mg奧氮平顆粒 加0.2ul聚乙醇酸作為控釋劑，將其制備為制劑，制備步驟同實施例1.其中所用的醫(yī)用粘合劑為丙烯酸骨科水泥，所用有機溶劑為甲酸乙酯，灌裝規(guī)格為158mg每管。
[0042]實施例6
[0043]取150mg奧氮平顆粒加0.4ul醋酸作為控釋劑，將其制備為制劑，制備步驟同實施例1.其中所用的醫(yī)用粘合劑為醫(yī)用硅膠，所用有機溶劑為乙酸丙酯，灌裝規(guī)格為153mg每管。
[0044]實施例7
[0045]取150mg奧氮平顆粒加1.5mg羧甲基纖維素作為控釋劑,將其制備為制劑,制備步驟同實施例1.其中所用的醫(yī)用粘合劑為醫(yī)用硅膠，所用有機溶劑為85%乙醇，灌裝規(guī)格為156mg每管。
[0046]取上述實施例1-7的制劑，以4年為臨床實驗期，每個實施例分別選擇33病例(發(fā)病標準、診斷標準以現(xiàn)行的CMMD-3中國精神疾病診斷標準為判斷依據(jù))，與目前臨床使用的其他奧氮平制劑的安全性、療效、毒副作用進行了比較和檢測，實驗結果顯示臨床療效、安全性、毒副作用無差別，本發(fā)明藥物可廣泛用于各型精神分裂癥及其他奧氮平治療適應癥患者維持治療。
[0047]在上述臨床實驗中，本發(fā)明的藥物制劑采用皮下埋植，每個實施例的藥物制劑至少具有一年以上的有效作用，證實本發(fā)明的藥物制劑具有顯著的緩釋控釋效果，其中實施例2、4、6的藥物制劑具有至少2-3年的緩釋控釋效果。
[0048]取上述實施例制備的藥品制劑分別在7組大鼠上進行了體內(nèi)皮下埋植實驗測試，實驗結果顯示其為零級釋放，滿足控釋劑的釋放要求。并且兩個月、六個月、一年的實驗檢測結果分別顯示，以上述七個實施例的制劑取平均值，在大鼠體內(nèi)60天的藥物釋放率為17.1%,180天的釋放率為53.7%, 360天的釋放率為97.2%，顯示了本發(fā)明的藥物制劑是一種顯著的、緩慢釋放的、作用有效期長達至少一年的控釋制劑。
[0049]將本發(fā)明的制劑2、6與商業(yè)上已有的奧氮平口腔崩(Zyprexa5mg、ZyprexaZydis5mg)進行了為期三年的長期穩(wěn)定性實驗評價，結果如下:
[0050][0051]
【權利要求】
1.一種復方奧氮平皮下埋植緩釋劑，其特征在于由奧氮平和藥用載體組成，所述藥用載體為控釋劑，用于控制奧氮平釋放速度。
2.根據(jù)權利要求1所述的復方奧氮平皮下埋植緩釋劑，其特征在于所述奧氮平和控釋劑的用量比例為1000: 1-100: 1，以質量計。
3.根據(jù)權利要求1所述的復方奧氮平皮下埋植緩釋劑，其特征在于所述奧氮平和控釋劑的用量比例為300: 1。
4.根據(jù)權利要求1所述的復方奧氮平皮下埋植緩釋劑，其特征在于所述控釋劑為高嶺土、羧甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、有機溶劑中的一種或一種以上的混合物。
5.根據(jù)權利要求4所述的復方奧氮平皮下埋植緩釋劑，其特征在于所述有機溶劑為乳酸、聚乳酸、醋酸、聚醋酸、丙酸、聚乙醇酸、聚氨基酸中的一種或一種以上的混合物。
6.一種復方奧氮平皮下埋植緩釋劑的制備方法，其特征在于包括下述步驟:1)奧氮平和控釋劑充分均勻混合；2)加入有機溶劑將前述混合物制成均勻混懸液，揮發(fā)有機溶劑即得復方奧氮平的板結塊；3)將復方奧氮平的板結塊粉碎成400目粉狀。
7.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述有機溶劑為乙酸乙酯、乙醇、四氯化碳、乙酸丙酯、甲酸乙酯中的一種或一種以上的混合物。
8.一種復方奧氮平皮下埋植緩釋制劑，由復方奧氮平皮下埋植緩釋劑裝入醫(yī)用硅膠薄膜制成，其特征在于所述醫(yī)用硅膠薄膜兩端由醫(yī)用粘合劑封固，所述醫(yī)用粘合劑選自醫(yī)用硅膠或丙烯酸骨科水泥。
9.一種復方奧氮平皮下埋植緩釋制劑的制備方法，其特征在于包括下述步驟:I)取所需的奧氮平、控釋劑、醫(yī)用硅膠薄膜、醫(yī)用粘合劑，進行質量確認，并進行必要的消毒處理；2)將奧氮平和控釋劑充分均勻混合，加入有機溶劑使前述混合物成均勻混懸液，揮發(fā)有機溶劑即得復方奧氮平的板結塊，將復方奧氮平的板結塊粉碎成400目粉狀；3)將前述粉末按計量要求灌裝入醫(yī)用硅膠薄膜中；4)把灌裝好的醫(yī)用硅膠薄膜兩端用醫(yī)用粘合劑封固，即得復方奧氮平皮下埋植緩釋制劑。
10.一種復方奧氮平皮下埋植緩釋制劑的使用方法，其特征在于采取下腹壁或大腿內(nèi)側皮下埋植，每12支制劑為一次用量，每年使用一次。
【文檔編號】A61P25/18GK103877005SQ201410119366
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月26日 優(yōu)先權日:2014年3月26日
【發(fā)明者】鄭士全 申請人:陳德香, 鄭士全, 王兆梅