一種治療器官纖維化的藥物組合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種治療器官纖維化的藥物組合物，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑：白果10-15份，麻黃10-15份，桑白皮10-15份，蘇梗8-12份，黃芩8-12份，三棱8-12份，水蛭3-7份，赤芍8-12份，丹參10-15份，當(dāng)歸8-12份，人參6-10份，黃芪15-18份，沙參15-18份，麥冬15-18份，甘草4-8份。本發(fā)明還提供了該類藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明藥物組合物能有效治療器官纖維化特別是肺組織的纖維化，能改善其肺系數(shù)值及肺組織形態(tài)學(xué)狀況、緩解其癥狀、提高其生存質(zhì)量，且避免了西醫(yī)化學(xué)藥物的嚴(yán)重毒副作用，為臨床用藥提供了一種新的選擇。
【專利說明】一種治療器官纖維化的藥物組合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種治療器官纖維化的藥物組合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]肺纖維化(Pulmonary fibrosis/PF)疾病是多種原因引起肺部炎癥和肺泡持續(xù)性損傷及細(xì)胞外基質(zhì)的反復(fù)破壞、修復(fù)、重建和過度沉積從而導(dǎo)致正常的肺組織結(jié)構(gòu)改變和功能喪失的一類疾病譜，是多種原因引起慢性肺疾病的共同結(jié)局，是呼吸衰竭的主要病理基礎(chǔ)，其病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其確切的發(fā)病機(jī)制雖然目前尚未徹底闡明，但多種細(xì)胞因子及其網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控是其發(fā)生發(fā)展病理機(jī)制的極重要因素。
[0003]肺纖維化屬于國(guó)際關(guān)注度極高的一類難治性重大病種，國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為:纖維化是慢性病久治不愈的根本原因，也是其致殘、致死的主因，有近50%的死亡與纖維化有關(guān)，而各種慢性肺病久治不愈的根本原因即在于其有纖維化病變。肺纖維化(PF)是器官纖維化中最具代表性、最典型最常發(fā)者，其病因復(fù)雜，除非典型肺炎可致PF外，很多肺系疾病均可導(dǎo)致PF，至少有150種以上病因與之相關(guān)。治療上，目前尚僅限于非特異性抗炎、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素等方法，其共同特點(diǎn)是缺少特異性治療，且大量使用抗生素和激素，這本身就是導(dǎo)致纖維化和加重纖維化的重要原因。隨著其發(fā)病率、死亡率的不斷上升，PF研究已成為世界關(guān)注熱點(diǎn)，故尋求中醫(yī)藥等其他療法已成當(dāng)務(wù)之急。
[0004]過去認(rèn)為器官的纖維化一旦形成，就不能逆轉(zhuǎn)。然而，上世紀(jì)九十年代以來，大量實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，包括肺纖維化在內(nèi)的器官纖維化是可以逆轉(zhuǎn)的。各種器官纖維化之所以都可以經(jīng)過正確的治療和調(diào)理發(fā)生過程相似的逆轉(zhuǎn)，是因?yàn)樵诩?xì)胞水平和分子水平上各種纖維化形成的過程就非常相似，具有殊途同歸的特點(diǎn)。這些相似的發(fā)生過程提示，一種器官纖維化發(fā)生機(jī)制的研究結(jié)果，也適用于其他各種器官纖維化；對(duì)一種器官纖維化的有效治療方法，對(duì)阻止、減輕其他各種組織器官纖維化也是有益的(Border WA.Evidencethat TGF-β should be a thera`peutic target in diabetic nephropathy.KidneyInt, 1998，54:1390-1391.)。有鑒于此，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者集中力量從一種器官纖維化的逆轉(zhuǎn)開始，逐漸擴(kuò)展到多種器官纖維化逆轉(zhuǎn)的研究，獲得了器官纖維化可以逆轉(zhuǎn)的大量證據(jù)，其中包括肺纖維化。
[0005]雖然肺纖維化具有治療可逆性，但目前尚缺乏滿意的西醫(yī)藥防治手段，這可能與肺纖維化發(fā)病的多因素、病變的多靶點(diǎn)、病理進(jìn)程的多樣性等相關(guān)。作為一種典型的復(fù)雜性疾病，以單靶點(diǎn)為主的西醫(yī)化學(xué)藥物經(jīng)常顯得無能為力，中醫(yī)藥等傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在器官纖維化的治療方面擁有很大的潛力和優(yōu)勢(shì)，基于療效確切的中醫(yī)藥開發(fā)抗器官纖維化的藥物，特別是開發(fā)抗肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化的藥物，前景日益廣闊。
[0006]中醫(yī)認(rèn)為肺纖維化屬于典型的“本虛標(biāo)實(shí)”病證，其病機(jī)為“病已久一本已虛”、“虛、阻相夾”，可歸屬中醫(yī)絡(luò)病范疇(李戎.論艾灸肺俞膏肓俞治療肺纖維化的中醫(yī)理論基礎(chǔ)與施治依據(jù).遼寧中醫(yī)雜志，2004，31 (4):291-293.)。楊珂等報(bào)道了一種扶正化瘀方，主要成分為絞股藍(lán)、丹參、冬蟲夏草，用于抗大鼠肺纖維化，效果明顯；常繼亭報(bào)道了一種抗纖湯，主要成分為太子參、黃芪、沙參、麥冬、丹參、當(dāng)歸、蛤蚧等10味中藥組成，臨床上用于治療特發(fā)性肺纖維化，療效顯著。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種治療器官纖維化的藥物組合物及其制備方法和用途。
[0008]本發(fā)明提供了一種治療器官纖維化的藥物組合物，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑:
[0009]白果10-15份，麻黃10-15份，桑白皮10-15份，蘇梗8_12份，黃芩8_12份，三棱8-12份，水蛭3-7份，赤芍8-12份，丹參10-15份，當(dāng)歸8_12份，人參6_10份，黃芪15-18份，沙參15-18份，麥冬15-18份，甘草4-8份。
[0010]進(jìn)一步地，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑:
[0011]白果10份，麻黃10份，桑白皮15份，蘇梗12份，黃芩12份，三棱12份，水蛭5份，赤芍12份，丹參15份，當(dāng)歸12份，人參10份，黃芪18份，沙參18份，麥冬18份，甘草6份。
[0012]更進(jìn)一步地，所述麻黃為炙麻黃，所述水蛭為吸血水蛭。
[0013]其中，所述藥物組合物是由所述重量配比的原料藥的水或有機(jī)溶劑提取物為活性成分，加上藥學(xué)上常用的輔料或者輔助性成分制備而成的制劑。
[0014]進(jìn)一步地，所述制劑為經(jīng)胃腸道吸收制劑。
[0015]所述制劑包括口服給藥途徑所用制劑，如膠囊劑、顆粒劑、散劑、片劑、口服液、丸劑等劑型。
[0016]本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的制備方法，它包括如下步驟:
[0017](I)按所述重量配比稱取原料藥；
[0018](2)加水或有機(jī)溶劑提取，合并提取液，濃縮后，加上藥學(xué)上可用的輔料或輔助性成分制備成常規(guī)制劑。
[0019]本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述藥物組合物在制備治療器官纖維化的藥物中的用途。
[0020]進(jìn)一步地，所述藥物是治療肺纖維化的藥物。
[0021]更進(jìn)一步地，所述藥物是治療氣血凝結(jié)、絡(luò)道壅塞、熱熏肺腑、陰虧喘促證型的肺纖維化的藥物。
[0022]目前已公認(rèn)“整體觀念”、“辨證施治”、“復(fù)方使用”、“復(fù)方配伍用藥如用兵”是中醫(yī)最科學(xué)最有效的幾大優(yōu)勢(shì)，其中“復(fù)方配伍用藥如用兵”是非?？茖W(xué)的中醫(yī)藥原創(chuàng)理論。中醫(yī)組方中各藥如行兵布陣那樣環(huán)環(huán)相扣的嚴(yán)密配伍，是其優(yōu)于西醫(yī)化學(xué)藥配方的有效手段。中醫(yī)方劑理論認(rèn)為，每一方劑，不僅需要根據(jù)病因病機(jī)選擇合適的藥物妥善配伍，同時(shí)也應(yīng)符合組方的基本結(jié)構(gòu)，即“君、臣、佐、使”的組方配伍理論，所謂“君、臣、佐、使”的組方配伍，就是其建立在對(duì)疾病病機(jī)的全方位判斷基礎(chǔ)上的科學(xué)配比。中醫(yī)用方通過多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)整合調(diào)節(jié)的生物學(xué)機(jī)制，對(duì)肺纖維化這樣具有發(fā)病多因素、病變多靶點(diǎn)、病理進(jìn)程多樣性(“三多”)等復(fù)雜特點(diǎn)、治療困難的疾病或其癥狀進(jìn)行調(diào)控，可以取得比西醫(yī)化學(xué)藥更好、更持久的治療效果，且避免了西醫(yī)化學(xué)藥的毒副作用，而這種療效是建立在上述中醫(yī)傳統(tǒng)原創(chuàng)理論的正確指導(dǎo)之上的，本發(fā)明組方正遵循了這一原則。
[0023] 本發(fā)明藥物組合物中，白果、麻黃乃千百年來定喘之首選，故本組方選白果、麻黃同為君藥。桑白皮清降平喘、蘇梗寬胸平喘、甘草緩急平喘，故任之為臣藥，增強(qiáng)白果、麻黃的定喘功效；且桑白皮、甘草還可減緩麻黃的燥烈，可“助其優(yōu)點(diǎn)抑其缺點(diǎn)”。肺纖維化乃屬絡(luò)病，久病入絡(luò)，必須活血化瘀通絡(luò)，加之本證型較為深重，已氣血凝結(jié)、絡(luò)道壅塞，非動(dòng)用三棱、水蛭這樣的猛藥不能破其結(jié)、疏其塞，故調(diào)破氣之三棱、逐瘀之水蛭，合率赤芍、丹參、當(dāng)歸同作左路之佐藥，共奏破氣逐瘀通絡(luò)之功，從一個(gè)側(cè)面輔佐君臣增效。為防麻黃、三棱、水蛭猛烈傷正，且本就應(yīng)顧護(hù)正氣，故以黃芪、人參補(bǔ)陽氣匡正；當(dāng)歸、丹參、沙參、麥冬補(bǔ)陰血扶正；又為消除病機(jī)中的“熱熏肺腑陰虧”之患，同時(shí)也為防麻黃等助熱為虐，于是派遣清熱降火育陰的黃芩、沙參、麥冬協(xié)防清解；以上七味一起作為右路之佐藥，從另一側(cè)面襄助君臣收工。一味甘草，既可清熱緩急，又可調(diào)和諸藥，因引以為使藥，協(xié)調(diào)全方，甚為妥貼。
[0024]以上君臣佐使各組藥味職司分明，相輔相成，充分發(fā)揮了中醫(yī)學(xué)所獨(dú)有的復(fù)方配伍用藥如排軍布陣般的思辨性科學(xué)研究方法論精髓，可共奏平喘清熱育陰、破氣逐瘀通絡(luò)而不傷正氣之功效，對(duì)于本發(fā)明組方所針對(duì)的肺纖維化之較為深重的證型有著良好的治療效果，為臨床用藥提供了一種新的選擇。
【具體實(shí)施方式】
[0025]實(shí)施例1本發(fā)明藥物組合物的制備
[0026]取白果10克，炙麻黃10克，桑白皮15克，蘇梗12克，黃芩12克，三棱12克，水蛭5克，赤芍12克，丹參15克，當(dāng)歸12克，人參10克，黃芪18克，沙參18克，麥冬18克，甘草6克。各藥味按量稱取，摻以足量的凈水，武火煎沸后改文火再煎煮15分鐘，收集水煎液后，再加水煎煮2次，合并各次水煎液，即得湯劑。
[0027]本方中，水蛭為吸血水蛭。
[0028]實(shí)施例2本發(fā)明藥物組合物的制備
[0029]取白果10克，炙麻黃15克，桑白皮15克，蘇梗12克，黃芩12克，三棱12克，水蛭7克，赤芍12克，丹參15克，當(dāng)歸12克，人參10克，黃芪18克，沙參18克，麥冬18克，甘草8克。先以70%v/v乙醇提取2次后，`并醇提液，藥渣再以水煎煮2次，合并水煎液。分別將醇提液、水煎液濃縮后，混合，再加入適當(dāng)糊精、可溶性淀粉，制粒，即得顆粒劑。
[0030]實(shí)施例3本發(fā)明藥物組合物的制備
[0031]取白果15克，炙麻黃10克，桑白皮10克，蘇梗8克，黃芩8克，三棱8克，水蛭3克，赤芍8克，丹參10克，當(dāng)歸8克，人參6克，黃芪15克，沙參15克，麥冬15克，甘草4克。先以70%v/v乙醇提取2次后，合并醇提液，藥渣再以水煎煮2次，合并水煎液。分別將醇提液、水煎液濃縮后，混合，再加入適量糊精、可溶性淀粉，制粒，壓片，即得片劑。
[0032]實(shí)施例4本發(fā)明藥物組合物的制備
[0033]取白果10克，炙麻黃10克，桑白皮15克，蘇梗12克，黃芩12克，三棱12克，水蛭5克，赤芍12克，丹參15克，當(dāng)歸12克，人參10克，黃芪18克，沙參18克，麥冬18克，甘草6克。各藥味按量稱取，摻以足量的凈水，武火煎沸后改文火再煎煮10分鐘至15分鐘，收集水煎液，再加水煎煮2次，合并濾液，濃縮，加入適量微晶纖維素，混勻后，裝膠囊，即得膠囊劑。
[0034]實(shí)施例5本發(fā)明藥物組合物的制備
[0035]取實(shí)施例1制備的湯劑，靜置，取上清液，濃縮后，干燥，粉碎，備用；取適量聚乙二醇4000，熔融后，將上述藥粉加入熔融基質(zhì)中，75-85°C下保溫；采用各型滴丸機(jī)，滴口內(nèi)/外徑及滴速適度，將其滴入二甲基硅油中，收集滴丸，即得滴丸劑。
[0036]以下通過試驗(yàn)例具體說明本發(fā)明的有益效果。
[0037]試驗(yàn)例I本發(fā)明藥物對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性肺纖維化的治療作用
[0038]1、材料與方法
[0039]1.1 材料
[0040]1.1.1 動(dòng)物
[0041]實(shí)驗(yàn)用健康SD大鼠60只，體重200 ±20 g，雌雄各半。
[0042]1.1.2 藥品
[0043]本發(fā)明藥物組合物:實(shí)施例1制備的湯劑，臨用前配成1.5g生藥/ml的藥液。
[0044]潑尼松:南通制藥廠生產(chǎn)，用時(shí)研成粉末，以蒸餾水溶解配成50%的混懸液。
[0045]博萊霉素A5 (BLMA5):天津河北制藥廠，8mg/支，用時(shí)以無菌生理鹽水稀釋成
2.5mg/ml的溶液。
[0046]1.1.3主要儀器
[0047]CH型光學(xué)顯微鏡(OLYMPUS，日本)、H-600IV型透射電鏡，1/10000電子分析天平(德國(guó) BP61)。
[0048]1.2動(dòng)物分組、造模及治療
[0049]將前述實(shí)驗(yàn)用SD大鼠隨機(jī)分為4組:空白組、模型組、本發(fā)明藥物治療組(以下簡(jiǎn)稱“本方組”)、潑尼松(激素)對(duì)照組，每組15只。造模采用國(guó)際上通用的博萊霉素(BLMA5)制作大鼠肺纖維化模型。具體方法為，除空白組外，其余3組室溫調(diào)高5°C，即達(dá)到30°C，飲水中兌入適量“造火生熱”的制附片、干姜煎液，并減少喂飼物水分，先造成其“肺熱陰虛”體征；再通過纖維化病變?cè)斐善錃庋?、絡(luò)道阻、氣喘促的體征(喘促，即呼吸困難是肺纖維化的主要癥狀之一)。然后，氣管內(nèi)注入博萊霉素制作大鼠肺纖維化模型:在乙醚麻醉下，將大鼠固定于手術(shù)板上，消毒后切開頸部皮膚，逐層分離，充分暴露氣管，用Iml注射器抽取定量的博萊霉素稀釋液(5mg/kg)，一次性注入其氣管內(nèi)，立即旋轉(zhuǎn)大鼠，使藥物充分均勻散布于雙肺，消毒，縫合，幾分鐘后大鼠醒來即可自由覓食。造模后，模型組、本方組、潑尼松對(duì)照組的室溫、喂食均恢復(fù)與空白組相同。
[0050] 造模后第7天開始治療，本方組按人劑量的10倍，即5g生藥/kg給大鼠灌胃本發(fā)明藥物組合物，潑尼松組胃內(nèi)灌入潑尼松5mg/kg體重，空白組和模型組按等容量生理鹽水灌胃作為對(duì)照，連續(xù)治療30天。各組動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)過程中均有不同程度的死亡。治療結(jié)束后處死動(dòng)物，每組隨機(jī)取8個(gè)標(biāo)本，開胸取出全肺稱重，左肺中部標(biāo)本立即固定，以備作病理切片進(jìn)行光鏡、電鏡檢測(cè)。
[0051]1.3觀察指標(biāo)
[0052]1.3.1肺系數(shù)=肺重量(g)/身體重量(kg) X 100%
[0053]1.3.2普通光鏡觀察
[0054]將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肺組織進(jìn)行常規(guī)包埋、固定、HE染色、Masson染色，并根據(jù)Szapiel等的方法確定肺泡炎和肺纖維化的程度，用HE染色之病理切片將肺泡炎分為四級(jí):無肺泡炎(_);輕度肺泡炎(+):肺泡隔因細(xì)胞浸潤(rùn)增寬，病變范圍局限在全肺的20%以下；中度肺泡炎(++):病變范圍占全肺的20%~50%;重度肺泡炎(+++):呈彌漫性分布，病變范圍大于50%。以Mssson氏三色染色的切片將肺間質(zhì)纖維化分為四級(jí):無纖維化(-);輕度纖維化(+):受累范圍小于20%;中度纖維化(++):受累范圍占全肺的20%~50%，肺泡結(jié)構(gòu)紊亂；重度肺纖維化(+++):受累范圍大于50%，肺泡融合，肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂。
[0055]1.3.3透射電鏡觀察
[0056]取其左肺中葉組織1_3，經(jīng)3%戊二醛預(yù)固定，I %四氧化鋨再固定，丙酮逐級(jí)脫水，Epon812包埋，半薄片光學(xué)定位，超薄切片，醋酸鈾及枸櫞酸鉛雙重染色，以H-600IV型透射電鏡觀察。
[0057]1.4數(shù)據(jù)處理
[0058]結(jié)果以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(X 土 S )表示，采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行單因素方差分析，Q檢驗(yàn)。等級(jí)資料結(jié)果采用Ridit分析。
[0059]2、結(jié)果
[0060]2.1各組肺系數(shù)比較(見表1)
[0061 ] 由下表1可見，模型組肺系數(shù)明顯高于空白組(P < 0.0I)，本方組和潑尼松組均低于模型組(？均< 0.05)，但兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)。
[0062]表1各試驗(yàn)組大鼠肺系數(shù)比較(X 土 S )
【權(quán)利要求】
1.一種治療器官纖維化的藥物組合物，其特征在于:它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑: 白果10-15份，麻黃10-15份，桑白皮10-15份，蘇梗8-12份，黃芩8_12份，三棱8_12份，水蛭3-7份，赤芍8-12份，丹參10-15份，當(dāng)歸8_12份，人參6_10份，黃芪15-18份，沙參15-18份，麥冬15-18份，甘草4-8份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑: 白果10份，麻黃10份，桑白皮15份，蘇梗12份，黃芩12份，三棱12份，水蛭5份，赤芍12份，丹參15份，當(dāng)歸12份，人參10份，黃芪18份，沙參18份，麥冬18份，甘草6份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于:所述麻黃為炙麻黃，所述水蛭為吸血水蛭。
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物是由所述重量配比的原料藥的水或有機(jī)溶劑提取物為活性成分，加上藥學(xué)上常用的輔料或者輔助性成分制備而成的制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于:所述制劑為經(jīng)胃腸道吸收制劑。
6.權(quán)利要求1~5任意一項(xiàng)所述藥物組合物的制備方法，其特征在于:它包括如下步驟: (1)按所述重量配比稱取原料藥； (2)加水或有機(jī)溶劑提取，合并提取液，濃縮后，加上藥學(xué)上可用的輔料或輔助性成分制備成常規(guī)制劑。
7.權(quán)利要求1~5任意一項(xiàng)所述藥物組合物在制備治療器官纖維化的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述用途，其特征在于:所述藥物是治療肺纖維化的藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于:所述藥物是治療氣血凝結(jié)、絡(luò)道壅塞、熱熏肺腑、陰虧喘促證型的肺纖維化的藥物。
【文檔編號(hào)】A61P11/00GK103877456SQ201410143072
【公開日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2014年4月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月10日
【發(fā)明者】李戎, 吳純潔, 常全穎, 程琳, 李翠霞 申請(qǐng)人:成都中醫(yī)藥大學(xué)