5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺?；?-1h-吡咯-3-甲胺水溶性有機酸鹽和注射劑 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學合成藥物【技術領域】，尤其涉及一種具有治療胃酸相關性疾病作用的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺?；?-1H-吡咯-3-甲胺水溶性有機酸鹽和注射劑及它們的制備方法。本發(fā)明公開了具有下列通式的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺?；?-1H-吡咯-3-甲胺的有機酸鹽。式中：n為1或1/2，HA為有機酸。本發(fā)明所公開的有機酸鹽，它們在水或人工胃、腸液中的溶解度都遠大于TAK438，其中焦谷氨酸鹽和乳酸鹽的水中溶解度大于1g/mL。
【專利說明】5- (2-氟苯基)-N-甲基-1 - (3-吡卩定基磺?；?-1 H- 口比咯-3-甲胺水溶性有機酸鹽和注射劑及它們的制備方法【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于化學合成藥物【技術領域】，尤其涉及一種具有治療胃酸相關性疾病作用的5- (2-氟苯基)-N-甲基-1- (3-吡啶基磺?；?-1H-吡咯-3-甲胺水溶性有機酸鹽和注射劑及它們的制備方法。
【背景技術】
[0002]胃酸相關性疾病是消化系統(tǒng)疾病中最為常見的一類疾病，是指一類由于胃酸分泌過多，或對胃酸特別敏感而引起的一類消化道疾病的總稱，常見的有胃食管反流病、消化性潰瘍、卓-艾綜合征及非留體類抗炎藥引起的消化系統(tǒng)疾病。PPI是目前抑酸作用最強的一類藥物，如奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑等。由于PPI存在著夜間酸反跳現(xiàn)象，影響治療效果。由此催生了抑酸劑新的研制方向:鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB)。與傳統(tǒng)PPI不同，P-CAB是通過競爭性抑制質子泵(H+，K+- ATPase)中的K+而起作用，是一種可逆的K+拮抗劑。由于本藥抑酸效果和質子泵活化情況無關，臨床上可明顯減少夜間酸反跳的發(fā)生。此類藥物的代表包括TAK438、瑞伐拉贊(Revaprazan)、SCH28080、AZD0865、BY841和SK&F96067 等。
[0003]TAK438 (5-(2-氟苯基)_N_甲基_1_(3_吡啶基磺?；?_1Η_吡咯_3_甲胺富馬酸鹽)是由武田制藥公司研制的一種鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB)，體外實驗研究表明該化合物抑制質子泵的能力是蘭索拉唑的400倍，其相對于Na+，K+ -ATPase的抑制選擇性在1000倍以上，可有效抑制胃酸分泌，具有持續(xù)時間長的優(yōu)點，目前正處于臨床III期研究階段，見J Pharmacol Exp Ther 2010,335(1): 231-238。但是該化合物的水溶性差，動物口服生物利用度僅10%，限制了該化合物發(fā)揮其抑酸和治療胃酸相關性疾病的作用，見JPharmacol Exp Ther 2011,337(3): 797-804。而且 TAK438 的劑型僅為片劑，無法滿足吞咽困難及其他不適合使用片劑的病人的醫(yī)療需求。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有技術的不足，提供了一種5-(2-氟苯基)-N_甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺高水溶性有機酸鹽和注射劑及它們的制備方法。該方案設計并制備了水溶性好、生物利用度高的產(chǎn)品及其注射劑，從而更快、更有效地治療胃酸相關性疾病，滿足不同的臨床用藥需求。
[0005]為解決上述技術問題，本發(fā)明的技術方案為:本發(fā)明公開了具有下列通式的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺的有機酸鹽。
【權利要求】
1.5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺?；?-1H-吡咯-3-甲胺水溶性有機酸鹽:
2.根據(jù)權利要求1所述的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺?；?-1Η-吡咯-3-甲胺水溶性有機酸鹽，其特征在于:其中所述的有機酸為:丙酸、乳酸、乙磺酸、苯甲酸、焦谷氨酸、萘磺酸、樟腦-?ο-磺酸、煙酸、丙二酸、扁桃酸。
3.一種如權利要求1所述的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺?；?-1H-吡咯-3-甲胺水溶性有機酸鹽的制備方法，其特征在于:該方法是將5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺?；?-1H-吡咯-3-甲胺與乙酸乙酯，異丙醇或二者的混合溶劑混勻后，加入相應的有機酸制得5- (2-氟苯基)-N-甲基-1- (3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺的各種有機酸鹽。
4.一種如權利要求1所述的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1Η-吡咯-3-甲胺水溶性有機酸鹽的注射劑，其特征在于:含有相應的有機酸鹽、溶劑和等滲劑，其中的溶劑為注射用水，等滲劑為氯化鈉，所述有機酸鹽:注射用水:氯化鈉為Ig =IOOmL:0-0.9g0
5.一種如權利要求4所述的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺?；?-1H-吡咯-3-甲胺水溶性有機酸鹽的注射劑的制備工藝，其特征在于:在潔凈條件下，將相應的有機酸鹽加入到適量的注射用水中，再加入適量的氯化鈉，攪拌使之完全溶解，粗濾，精濾，得無熱原的澄清溶液，置于安瓿瓶中，封裝，滅菌即得到該注射液。
【文檔編號】A61P1/04GK103951652SQ201410154778
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年4月18日 優(yōu)先權日:2014年4月18日
【發(fā)明者】徐文方, 宋建偉, 王學健, 黃永學, 侯金寧 申請人:濰坊博創(chuàng)國際生物醫(yī)藥研究院