含有取代芐基的新型核苷磷酸酯前藥及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及含有取代芐基的新型核苷磷酸酯前藥及其制備方法和用途。所述含有取代芐基的新型核苷磷酸酯前藥為式(I)或式(II)所示的化合物或其異構體或可藥用鹽，它可用作各種核苷類似物，例如非環(huán)核苷、碳環(huán)核苷、呋喃環(huán)核苷等的前體藥物，強化核苷類化合物的生物活性，從而應用于病毒感染及癌癥的治療。
【專利說明】含有取代芐基的新型核苷磷酸酯前藥及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體而言，涉及一種含有取代芐基的新型核苷磷酸酯前藥及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002]核苷類化合物是脫氧核糖核酸和核糖核酸，也即生物遺傳基因DNA與RNA的結構單體，因而在所有生命體中皆有重要功能，并被廣泛用于病毒感染和癌癥的治療。I960年代以來，許多生物活性的核苷類似物被用于治療各種病毒感染，如皰疹，艾滋病，乙型和丙型肝炎。這些人工合成的核苷類似物、能夠通過阻斷病毒核酸鏈的生長，破壞病毒基因的復制，成為抗病毒藥物(圖1)。
[0003]如圖1所示，核苷必須首先分三步活化成三磷酸核苷，才能參與DNA或RNA的合成，進而表現(xiàn)出生理活性。當一個核苷類似物能夠選擇性打入病毒或癌細胞的遺傳基因，阻止其核酸鏈復制繁殖，同時對宿主細胞基因無傷害(毒性)時，這個核苷類似物就可成為抗病毒或抗癌藥物。
[0004]三磷酸核苷本身由于攜帶多個負電荷、極性非常高，難以通過細胞壁而進入細胞內部，所以不能直接作為抗病毒藥物使用。早期核苷類抗病毒藥物的形式就是極性適中的核苷本身，它在進入細胞后在宿主細胞激酶(kinase)作用下分三步磷?；?，最終成為三磷酸核苷而發(fā)揮藥效。近來隨著磷酸酯類前藥技術的進步，用化學的方法直接將單磷酸的低極性等價結構單元引入核苷分子中，使核苷磷酸酯前藥在進入細胞內部后再釋放出單磷酸核苷，而不必受核苷激酶的 選擇性限制。由此，核苷磷酸酯前藥就成為了升級核苷類藥物性能的流行方式。
[0005]核苷前藥的研究是當前一個熱點，尤其磷酸酯類前藥是一種最有效的升級核苷類藥物的方式，也能夠使得一些由于核苷激酶限制不能磷酰化的核苷表現(xiàn)出生物活性，文獻報道的核苷的磷酸酯類前藥之結構類型主要有七類(J.Am.Chem.Soc.，2004，126，5154-5163 ；W02012094248,圖 2)。
[0006]如圖2所示，(2二l)-(2i)等五種核苷前藥均含有酯基，能在酯酶(包括磷脂酶)作用下水解，釋放出單磷酸核苷。由于酯酶廣泛分布于腸胃道、肝臟等消化系統(tǒng)，它們不具有非常強的肝靶向性。這類前藥的杰出代表為McGuigan等發(fā)明的芳基氨基磷酸酯(2-5)，是目前在核苷類化合物前藥中應用最為廣泛和成功的一個；核苷前藥和(2二Z)含有取代芐基，它們只能在氧化酶(如細胞色素P450酶)的幫助下，氧化裂解脫去，釋放出單磷酸核苷。由于P450酶系主要分布于肝臟，所以這些核苷前藥主要在肝細胞內裂解釋放，被稱為肝革巴向(HepDirect)前藥。
[0007]眾所周知，McGuigan型核苷前藥是英國科學家Christopher McGuigan于1990年代最先發(fā)明、并被不斷完善了的芳基氨基磷酸酯結構單元(3-1，圖3)，結構特點是它含有一個氨基酸酯的氨基參與形成的磷酰胺鍵P(O)-N,還有一個芳基酚參與形成的磷酯鍵P(0)-0-Ar。已證實McGuigan前藥(3_1)的氨基酸酯鍵首先斷裂釋放出游離羧酸衍生物(3-2)，產(chǎn)生的羧基官能團能夠催化酚基氧磷鍵水解，形成五元環(huán)磷酸酯衍生物(3-3)，隨后釋放出單核苷酸(3-4)，最終代謝生成能夠參與核酸鏈聚合、具有生理活性的三核苷酸(3-6)。
[0008]簡而言之，McGuigan前藥(3_1)在體內能夠被酯酶激發(fā)而連續(xù)水解，代謝生成單核苷酸(3-4)，所以核苷前藥(3-1)就成為了其單核苷酸(3-4)的等價物，它能夠繞開選擇性高、效率差的單核苷酸激酶催化下的單磷酸酯化反應，直接輸送核苷的5'-單磷酯進入細胞并產(chǎn)生生物活性。其結果是McGuigan前藥能使那些因無法磷?；ド锘钚缘暮塑罩匦戮哂猩锘钚?，或者提高已知核苷藥物的生物活性，但它代謝所產(chǎn)生的酚類有潛在的致癌毒性，此外其酯基容易被腸道內廣泛分布的酯酶水解，而降低其生物利用度。
[0009]實際上，McGuigan前藥自發(fā)明之后，其芳基酚基磷酯結構單元P-O-Ar很少變化，各種取代芳基酚構成的氨基磷酸酯結構被大量研究且專利保護。然而，脂肪醇(包括芐醇)與氨基酸酯組合構成的氨基磷酸酯(4-1，圖4)卻大多無法成為其單核苷酸的等價物，也沒有相關的專利報道。其原因在于脂肪醇磷?；鴺嫵傻牧柞ユIP-O-R水解困難，在氨基酸酯水解釋放出的羧酸衍生物(4-2)后，無法再水解形成五元環(huán)磷酸酯(4-3)，從而阻斷了單核苷酸(4-4)的生成。
[0010]Idenix公司最近專利公開了一種新型的脂肪醇-氨基酸酯組合而成的磷酸酯前藥(4-5)。

【發(fā)明內容】

[0011]綜合McGuigan前藥和HepDirect前藥的結構特點,將肝祀向前藥結構中的取代節(jié)基置換掉McGuigan前藥中的芳環(huán)，本發(fā)明人設計出了含有取代芐基的磷酸酯前藥(I)和前藥(II)，在此描述了它的結構特征、制備方法及用途。
[0012]
【權利要求】
1.一種式(I)或式(II)所示的化合物或其異構體或可藥用鹽，
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其異構體或可藥用鹽，其特征在于，式(I)為下式的化合物:
3.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其異構體或可藥用鹽，其特征在于，式(II)為下式的化合物:
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的化合物或其異構體或可藥用鹽，其特征在于,R1與R/各自獨立地選自鹵素、C1-C8的直鏈或支鏈烷基； 優(yōu)選地，R2選自芐基或C1-C12的直鏈或支鏈烷基； 更優(yōu)選地，R3選自C1-C12的直鏈或支鏈烷基； 進一步優(yōu)選地，Nucleoside選自以下基團:
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的化合物或其異構體或可藥用鹽，其特征在于，所述化合物為:
6.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的化合物或其異構體或可藥用鹽，其特征在于，所述異構體包括互變異構體、順反異構體、構象異構體和光學異構體。
7.根據(jù)權利要I至6中任一項所述的化合物或其異構體或可藥用鹽，其特征在于，所述可藥用鹽為式(I)或式(II)的化合物與無機酸或有機酸形成的鹽，優(yōu)選地，所述有機酸為富馬酸；更優(yōu)選地，所述可藥用鹽選自:
8.一種藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求1至7中任一項所述的化合物或其異構體或可藥用鹽。
9.權利要求1至7中任一項所述的化合物或其異構體或可藥用鹽在制備預防和/或治療由病毒，例如HIV、HBV和HCV等感染引起的疾病的藥物；或者在制備預防和/或治療癌癥的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/7068GK103980318SQ201410168286
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年4月24日 優(yōu)先權日:2013年4月25日
【發(fā)明者】劉沛 申請人:劉沛