用于病毒性肝炎和肝癌治療的磷酰n-脂肪酰核苷類似物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于病毒性肝炎和肝癌治療的磷酰N-脂肪酰核苷類似物，其特征在于核苷類似物用環(huán)磷?；鶊F修飾后，再連接不同碳原子數(shù)的脂肪鏈。該磷酰N-脂肪酰核苷類似物可以方便地制備得到納米傳遞系統(tǒng)，且具有明顯肝細(xì)胞靶向性和腫瘤靶向性。納米傳遞系統(tǒng)包括脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、納米粒、納米乳、自組裝傳遞系統(tǒng)。核苷類藥物選自拉米夫定、阿糖腺苷、西多福韋、吉西他濱、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟達(dá)拉濱。磷酰N-脂肪酰核苷類似物的納米傳遞系統(tǒng)經(jīng)靜脈給藥后，可發(fā)揮靶向性治療病毒性肝炎和肝癌的效果。
【專利說明】用于病毒性肝炎和肝癌治療的磷酰N-脂肪酰核苷類似物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)和生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種磷酰N-脂肪酰核苷類似物，由該 化合物可制備納米傳遞系統(tǒng)，包括脂質(zhì)體、非離子表面活性劑囊泡、納米粒、納米乳、自組裝 傳遞系統(tǒng)。

【背景技術(shù)】
[0002] 肝組織細(xì)胞可分為肝實質(zhì)細(xì)胞和非實質(zhì)細(xì)胞。非實質(zhì)細(xì)胞主要包括枯否細(xì)胞等具 有吞噬功能的細(xì)胞，屬于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS)。肝臟惡性腫瘤包括肝實質(zhì)細(xì)胞癌（HCC， 簡稱肝癌）、膽管細(xì)胞癌、肝內(nèi)血管肉瘤及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤等，其中90%為肝實質(zhì)細(xì)胞癌， 是全球除胃癌和食管癌外的第3種常見腫瘤。我國是肝癌發(fā)病率最高的國家，比西方國家 高10倍以上，僅次于肺癌居第2位。我國肝癌發(fā)病人數(shù)占全球的55%，而死亡人數(shù)約占全 世界肝癌死亡人數(shù)的45%。在可導(dǎo)致肝癌的多項危險因素中，乙型肝炎病毒（HBV)感染、丙 型肝炎病毒（HCV)感染和酒精位列前3位。HBV或HCV作為嗜肝病毒，主要感染肝實質(zhì)細(xì) 胞，繼而引發(fā)肝實質(zhì)細(xì)胞腫瘤。特別是由于HBV感染還沒有得到有效控制，我國肝癌發(fā)病率 保持持續(xù)上升勢頭。
[0003] 核苷（Nucleosides)是生物體內(nèi)的重要化學(xué)成分，由它衍生得到的核苷酸以及核 酸是遺傳信息的攜帶者。最重要的遺傳物質(zhì)DNA和RNA就是由核苷酸組裝而成。核苷和核 苷酸也參與生物體內(nèi)許多重要的反應(yīng)。自然界中的核苷由一個噪呤或啼陡堿基與一個五碳 糖結(jié)合而成。堿基包括腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶，五碳糖為核糖和脫氧核 糖，并由它們分別組成腺苷、鳥苷、胞苷和尿苷，以及脫氧腺苷、脫氧鳥苷、脫氧胞苷和脫氧 胸苷。
[0004] 核苷類似物（Nucleoside analogues, Nu)是一類重要的化學(xué)物質(zhì)。它的結(jié)構(gòu)特 征與核苷類似。人們已經(jīng)合成了多種核苷類似物，發(fā)現(xiàn)其中有許多具有藥理活性，例如抗病 毒作用、細(xì)胞毒作用、免疫抑制作用等。目前對核苷類似物活性的考查主要集中在抗病毒和 抗癌方面。抗病毒的核苷類似物在體內(nèi)經(jīng)過病毒和人體細(xì)胞的激酶磷酸化作用后形成磷酸 化核苷類似物，后者可通過各種途徑抑制病毒。根據(jù)不同作用功能部位，它們可以分為DNA 聚合酶抑制劑、DNA還原酶抑制劑、胸苷激酶抑制劑、RNA酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑等，臨 床上用于治療皰疫病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘病毒、流感病毒、肝炎病毒、SARS病毒、艾滋病毒 (HIV)、腦炎病毒等感染。因為病毒的復(fù)制在細(xì)胞內(nèi)完成，所以大多數(shù)抑制病毒復(fù)制增殖過 程的抗病毒藥物需要進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)才能發(fā)揮抗病毒作用。核苷類似物的水溶性一般較強，使 得細(xì)胞內(nèi)核苷類物質(zhì)不易滲出，這是由細(xì)胞維持生命本能決定的。同時外界核苷類似物也 較難進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，即許多核苷類似物的細(xì)胞膜滲透性不好。因此許多核苷類似物藥物口 服生物利用度差，細(xì)胞內(nèi)濃度小，影響了抗病毒作用的發(fā)揮，并且藥物長期在細(xì)胞內(nèi)保持低 濃度還有可能使病毒產(chǎn)生耐藥性?？拱┑暮塑疹愃莆镆话闶且环N抗代謝物，通過抑制核酸 合成發(fā)揮細(xì)胞毒作用，同樣它們也需要進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)才能發(fā)揮作用。因此抗癌核苷類似物也 存在生物利用度較低、穿越細(xì)胞膜和血腦屏障較難等問題。
[0005] 人們設(shè)計了很多方法來解決核苷類似物的生物利用度和細(xì)胞攝取問題，例如合成 前藥和設(shè)計特殊的藥物傳遞系統(tǒng)，其中脂溶性前藥和脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)比較引人注目。脂溶 性前藥給藥有一定困難。因為脂溶性藥物不溶或難溶于水，一般制劑，如片劑和注射劑無法 解決其在水溶液中的分散和溶解問題。藥物一般需要以分子或高度分散狀態(tài)的分子聚集體 形式才能吸收和進(jìn)入細(xì)胞。人體內(nèi)環(huán)境呈水性，生物膜呈脂溶性，藥物或藥物傳遞系統(tǒng)需在 體內(nèi)多次穿越生物膜，才能達(dá)到細(xì)胞等作用靶部位。如果不溶性的脂溶性藥物無法溶解或 高度分散，就無法有效地傳遞藥物。
[0006] 脂質(zhì)體（Liposomes)是一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的囊泡，在水溶液中高度分散， 可作為多種藥物的載體。它的高度分散性使其在體內(nèi)具有靶向、緩釋等效果，口服具有淋巴 趨向性，較易攜帶藥物穿越血腦屏障，容易通過融合、內(nèi)吞等途徑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。脂質(zhì)體囊泡 的磷脂雙分子層膜將內(nèi)部包裹的水相和外部水相隔開，雙分子層內(nèi)呈疏水性。藥物根據(jù)其 物理化學(xué)性質(zhì)的不同分別包裹在內(nèi)水相或膜中。一般地，水溶性藥物在內(nèi)水相中；脂溶性藥 物在膜層中。脂質(zhì)體的制備是磷脂分子在水中自組裝的過程，內(nèi)外水相的體積比例不能很 大。這些因素決定了大部分水溶性藥物的包裹率較低（〈50%)，有時還會很低（5%)，并且 包裹的藥物有滲漏到外水相的可能。如果有合適的脂溶性基團（如脂肪鏈），脂溶性藥物 分子就可插入到磷脂雙分子層中，結(jié)合比較牢固，藥物分子不容易脫掉，所以藥物包裹率較 高。因此為了增加某些水溶性藥物在脂質(zhì)體中的包裹率，人們往往采用了制備成帶有長脂 肪鏈的脂溶性前體藥物的方式。如果在制備得到核苷類似物脂溶性前藥的基礎(chǔ)上，再制備 成脂質(zhì)體，可以增加包裹率，也同時具有了脂質(zhì)體水溶液中高度分散性和脂溶性前藥易滲 透進(jìn)入細(xì)胞的特點
[0007] 非離子表面活性劑囊泡（Niosomes)是指某些非離子表面活性劑（如司盤60)在 一定條件下在水中自組裝成囊泡結(jié)構(gòu)，類似脂質(zhì)體。它可作為藥物載體，具有類似脂質(zhì)體的 一些體內(nèi)外特征。
[0008] 納米粒（Nanoparticles) -般是指納米級分散的固體粒子，由于其高度分散性， 作為藥物載體有提高藥物生物利用度、增強靶向性等特點。固體脂質(zhì)納米粒（SLN)采用人 體相容的脂質(zhì)材料作為主要輔料形成納米粒，具有普通納米粒的特點和生物相容性好的特 點，近年來研究較多。
[0009] 絕大部分腫瘤內(nèi)部血管生長迅速不規(guī)則，內(nèi)部淋巴系統(tǒng)清除慢，存在腫瘤滲透增 強因子，使大分子和納米顆粒易滯留在腫瘤內(nèi)部，稱為"增強滲透和滯留效應(yīng)"（Enhanced Permeability and Retention, EPR)。納米給藥系統(tǒng)由于EPR效應(yīng)可被動革巴向到腫瘤。
[0010] HepDirect前藥是一類新的磷酸酯和磷酸酯前藥。它是1，3-丙烷基酯類，包含一 個4-芳基環(huán)狀取代基。該類前藥對細(xì)胞色素P450 (CYP450)催化的氧化斷裂反應(yīng)敏感，可以 特異地被CYP450同工酶CYP3A4酶氧化，釋放出活性核苷酸或核苷磷酸，發(fā)揮藥效。CYP3A4 酶主要在肝實質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，其他細(xì)胞表達(dá)較少。因此Hepdirect前藥只有在肝實質(zhì)細(xì)胞 中被特異性降解發(fā)揮作用，降低了前藥對正常細(xì)胞的損傷，毒副作用降低。在肝炎和肝癌靶 向治療中意義重大。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明人發(fā)明了一種磷酰N-脂肪酰核苷類似物，其特征在于核苷類似物用環(huán)磷 ?；鶊F修飾后，再連接不同碳原子數(shù)的脂肪鏈。本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)由上述磷酰 N-脂肪酰核苷類似物可以方便地制備得到納米傳遞系統(tǒng)，且具有明顯肝細(xì)胞靶向性和腫瘤 靶向性。根據(jù)前面所述，具有高度分散狀態(tài)并且脂溶性較強的藥物容易在體內(nèi)進(jìn)行傳遞，并 且生物膜滲透性好。本發(fā)明因此首次設(shè)計并制備了具備上述功能的用于病毒性肝炎和肝癌 治療的磷酰N-脂肪酰核苷類似物，并制備了其納米傳遞系統(tǒng)。
[0012] 一般采用適當(dāng)?shù)哪撤N反應(yīng)將環(huán)磷酰化基團、核苷類似物、長脂肪鏈三者結(jié)合，得到 磷酰N-脂肪酰核苷類似物。磷酰N-脂肪酰核苷類似物的結(jié)構(gòu)為
[0013] Hep-Nu-L
[0014] 其中Hep代表在核苷糖環(huán)5'位羥基或短脂肪鏈羥基取代的環(huán)磷?；鶊F，Nu是 核苷類似物基團，L代表脂肪鏈，并且L中的碳數(shù)在8?20之間。
[0015] 一般情況下，可以先將環(huán)磷?；鶊F與核苷類似物結(jié)合，再與長脂肪鏈結(jié)合，當(dāng)然 也可以將順序顛倒。本發(fā)明中的長脂肪鏈碳數(shù)在8?20之間，它的原型分子優(yōu)選自8?20 個碳數(shù)的單羧基脂肪酸，如正辛酸、正癸酸、十二酸（月桂酸）、十四酸（肉豆蘧酸）、十六酸 (軟脂酸）、十八酸（硬脂酸）、二十酸（花生酸）。
[0016] 本發(fā)明中所述的用于制備磷酰N-脂肪酰核苷類似物的核苷類似物原型分子，在 分子結(jié)構(gòu)特征方面一般含有活潑基團，如游離的羥基或氨基，優(yōu)選的是核苷類似物分子中 的非芳香環(huán)的脂肪鏈（或環(huán)）上有一個以上的羥基，更優(yōu)選的是非芳香環(huán)的脂肪鏈（或環(huán)） 上有一個羥基。本發(fā)明所述的核苷類似物沒有要求其具有特殊作用，但優(yōu)選的是在作用方 面具有藥理活性的藥物，更優(yōu)選的是具有抗病毒或抗癌作用的藥物。抗病毒藥物可以選自 拉米夫定、阿糖腺苷、西多福韋，優(yōu)選的是拉米夫定?？鼓[瘤藥物可以選自吉西他濱、阿糖胞 苷、阿扎胞苷、氟達(dá)拉濱，優(yōu)選的是吉西他濱。
[0017] 本發(fā)明中的磷酰N-脂肪酰核苷類似物的合成步驟一般分為兩個階段。首先核苷 類似物與環(huán)磷?；鶊F發(fā)生酯化，然后再與脂肪鏈以酰胺鍵連接得到最終產(chǎn)物，或兩個步 驟倒置。在上述?；磻?yīng)中，可以采用酸或酸酐與羥基或氨基?；?；或酰氯與羥基或氨基酰 化的方式；或羧酸先形成活化的中間體，然后與羥基或氨基酰化；或由羧酸直接與羥基或 氨基酰化。通過參考相關(guān)文獻(xiàn)方法和利用一般專業(yè)技術(shù)就可以得到高純度的磷酰N-脂肪 酰核苷類似物。
[0018] 本發(fā)明中的磷酰N-脂肪酰核苷類似物帶有脂溶性較強的脂肪長鏈，可以將它們 制備成納米傳遞系統(tǒng)，選自脂質(zhì)體、非離子表面活性劑囊泡、納米粒、納米乳劑型。這些納米 傳遞系統(tǒng)的粒子直徑一般小于1微米，優(yōu)選的是小于0. 5微米，更優(yōu)選的是小于0. 2微米。 制備方法可以參考相關(guān)文獻(xiàn)方法和專業(yè)技術(shù)。
[0019] -般地，如果采用薄膜分散法制備脂質(zhì)體，可以將磷酰N-脂肪酰核苷類似物與磷 脂等膜材共同溶于有機溶劑，盛入燒瓶中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一層薄膜，然后加入水或適 當(dāng)緩沖液，進(jìn)行振蕩和超聲，直至形成均勻的混懸液。如果超聲時間延長，還可能得到納米 級分散系統(tǒng)。如果采用反相蒸發(fā)法制備脂質(zhì)體，可以將磷酰N-脂肪酰核苷類似物與磷脂 等膜材共同溶于有機溶劑，加入水或緩沖液，高速攪拌或超聲制備成乳劑，然后減壓旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)，得到凝膠態(tài)物質(zhì)，然后加入水或適當(dāng)緩沖液或不加，繼續(xù)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，直至形成均勻 的脂質(zhì)體混懸液。脂質(zhì)體混懸液還可以選擇適當(dāng)處方并在適當(dāng)條件下進(jìn)行冷凍干燥或噴霧 干燥，形成固體粉末狀，這樣可以保證制劑的穩(wěn)定性，臨用前加入水溶液振搖即可得到脂質(zhì) 體混懸液。運用同樣的技術(shù)可以獲得磷酰N-脂肪酰核苷類似物的非離子表面活性劑囊泡。
[0020] 納米粒制劑中的固體脂質(zhì)納米粒較適合于本發(fā)明中的磷酰N-脂肪酰核苷類生 物。一般地，將磷酰N-脂肪酰核苷類似物與常溫下為固態(tài)的脂質(zhì)，如磷脂、脂肪酸、甘油酯， 共同加熱熔融，然后加入水或適當(dāng)緩沖液，在加熱情況下在高壓乳勻機上循環(huán)乳化多次，形 成納米分散的乳滴，迅速冷卻，使之固化，即得到磷酰N-脂肪酰核苷類似物固體脂質(zhì)納米 粒。用微乳法也可制得磷酰N-脂肪酰核苷類似物固體脂質(zhì)納米粒。磷酰N-脂肪酰核苷類 似物納米?；鞈乙哼€可以選擇適當(dāng)處方并在適當(dāng)條件下進(jìn)行冷凍干燥或噴霧干燥，形成固 體粉末狀，這樣可以保證制劑的穩(wěn)定性，臨用前加入水溶液振搖即可得到納米?；鞈乙?。
[0021] 磷酰N-脂肪酰核苷類似物納米乳的制備可以參考常見的處方，一般包括乳化劑、 助乳化劑、助溶劑、油相、水相。一般在選擇合適的處方后，即可容易地形成納米乳。如果選 擇合適的處方，一般包括乳化劑、助乳化劑、助溶劑、油相，還可以組成自納米乳化系統(tǒng)，在 加入適量水溶液后，系統(tǒng)可以自行分散成納米乳。
[0022] 除了上述可以方便地得到的磷酰N-脂肪酰核苷類似物的納米傳遞系統(tǒng)外，本發(fā) 明人還出乎意料地發(fā)現(xiàn)由于本發(fā)明中的磷酰N-脂肪酰核苷類似物具有特殊的物理化學(xué)性 質(zhì)，特別是兩親性，由它自身或加入適量添加劑后在水溶液中可以自組裝，形成納米傳遞系 統(tǒng)。磷酰N-脂肪酰核苷類似物分子中含有脂溶性強的長脂肪鏈基團和極性較大的核苷基 團，因此具有兩親性，這種物理化學(xué)性質(zhì)類似于磷脂和某些表面活性劑。如果兩親性分子的 分子結(jié)構(gòu)滿足一定條件，由它本身可以在水中自組裝成納米有序聚集體，例如雙分子層、雙 分子層彎曲得到的囊泡和雙分子層疊加得到的長形納米粒。本發(fā)明中的磷酰N-脂肪酰核 苷類似物具有較長的并且脂溶性較強的長脂肪鏈基團和親水性核苷基團，較容易形成雙分 子層，并進(jìn)一步得到囊泡或長形納米粒，不過某些條件下需加入一定量的添加劑。因此本發(fā) 明首次設(shè)計并制備了由本發(fā)明中的磷酰N-脂肪酰核苷類似物組成或加入適量添加劑的自 組裝傳遞系統(tǒng)。
[0023] 本發(fā)明中的由磷酰N-脂肪酰核苷類似物組成的自組裝傳遞系統(tǒng)的制備方法和脂 質(zhì)體等納米傳遞系統(tǒng)的制備方法類似。通常是將磷酰N-脂肪酰核苷類似物溶于某種有機 溶劑，根據(jù)需要可以加入適當(dāng)添加劑，然后進(jìn)行分散。方法包括薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、注 入法、復(fù)乳法等。在某些情況下，添加劑不是必需的，此時傳遞系統(tǒng)全部由磷酰N-脂肪酰核 苷類似物組成。在某些情況下，單獨用磷酰N-脂肪酰核苷類似物不能形成很好的納米粒 子，此時需要加入適當(dāng)添加劑，幫助其形成有序結(jié)構(gòu)。是否需要加入添加劑根據(jù)磷酰N-脂 肪酰核苷類似物的物理化學(xué)性質(zhì)決定，一般可以通過預(yù)實驗來推斷。
[0024] 本發(fā)明中的自組裝傳遞系統(tǒng)中添加劑的量占全部組成成分的分子摩爾比例在 0?50%之間，優(yōu)選的是0?30%，更優(yōu)選的是0?15%，其余成分即為磷酰N-脂肪酰核 苷類似物。添加劑可以選自磷脂、多元醇酯類表面活性劑、聚氧乙烯類表面活性劑、雙十六 烷基磷脂酸、膽固醇及其衍生物、硬脂胺。磷脂包括合成磷脂、半合成磷脂、天然磷脂。其中 合成磷脂又包括修飾的磷脂如聚乙二醇衍生化的磷脂、連接單克隆抗體的磷脂。多元醇酯 類表面活性劑優(yōu)選的是失水山梨醇脂肪酸酯，具體如司盤60、司盤40、司盤20。聚氧乙烯類 表面活性劑優(yōu)選的是聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物（又稱泊洛沙姆），聚山梨酯和聚氧乙 烯脂肪醇醚，具體如泊洛沙姆P188、吐溫80、吐溫60、吐溫40、吐溫20、芐澤35。膽固醇及 其衍生物包括膽固醇、膽固醇的脂肪酸酯、聚乙二醇衍生化的膽固醇。
[0025] 含磷酰N-脂肪酰核苷類似物的納米傳遞系統(tǒng)包括自組裝傳遞系統(tǒng)，如果其組成 或表面吸附有高度親水的分子或分子片段，由于在體外環(huán)境或體內(nèi)環(huán)境可以形成親水性保 護(hù)層，可以阻滯粒子間的聚合或在體內(nèi)阻滯調(diào)理化作用而獲得長循環(huán)效果。常用的親水性 分子或分子片段是聚乙二醇（PEG)。在本發(fā)明中，可以采用添加聚乙二醇衍生化的磷脂或聚 乙二醇衍生化的膽固醇的方法制備得到表面親水的磷酰N-脂肪酰核苷類似物的納米傳遞 系統(tǒng)包括其自組裝傳遞系統(tǒng)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0026] 圖I. 1-(3-苯基）_1，3-丙二醇合成路線
[0027] 圖2. 1- (3-氯苯基）-1，3-丙二醇-N-十二酰拉米夫定磷酸酯合成路線
[0028] 圖3.磷酰N-脂肪酰吉西他濱單分子膜π -a等溫曲線。磷酰N-辛酰吉西他濱 (CPOG)、磷酰N-十二酰吉西他濱（CPDG)、磷酰N-十四酰吉西他濱（CPTG)、磷酰N-十六酰 吉西他濱（CPHG)和磷酰N-十八酰吉西他濱（CPODG)。
[0029] 圖4.磷酰N-脂肪酰吉西他濱自組裝傳遞系統(tǒng)的透射電鏡照片。A :磷酰N-辛酰 吉西他濱自組裝傳遞系統(tǒng)；B :磷酰N-十二酰吉西他濱自組裝傳遞系統(tǒng)；C :磷酰N-十四酰 吉西他濱自組裝傳遞系統(tǒng)；D :磷酰N-十六酰吉西他濱自組裝傳遞系統(tǒng)；E :磷酰N-十八酰 吉西他濱自組裝傳遞系統(tǒng)。
[0030] 圖5.不同濃度磷酰N-脂肪酰吉西他濱自組裝傳遞系統(tǒng)對H印G2細(xì)胞存活率的 影響。吉西他濱（GEM)、磷酰N-辛酰吉西他濱（CPOG)、磷酰N-十二酰吉西他濱（CPDG)、磷 酰N-十四酰吉西他濱（CPTG)、磷酰N-十六酰吉西他濱（CPHG)和磷酰N-十八酰吉西他濱 (CPODG)
[0031] 圖6.磷酰N-十二酰吉西他濱（CPDG)自組裝傳遞系統(tǒng)靜脈注射后荷瘤小鼠體重 變化率
[0032] 圖7.磷酰N-十二酰吉西他濱自組裝傳遞系統(tǒng)靜脈注射后在荷H22瘤小鼠中的組 織分布

【具體實施方式】
[0033] 實施例1.磷酰N-脂肪酰吉西他濱的合成
[0034] 磷酰N-脂肪酰吉西他濱的結(jié)構(gòu)式為：
[0035]

【權(quán)利要求】
1. 一種磷酰N-脂肪酰核苷類似物，其特征是結(jié)構(gòu)為 Hep-Nu-L 其中Hep代表在核苷糖環(huán)5'位羥基或短脂肪鏈羥基取代的環(huán)磷?；鶊F，Nu是核苷 類似物基團，L代表脂肪鏈，并且L中的碳數(shù)在8?20之間。
2. 如權(quán)利要求1所述的磷酰N-脂肪酰核苷類似物，其中脂肪鏈的原型分子選自正辛 酸、正癸酸、十二酸、十四酸、十六酸、十八酸、二十酸。
3. 如權(quán)利要求1所述的磷酰N-脂肪酰核苷類似物，其中核苷類似物原型分子，選自拉 米夫定、阿糖腺苷、西多福韋、吉西他濱、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟達(dá)拉濱。
4. 如權(quán)利要求1所述的磷酰N-脂肪酰核苷類似物，其中核苷類似物原型分子，是拉米 夫定。
5. 如權(quán)利要求1所述的磷酰N-脂肪酰核苷類似物，其中核苷類似物原型分子，是吉西 他濱。
6. -種納米傳遞系統(tǒng)，其特征是它包括權(quán)利要求1的磷酰N-脂肪酰核苷類似物，并且 選自脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、納米粒、納米乳、自組裝傳遞系統(tǒng)。
7. 如權(quán)利要求6的納米傳遞系統(tǒng)，其中自組裝傳遞系統(tǒng)的粒子組成中權(quán)利要求1的磷 酰N-脂肪酰核苷類似物的量占全部組成成分的分子摩爾比例在50?100%之間，其余為添 加劑。
8. 如權(quán)利要求6的納米傳遞系統(tǒng)，其中自組裝傳遞系統(tǒng)的粒子全部由權(quán)利要求1的磷 酰N-脂肪酰核苷類似物組成。
9. 如權(quán)利要求6的納米傳遞系統(tǒng)，是磷酰N-十二酰吉西他濱自組裝傳遞系統(tǒng)。
10. 如權(quán)利要求6的納米傳遞系統(tǒng)，是磷酰N-十二酰吉西他濱長循環(huán)自組裝傳遞系統(tǒng)。
【文檔編號】A61P31/12GK104211742SQ201410169585
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年4月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月25日
【發(fā)明者】金義光, 杜麗娜, 汪珊 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所