Lhrh類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑及其制備方法。LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑包括緩釋微球，緩釋微球包括LHRH類似物、齊考諾肽和藥學(xué)上可接受的高分子材料。該LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑能夠發(fā)揮LHRH類似物和齊考諾肽的協(xié)同作用，經(jīng)實驗證明，該LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑具有緩釋效果，且對治療癌癥具有較好的療效，同時起到鎮(zhèn)痛作用，通過常規(guī)的注射給藥即可，解決了齊考諾肽臨床給藥不便的問題。
【專利說明】LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及緩釋微球制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是涉及一種LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤患者無論是腫瘤本身或者放化療的治療方法，都會一直伴隨著劇烈的疼痛，這對患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響，本發(fā)明通過聯(lián)合抗腫瘤藥物與止痛藥物，長時間的抑制患者的疼痛感，并可以提高腫瘤治療藥物的療效。
[0003]促性腺激素釋放激素，也稱作促黃體激素釋放激素(LHRH)，在下丘腦中合成。它是一種多肽荷爾蒙，其主要功能是使垂體釋放卵泡刺激素(FSH)和黃體化激素(LH)，可用于治療某些癌癥。目前應(yīng)用較多的用于治療癌癥的LHRH類似物主要有戈舍瑞林、西曲瑞克、亮丙瑞林等。然而，目前的戈舍瑞林、亮丙瑞林等雖然為緩釋制劑，但單獨使用時，對癌癥的治療效果仍不能令人滿意，而且腫瘤的疼痛無法緩解。西曲瑞克為腹壁皮下注射劑，需每天變換注射部位來減輕局部刺激性。
[0004]齊考諾肽,為含有25個殘基和3個連結(jié)的半胱氨酸橋的短肽,最初由Olivera的研究組從芋螺中分離得到，被稱為M YD A毒素，可有效抑制電壓門控Ca2+通道，作為鎮(zhèn)痛劑時能發(fā)揮顯著的作用。目前齊考諾肽采用鞘內(nèi)滴注的方式給藥，鞘內(nèi)給藥系統(tǒng)需植入，給患者帶來很大的不便，同時臨床管理要求也比較嚴(yán)格。臨床上抗腫瘤及鎮(zhèn)痛方案是分開給藥的，給患者帶來給藥的痛苦。目前，尚未發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合應(yīng)用的報道。
[0005]并且，目前，戈舍瑞林、西曲瑞克、亮丙瑞林等制劑一般通過皮下注射給藥，而齊考諾肽一般通過鞘內(nèi)注射給藥。由于給藥方式不同，當(dāng)需要同時使用戈舍瑞林、西曲瑞克、亮丙瑞林等制劑和齊考諾肽時，需要分開給藥，不利于患者接受。而且，齊考諾肽單獨使用時，其持續(xù)給藥時要求最低藥物濃度達(dá)到5 μ g/mL，且每日給藥總量不能超過2.4 μ g，以致總給藥體積過小(0.02mL/h),常規(guī)的給藥工具無法與之匹配，給臨床治療帶來極大的不便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]基于此，有必要提供一種具有緩釋效果的LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑，以實現(xiàn)一次給藥起到較好的治療癌癥和鎮(zhèn)痛的作用，并解決齊考諾肽臨床給藥不便的問題。
[0007]進一步，提供一種LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑的制備方法。
[0008]一種LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑，包括緩釋微球，所述緩釋微球包括LHRH類似物、齊考諾肽和藥學(xué) 上可接受的高分子材料。
[0009]在其中一個實施例中，所述LHRH類似物選自戈舍瑞林或其鹽、西曲瑞克或其鹽及亮丙瑞林或其鹽中的一種。
[0010]在其中一個實施例中，所述藥學(xué)上可接受的高分子材料選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯一乙交酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚已內(nèi)酯、聚羥丁酸、聚羥戊酸、聚癸酸、聚酸酐、聚羥基丁酸酯一羥基戊酸酯、聚乳酸一聚乙二醇及聚羥乙酸一聚乙二醇其中的至少一種。
[0011]在其中一個實施例中，所述藥學(xué)上可接受的高分子材料的分子量為5000~20000。
[0012]在其中一個實施例中，所述LHRH類似物和齊考諾肽的質(zhì)量比為1:1~1:20。
[0013]在其中一個實施例中，所述緩釋微球的平均粒徑為10微米~100微米。
[0014]在其中一個實施例中，所述LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑還包括乳化穩(wěn)定劑、賦形劑、明膠和甘油。
[0015]在其中一個實施例中，所述乳化穩(wěn)定劑為聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉，所述賦形劑選自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖及甘氨酸中的至少一種。
[0016]在其中一個實施例中，按質(zhì)量百分比計，所述LHRH類似物和齊考諾肽的質(zhì)量之和占0.1%~30%，所述藥學(xué)上可接受的高分子材料占60%~90%，所述乳化穩(wěn)定劑、賦形劑、明膠和甘油的質(zhì)量之和占0.1%~10%。
[0017]一種LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑的制備方法，包括如下步驟:
[0018]將LHRH類似物和齊考諾肽溶于水中，得到水相；將藥學(xué)上可接受的高分子材料溶于有機溶劑中，得到油相；
[0019]將所述水相和油相混合均勻，形成油包水型乳液，將所述油包水型乳液加入水中，混合均勻，得到水包油包水型復(fù)乳；
[0020]將所述水包油包水型復(fù)乳進行蒸發(fā)，除去有機溶劑，離心，收集沉淀，將所述沉淀進行洗滌、離心，取沉淀，加入賦形劑，冷凍干燥，得到所述LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑。
[0021]上述LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑能夠發(fā)揮LHRH類似物和齊考諾肽的協(xié)同作用，經(jīng)實驗證明，該LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑具有緩釋效果，且對治療癌癥具有較好的療效，同時起到鎮(zhèn)痛作用，通過常規(guī)的皮下注射給藥即可，解決了齊考諾肽臨床給藥不便的問題。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0022]圖1為一實施方式的LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑的制備方法的流程圖。
【具體實施方式】
[0023]為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點能夠更加明顯易懂，下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的【具體實施方式】做詳細(xì)的說明。在下面的描述中闡述了很多具體細(xì)節(jié)以便于充分理解本發(fā)明。但是本發(fā)明能夠以很多不同于在此描述的其它方式來實施，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不違背本發(fā)明內(nèi)涵的情況下做類似改進，因此本發(fā)明不受下面公開的具體實施的限制。
[0024]一實施方式的LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑，包括緩釋微球，緩釋微球包括LHRH類似物、齊考諾肽和藥學(xué)上可接受的高分子材料。
[0025]其中，LHRH類似物選自為戈舍瑞林或其鹽、西曲瑞克或其鹽及亮丙瑞林或其鹽中的一種。例如，LHRH類似物可以醋酸戈舍瑞林或戈舍瑞林的醋酸鹽，也可以為醋酸西曲瑞克或西曲瑞克的醋酸鹽等。
[0026]LHRH類似物和齊考諾肽混合形成緩釋微球的內(nèi)核，藥學(xué)上可接受的高分子材料包覆在內(nèi)核的表面形成緩釋微球的包衣。
[0027]藥學(xué)上可接受的高分子材料作為包衣，使得該LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球具有較好的緩釋性能，能夠克服普通的LHRH類似物制劑給藥次數(shù)多，不利于患者接受的缺點。
[0028]LHRH類似物能夠治療肝癌、乳腺癌、前列腺癌等癌癥。齊考諾肽能夠有效減輕疼痛。LHRH類似物和齊考諾肽聯(lián)合使用，不僅能夠同時具有治療癌癥和減輕疼痛的作用，有利于提高病人的順應(yīng)性。而且，經(jīng)實驗證明，其對癌癥的抑制率遠(yuǎn)高于單獨使用LHRH類似物治療癌癥時的對癌癥的抑制率。
[0029]優(yōu)選地，LHRH類似物和齊考諾肽的質(zhì)量比為1:1~1:20，以充分發(fā)揮LHRH類似物和齊考諾肽的優(yōu)點，起到較好的協(xié)調(diào)作用，以較好地治療癌癥。
[0030]優(yōu)選地，藥學(xué)上可接受的高分子材料選自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯一乙交酯(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚已內(nèi)酯(PCL)、聚羥丁酸(PHB)、聚羥戊酸(PVA)、聚癸酸(PDA)、聚酸酐、聚羥基丁酸酯一羥基戊酸酯、聚乳酸一聚乙二醇及聚羥乙酸一聚乙二醇其中的至少一種。
[0031]上述藥學(xué)上可接受的高分子材料的生物相容性較好，且可生物降解，使得該LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑的安全性較好。
[0032]更優(yōu)選地，藥學(xué)上可接受的高分子材料為聚丙交酯(PLA)和聚丙交酯一乙交酯(PLGA)的混合物。PLA和PLGA的質(zhì)量比為1:3~3: 2。
[0033]進一步優(yōu)選地，上述藥學(xué)上可接受的高分子材料的分子量為5000~20000。
[0034]優(yōu)選地，LHRH類似物和齊考諾肽的質(zhì)量之和與藥學(xué)上可接受的高分子材料的質(zhì)量比為0.1~30:60~90。
[0035]優(yōu)選地，上述緩釋微球的平均粒徑為10微米~100微米，使得該LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑有利于在實體腫瘤內(nèi)的有效擴散，能夠選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，減少給藥次數(shù)和藥物耐受性，提高病人的順應(yīng)性，方便臨床使用和患者用藥。
[0036]優(yōu)選地，上述LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑還包括乳化穩(wěn)定劑、賦形劑、明膠和甘油。
[0037]乳化穩(wěn)定劑優(yōu)選為聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP )、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉。
[0038]賦形劑優(yōu)選自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖及甘氨酸中的至少一種。
[0039]按質(zhì)量百分比計，上述LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑中，LHRH類似物和齊考諾肽的質(zhì)量之和占0.1%~30%，藥學(xué)上可接受的高分子材料占60%~90%，乳化穩(wěn)定劑、賦形劑、明膠和甘油的質(zhì)量之和占0.1%~10%。
[0040]采用上述質(zhì)量百分比，能夠發(fā)揮活性組分LHRH類似物和齊考諾肽的聯(lián)用的療效，且使得該LHRH類 似物和齊考諾肽組合物緩釋微球具有較好地緩釋效果，不僅能夠顯著減少給藥次數(shù)，方便臨床使用和患者接受，而且能夠消除普通制劑多次給藥產(chǎn)生的藥物濃度峰谷現(xiàn)象，有利于獲得平穩(wěn)長時間的有效濃度，降低毒副作用。
[0041]優(yōu)選地，乳化穩(wěn)定劑、賦形劑、明膠和甘油的質(zhì)量比為4:4~5:2~5:2~5。[0042]該LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑能夠治療多種癌癥，例如肝癌、乳腺癌等。由于使用了緩釋微球，使得該LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑具有緩釋效果，能夠顯著發(fā)揮LHRH類似物和齊考諾肽的協(xié)調(diào)效應(yīng)，提高療效。
[0043]LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑通過皮下注射給藥，經(jīng)實驗表明，釋放時間長達(dá)50天左右，累計釋放度達(dá)90%以上。
[0044]通過一次皮下注射上述LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑進行給藥，同時實現(xiàn)LHRH類似物和齊考諾肽的給藥，解決了單獨給藥齊考諾肽時臨床給藥不便的問題。
[0045]上述LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑可以實現(xiàn)抗腫瘤和鎮(zhèn)痛同時進行，且以緩釋微球形式給藥減少給藥次數(shù)，患者用藥方便，治療效果更佳。
[0046]腫瘤患者普遍都伴隨劇烈的疼痛，而給藥抗腫瘤藥物又難以起到鎮(zhèn)痛的作用，上述LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑一次給藥可以同時起到抗腫瘤和鎮(zhèn)痛作用，緩解了患者的痛苦，提高患者的順應(yīng)性，有利于腫瘤的治療。
[0047]并且，經(jīng)過實驗證明，上述LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑不僅能夠起到抗腫瘤和鎮(zhèn)痛作用，且其抗腫瘤的效果要優(yōu)于單獨使用LHRH類似物的效果，其鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于單獨使用齊考諾肽的效果，實現(xiàn)了的兩者的協(xié)調(diào)作用，獲得了 1+1 > 2的效果。
[0048]請參閱圖1，一實施方式的LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球的制備方法，包括如下步驟SllO~步驟S130。
[0049]步驟SllO:將LHRH類似物和齊考諾肽溶于水中，得到水相；將藥學(xué)上可接受的高分子材料溶于有機溶劑中，得到油相。
[0050]將LHRH類似物和齊考諾肽溶于水中，得到水相。水為無菌水。LHRH類似物和齊考諾肽的質(zhì)量比優(yōu)選為0.1~30:60~90。水相中，LHRH類似物和齊考諾肽的質(zhì)量濃度為60mg/L。
[0051]在其他實施方式中，水相還包括明膠和甘油，這種情況下，先配制含有明膠和甘油的水溶液，再將LHRH類似物和齊考諾肽溶于含有明膠和甘油的水溶液中，即得到水相。
[0052]含有明膠和甘油的水溶液中，明膠和甘油的質(zhì)量濃度均為5mg/L。
[0053]優(yōu)選地，為了保證水相的穩(wěn)定性，還包括向水相中加入乳化穩(wěn)定劑的步驟。乳化穩(wěn)定劑為上文所述的乳化穩(wěn)定劑。
[0054]將藥學(xué)上可接受的高分子材料溶于有機溶劑中，得到油相。有機溶劑為二氯甲烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、乳酸乙酯或甲基乙基酮。
[0055]藥學(xué)上可接受的高分子材料優(yōu)選為選自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯一乙交酯(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚已內(nèi)酯(PCL)、聚羥丁酸(PHB)、聚羥戊酸(PVA)、聚癸酸(PDA)、聚酸酐、聚羥基丁酸酯一羥基戊酸酯、聚乳酸一聚乙二醇及聚羥乙酸一聚乙二醇其中的至少一種，更優(yōu)選為聚丙交酯(PLA)和聚丙交酯一乙交酯(PLGA)的混合物。PLA和PLGA的質(zhì)量比為1:3~3:2。
[0056]油相中，藥學(xué)上可接受的高分子材料的質(zhì)量濃度為120mg/L~3000mg/L。或者，藥學(xué)上可接受的高分子材料的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為2%~30%，優(yōu)選25%。
[0057]步驟S120:將水相和油相混合均勻，形成油包水型乳液，將油包水乳液加入水中，混合均勻，得到水包油包水型復(fù)乳。[0058]將水相和油相置于攪拌器內(nèi)，高速乳勻，形成油包水型乳液(0/W乳液)。將油包水型乳液加入水中，混合均勻，得到水包油包水型復(fù)乳(W/0/W復(fù)乳)。
[0059]在加入乳化劑的實施方式中，將水相和乳化劑的混合物與油相混合。
[0060]油包水型乳液與水的體積比為1:100。
[0061]步驟S130:將水包油包水型復(fù)乳進行蒸發(fā)，去除有機溶劑，離心，收集沉淀，將沉淀進行洗滌、離心，取沉淀，冷凍干燥，得到LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑。
[0062]優(yōu)選地，進行第二次離心后，將所得的沉淀進行冷凍干燥之前，還包括加入賦形劑的步驟，然后將賦形劑和沉淀的混合物進行冷凍干燥，得到LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑。其中，賦形劑為上文所述的賦形劑。
[0063]乳化穩(wěn)定劑、賦形劑、明膠和甘油的質(zhì)量比為4:4~5:2~5:2~5。
[0064]上述LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球的制備方法的工藝簡單，適合大規(guī)豐吳制備。[0065]以下通過具體實施例進一步闡述。
[0066]實施例1
[0067]1、將等質(zhì)量的明膠和甘油溶于無菌水中，配制含有明膠和甘油的水溶液，其中，明膠和甘油的質(zhì)量濃度均為5mg/L，將醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽溶于含有明膠和甘油的水溶液中，得到醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的總質(zhì)量濃度為60mg/L的水相；向水相中加入PVP，得到混合物；將分子量為5000的聚丙交酯一乙交酯溶于二氯甲烷中，得到質(zhì)量濃度為2400mg/L的油相；其中，醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的質(zhì)量比為1:1，聚丙交酯和聚丙交酯一乙交酯的質(zhì)量比為1:3 ;
[0068]2、將上述混合物和油相置于攪拌器內(nèi)，以12000r/min的速度進行乳勻，形成油包水型乳液，將油包水型乳液加入水中，混合均勻，得到水包油包水型復(fù)乳，其中，油包水型乳液與水的體積比為1:100 ;
[0069]3、將水包油包水型復(fù)乳進行蒸發(fā)，去除有機溶劑，離心，收集沉淀，用蒸餾水洗滌沉淀3次，再次進行離心，取沉淀，向沉淀中加入山梨醇，然后將沉淀和山梨醇的混合物冷凍干燥，得到醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑。
[0070]該醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑包括為緩釋微球、PVP、山梨醇、明膠和甘油，緩釋微球的平均粒徑為15微米，其中，醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的質(zhì)量之和占30%，聚丙交酯一乙交酯的質(zhì)量之和占60%，PVP、山梨醇、明膠和甘油的質(zhì)量之和占10%，PVP,山梨醇、明膠和甘油的質(zhì)量比為4:4:2:2。
[0071]實施例2
[0072]1、將等質(zhì)量的明膠和甘油溶于無菌水中，配制含有明膠和甘油的水溶液，其中，明膠和甘油的質(zhì)量濃度均為5mg/L，將醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽溶于含有明膠和甘油的水溶液中，得到醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的總質(zhì)量濃度為60mg/L的水相；向水相中加入PVA，得到混合物；將分子量為20000的聚丙交酯和分子量為20000的聚丙交酯一乙交酯溶于乙醚中，得到質(zhì)量濃度為540mg/L的油相；其中，醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的質(zhì)量比為1:10，聚丙交酯和聚丙交酯一乙交酯的質(zhì)量比為3:2 ;
[0073]2、將上述混合物和油相置于攪拌器內(nèi)，以12000r/min的速度進行乳勻，形成油包水型乳液，將油包水型乳液加入水，混合均勻，得到水包油包水型復(fù)乳，其中，油包水型乳液與水的體積比為1:100 ;
[0074]3、將水包油包水型復(fù)乳進行蒸發(fā)，去除有機溶劑，離心，收集沉淀，用蒸餾水洗滌沉淀3次，再次進行離心，取沉淀，向沉淀中加入甘露醇,然后將沉淀和甘露醇的混合物冷凍干燥，得到醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑。
[0075]該醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑包括為緩釋微球、PVA、甘露醇、明膠和甘油，緩釋微球的平均粒徑為20微米，醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的質(zhì)量之和占15%，聚丙交酯和聚丙交酯一乙交酯的質(zhì)量之和占80%，PVA、甘露醇、明膠和甘油的之和占5%，PVA、甘露醇、明膠和甘油的質(zhì)量比為4:4:5:5。
[0076]實施例3
[0077]1、將等質(zhì)量的明膠和甘油溶于無菌水中，配制含有明膠和甘油的水溶液，其中，明膠和甘油的質(zhì)量濃度均為5mg/L，將醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽溶于含有明膠和甘油的水溶液中，得到醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的總質(zhì)量濃度為60mg/L的水相；向水相中加入聚甲基丙烯酸鈉，得到混合物；將分子量為10000的聚丙交酯和分子量為10000的聚丙交酯一乙交酯溶于丙酮中，得到質(zhì)量濃度為280mg/L的油相；其中，醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的質(zhì)量比為1:5，聚丙交酯和聚丙交酯一乙交酯的質(zhì)量比為1:1 ;
[0078]2、將上述混合物和油相置于攪拌器內(nèi)，以12000r/min的速度進行乳勻，形成油包水型乳液，將油包水型乳液加入水中，混合均勻，得到水包油包水型復(fù)乳，其中，油包水型乳液與水的體積比為1:100 ;
[0079]3、將水包油包水型復(fù)乳進行蒸發(fā)，去除有機溶劑，離心，收集沉淀，用蒸餾水洗滌沉淀3次，再次進行離心，取沉淀，向沉淀中加入乳糖，然后將沉淀和乳糖的混合物冷凍干燥，得到醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑。
[0080]該醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑包括為緩釋微球、聚甲基丙烯酸鈉、乳糖、明膠和甘油，緩釋微球的平均粒徑為50微米，醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的質(zhì)量之和占8%，聚丙交酯和聚丙交酯一乙交酯的質(zhì)量之和占90%，聚甲基丙烯酸鈉、乳糖、明膠和甘油的質(zhì)量之和占2%，聚甲基丙烯酸鈉、乳糖、明膠和甘油的質(zhì)量比為4:5:3:3。
[0081]實施例4
[0082]1、將等質(zhì)量的明膠和甘油溶于無菌水中，配制含有明膠和甘油的水溶液，其中，明膠和甘油的質(zhì)量濃度均為5mg/L，將醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽溶于含有明膠和甘油的水溶液中，得到醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的總質(zhì)量濃度為60mg/L的水相；向水相中加入聚乙烯醇,得到混合物；將分子量為8000的聚丙交酯和分子量為8000的聚丙交酯一乙交酯溶于二氯甲烷中，得到質(zhì)量濃度為190mg/L的油相；其中，醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的質(zhì)量比為1:15，聚丙交酯和聚丙交酯一乙交酯的質(zhì)量比為1:1.2 ;
[0083]2、將上述混合物和油相置于攪拌器內(nèi)，以12000r/min的速度進行乳勻，形成油包水型乳液，將油包水型乳液加入水中，混合均勻，得到水包油包水型復(fù)乳，其中，油包水型乳液與水的體積比為1:100 ;
[0084]3、將水包油包水型復(fù)乳進行蒸發(fā)，去除有機溶劑，離心，收集沉淀，用蒸餾水洗滌沉淀3次，再次進行離心，取沉淀，向沉淀中加入甘氨酸，然后將沉淀和甘氨酸的混合物冷凍干燥，得到醋酸戈舍瑞林 和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑。
[0085]該醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑包括為緩釋微球、聚乙烯醇、甘氨酸、明膠和甘油，緩釋微球的平均粒徑為65微米，醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的質(zhì)量之和占1%，聚丙交酯和聚丙交酯一乙交酯的質(zhì)量之和占90%，聚乙烯醇、甘氨酸、明膠和甘油的質(zhì)量之和占9%，聚乙烯醇、甘氨酸、明膠和甘油的質(zhì)量比為4:4.5:4:4。
[0086]實施例5
[0087]1、將等質(zhì)量的明膠和甘油溶于無菌水中，配制含有明膠和甘油的水溶液，其中，明膠和甘油的質(zhì)量濃度均為5mg/L，將醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽溶于含有明膠和甘油的水溶液中，得到醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的總質(zhì)量濃度為60mg/L的水相；向水相中加入聚丙烯酸鈉，得到混合物；將分子量為15000的聚乙交酯溶于乙酸乙酯中，得到質(zhì)量濃度為150mg/L的油相；其中，醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的質(zhì)量比為1:8 ；
[0088]2、將上述混合物和油相置于攪拌器內(nèi)，以12000r/min的速度進行乳勻，形成油包水型乳液，將油包水型乳液加入水中，混合均勻，得到水包油包水型復(fù)乳，其中，油包水型乳液與水的體積比為1:100 ;
[0089]3、將水包油包水型復(fù)乳進行蒸發(fā)，去除有機溶劑，離心，收集沉淀，用蒸餾水洗滌沉淀3次，再次進行離心，取沉淀，向沉淀中加入蔗糖，然后將沉淀和蔗糖的混合物冷凍干燥，得到醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑。
[0090]該醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑包括為緩釋微球、聚丙烯酸鈉、蔗糖、明膠和甘油，緩釋微球的平均粒徑為80微米，醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的質(zhì)量之和占20%，聚乙交酯的質(zhì)量占70%，聚丙烯酸鈉、蔗糖、明膠和甘油的質(zhì)量之和占10%，聚丙烯酸鈉、蔗糖、明膠和甘油的質(zhì)量比為4:5:5:5。 [0091]實施例6
[0092]1、將等質(zhì)量的明膠和甘油溶于無菌水中，配制含有明膠和甘油的水溶液，其中，明膠和甘油的質(zhì)量濃度均為5mg/L，將醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽溶于含有明膠和甘油的水溶液中，得到醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的總質(zhì)量濃度為60mg/L的水相；向水相中加入PVP，得到混合物；將分子量為12000的聚氰基丙烯酸烷酯溶于乳酸乙酯中，得到質(zhì)量濃度為440mg/L的油相；其中，醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的質(zhì)量比為1:7 ;
[0093]2、將上述混合物和油相置于攪拌器內(nèi)，以12000r/min的速度進行乳勻，形成油包水型乳液，將油包水型乳液加入水中，混合均勻，得到水包油包水型復(fù)乳，其中，油包水型乳液與水的體積比為1:100 ;
[0094]3、將水包油包水型復(fù)乳進行蒸發(fā)，去除有機溶劑，離心，收集沉淀，用蒸餾水洗滌沉淀3次，再次進行離心，取沉淀，向沉淀中加入乳糖，然后將沉淀和乳糖的混合物冷凍干燥，得到醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑。
[0095]該醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑包括為緩釋微球、PVP、乳糖、明膠和甘油，醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球的平均粒徑為40微米，其中，醋酸戈舍瑞林和齊考諾妝的質(zhì)量之和占0.1%，聚氛基丙稀酸燒酷的質(zhì)量占90%, PVP、乳糖、明I父和甘油的質(zhì)量之和占9.9%，PVP、乳糖、明膠和甘油的質(zhì)量比為4:4:5:5。
[0096]實施例7
[0097]1、將等質(zhì)量的明膠和甘油溶于無菌水中，配制含有明膠和甘油的水溶液，其中，明膠和甘油的質(zhì)量濃度均為5mg/L，將醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽溶于含有明膠和甘油的水溶液中，得到醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的總質(zhì)量濃度為60mg/L的水相；向水相中加入PVA，得到混合物；將分子量為18000的聚羥丁酸溶于甲基乙基酮中，得到質(zhì)量濃度為160mg/L的油相；其中，醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的質(zhì)量比為1:15 ；
[0098]2、將上述混合物和油相置于攪拌器內(nèi)，以12000r/min的速度進行乳勻，形成油包水型乳液，將油包水型乳液加入水，混合均勻，得到水包油包水型復(fù)乳，其中，油包水型乳液與水的體積比為1:100 ；
[0099]3、將水包油包水型復(fù)乳進行蒸發(fā)，去除有機溶劑，離心，收集沉淀，用蒸餾水洗滌沉淀3次，再次進行離心，取沉淀，向沉淀中加入甘氨酸，然后將沉淀和甘氨酸的混合物冷凍干燥，得到醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑。
[0100]該醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑包括為緩釋微球、PVA、甘氨酸、明膠和甘油，緩釋微球的平均粒徑為25微米，醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的質(zhì)量之和占25%，聚羥丁酸的質(zhì)量占74.9%，PVA、甘氨酸、明膠和甘油的質(zhì)量之和占0.1%，PVA、甘氨酸、明膠和甘油的質(zhì)量比為4:4:2:20
[0101]實施例8
[0102] 1、將等質(zhì)量的明膠和甘油溶于無菌水中，配制含有明膠和甘油的水溶液，其中，明膠和甘油的質(zhì)量濃度均為5mg/L，將醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽溶于含有明膠和甘油的水溶液中，得到醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的總質(zhì)量濃度為60mg/L的水相；向水相中加入聚乙烯醇，得到混合物；將分子量為18000的聚乳酸一聚乙二醇溶于二氯甲烷中，得到質(zhì)量濃度為200mg/L的油相；其中，醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的質(zhì)量比為1:20 ;
[0103]2、將上述混合物和油相置于攪拌器內(nèi)，以12000r/min的速度進行乳勻，形成油包水型乳液，將油包水型乳液加入水中，混合均勻，得到水包油包水型復(fù)乳，其中，油包水型乳液與水的體積比為1:100 ;
[0104]3、將水包油包水型復(fù)乳進行蒸發(fā)，去除有機溶劑，離心，收集沉淀，用蒸餾水洗滌沉淀3次，再次進行離心，取沉淀，向沉淀中加入山梨醇，然后將沉淀和山梨醇的混合物冷凍干燥，得到醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑。
[0105]該醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑包括為緩釋微球、聚乙烯醇、山梨醇、明膠和甘油，緩釋微球的平均粒徑為18微米，醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽的質(zhì)量之和占2%，聚乳酸一聚乙二醇的質(zhì)量占89%，聚乙烯醇、山梨醇、明膠和甘油的質(zhì)量之和占9%，聚乙烯醇、山梨醇、明膠和甘油的質(zhì)量比為4:4:3:3。
[0106]對比例I
[0107]以目前已上市的醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑(諾雷德)和齊考諾肽注射液(批號:49191PRN2，以色列Elan公司生產(chǎn))作為對比例。
[0108]考察實施例1~實施例8的釋藥情況，方法如下:
[0109]分別取實施例1~實施例8的醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑和對比例I的醋酸戈舍瑞林制劑，每份5mg，分別置于35個IOmL的西林瓶中，每份加入含有
0.1M的Na2HP04和0.1M的NaH2P04的pH7.4的磷酸緩沖溶液，置于37°C恒溫水浴中，分別在第0、1、4、8、12、16、20、24、28、35、40、50天取出，離心，重新分散在二氯甲烷醋酸緩沖液(l:lv/v)，色譜柱為C1850X2mm，流動相為1:1的含有0.1%三氟醋酸和含有1%三氟醋酸的50%乙腈混合溶液,流速1.0ml/min,在240nm處檢測,測定微球內(nèi)殘余藥量,按照外標(biāo)法計算累計釋放度。實施例1~實施例8的醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑和對比例I的醋酸戈舍瑞林制劑的累計釋放度如下表1所示。
[0110]表1實施例1~實施例8的醋酸戈舍瑞林和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑和對比例I的醋酸戈舍瑞林制劑的累計釋放度
【權(quán)利要求】
1.一種LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑，其特征在于，包括緩釋微球，所述緩釋微球包括LHRH類似物、齊考諾肽和藥學(xué)上可接受的高分子材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑，其特征在于，所述LHRH類似物選自戈舍瑞林或其鹽、西曲瑞克或其鹽及亮丙瑞林或其鹽中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的高分子材料選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯一乙交酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚已內(nèi)酯、聚羥丁酸、聚羥戊酸、聚癸酸、聚酸酐、聚羥基丁酸酯一羥基戊酸酯、聚乳酸一聚乙二醇及聚羥乙酸一聚乙二醇其中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的高分子材料的分子量為5000~20000。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑，其特征在于，所述LHRH類似物和齊考諾肽的質(zhì)量比為1:1~1:20。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑，其特征在于，所述緩釋微球的平均粒徑為10微米~100微米。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑，其特征在于，所述LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑還包括乳化穩(wěn)定劑、賦形劑、明膠和甘油。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑，其特征在于，所述乳化穩(wěn)定劑為聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉，所述賦形劑選自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖及甘氨酸中的至少一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑，其特征在于，按質(zhì)量百分比計，所述LHRH類似物和齊考諾肽的質(zhì)量之和占0.1%~30%，所述藥學(xué)上可接受的高分子材料占60%~90%，所述乳化穩(wěn)定劑、賦形劑、明膠和甘油的質(zhì)量之和占0.1%~10%。
10.一種LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 將LHRH類似物和齊考諾肽溶于水中，得到水相；將藥學(xué)上可接受的高分子材料溶于有機溶劑中，得到油相； 將所述水相和油相混合均勻，形成油包水型乳液，將所述油包水型乳液加入水中，混合均勻，得到水包油包水型復(fù)乳； 將所述水包油包水型復(fù)乳進行蒸發(fā)，除去有機溶劑，離心，收集沉淀，將所述沉淀進行洗滌、離心，取沉淀，加入賦形劑，冷凍干燥，得到所述LHRH類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑。
【文檔編號】A61K38/17GK103908659SQ201410132300
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2014年4月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月2日
【發(fā)明者】劉凱豪, 趙文華, 何紅鋒, 姚志勇, 支欽, 李新宇 申請人:南京星銀藥業(yè)集團有限公司, 深圳市健元醫(yī)藥科技有限公司