高車前素在制備兒茶酚藥物增效劑中的應(yīng)用及包含高車前素的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及高車前素在制備兒茶酚藥物增效劑中的應(yīng)用及包含高車前素的藥物組合物。所述高車前素不僅可減緩兒茶酚類藥物的體內(nèi)代謝、提高其血藥濃度及持效時間，同時還具有良好的安全性。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含所述高車前素和一種兒茶酚藥物如左旋多巴、瑞香素，所述組合物能顯著提高兒茶酚藥物的血藥濃度和代謝半衰期，進而提升兒茶酚藥物的口服生物利用度及治療效果。
【專利說明】高車前素在制備兒茶酚藥物增效劑中的應(yīng)用及包含高車前素的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及高車前素在制備兒茶酚藥物增效劑中的應(yīng)用，其可提高兒茶酚藥物的口服生物利用度及體內(nèi)持效時間，同時還具有良好的安全性。此外，還涉及一種包含所述高車前素的藥物組合物，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】[0002]兒茶酚類化合物是一類具有鄰二羥基結(jié)構(gòu)的化合物，廣泛存在于動植物體內(nèi)。多巴胺、腎上腺素、異丙腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)類化合物，兒茶素、茶多酚、瑞香素、秦皮素、丹參素、原兒茶醛、黃芩素等天然產(chǎn)物均具有兒茶酚結(jié)構(gòu)。兒茶酚化合物具有顯著的抗炎、抗氧化、神經(jīng)保護及抗腫瘤等活性，但該類化合物的代謝穩(wěn)定性極差，在人體內(nèi)易被兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)、磺酸化轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等II相代謝酶快速代謝清除。例如，帕金森癥治療藥物左旋多巴(L-dopa)是一個典型的兒茶酚類藥物，其口服吸收后可在外周組織被脫酸酶及COMT酶快速代謝導(dǎo)致其入腦量不到給藥量的I %，因而單獨使用時幾乎沒有藥效。因此，臨床上L-dopa使用時需與外周脫羧酶抑制劑和COMT酶抑制劑聯(lián)合使用方可增加L-dopa的血藥濃度，進而提升其治療效果。兒茶酚甲基化轉(zhuǎn)移酶(COMT)是一種鎂離子依賴型的酶，其以SAM作為甲基供體催化兒茶酚類底物的甲基化，生成O-甲基化兒茶酚和S-腺苷-L-高半胱氨酸(Guldberg and Marsdenl975)。⑶MT酶的底物包括一系列的兒茶酚類化合物，其在機體的主要生理作用是代謝清除活性或毒性的兒茶酚。COMT酶介導(dǎo)的甲基化是左旋多巴(L-dopa)、多巴胺、腎上腺素、異丙腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)類藥物，以及兒茶素、瑞香素、秦皮素、丹參素、原兒茶醛、黃芩素等天然活性物質(zhì)的主要代謝途徑。國內(nèi)外大量研究已證實將COMT酶抑制劑與上述兒茶酚類藥物聯(lián)用確能顯著增強兒茶酚類藥物的血藥濃度并延長其體內(nèi)駐留時間，進而提升其療效(Pharmacol Rev.1999 ；51:593-628)。尤其將L-dopa與COMT抑制劑如托卡朋，恩他卡朋合用已成為目前臨床治療帕金森癥的金標準。然而，目前已上市的COMT酶抑制劑如托卡朋、恩托卡朋存在體內(nèi)的抑制活性偏低、代謝半衰期短、連續(xù)使用易引發(fā)肝、腎毒性等諸多缺陷，在臨床上的應(yīng)用也受到多種限制。此外，帕金森癥患者則需要頻繁用藥，長期使用托卡朋、恩托卡朋等現(xiàn)有COMT酶抑制劑后會引發(fā)嚴重的不良反應(yīng)(Neurology2004 ;62:39-46)。因此開發(fā)新型安全高效的COMT抑制劑作為兒茶酚類藥物的增效劑一直是國內(nèi)外新藥研發(fā)的一大熱點。
[0003]專利CN101433545A和CN102755312A公開了黃酮作為新型帕金森癥治療藥物的應(yīng)用，表明黃酮類化合物可用于帕金森癥的預(yù)防與治療，其具有高安全性、高活性等優(yōu)點。然而，上述專利中提到的黃酮多酚類化合物均具有溶解度差、體內(nèi)代謝快、成藥性差等缺陷。因此，尋找安全、有效、且具有良好的口服成藥性及適宜的藥代行為的COMT酶抑制劑對于帕金森癥的治療至關(guān)重要。
[0004]高車前素，又名粗毛豚草素，結(jié)構(gòu)式為4’，5，7-三羥基-6-甲氧基黃酮，結(jié)構(gòu)如式1，其不僅屬于非兒茶酚類黃酮化合物，還在B環(huán)含有親水基團。目前，尚未有關(guān)于高車前素作為)L茶酚類化合物增效劑應(yīng)用的報道。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.高車前素在制備兒茶酚藥物增效劑中的應(yīng)用，其特征在于，高車前素作為藥物增效劑與兒茶酚藥物聯(lián)合用藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述聯(lián)合用藥為高車前素單獨成藥后與兒茶酚類藥物聯(lián)合使用，或與兒茶酚藥物混合后做成藥物組合物使用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述聯(lián)合用藥中高車前素與兒茶酚藥物的摩爾比為1:10~10:1，優(yōu)選摩爾比為1:1~5:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的應(yīng)用，其特征在于，所述兒茶酚藥物包括左旋多巴和/或瑞香素。
5.一種藥物組合物，其特征在于，其包含高車前素和兒茶酚藥物，所述藥物組合物中高車前素與兒茶酚藥物的摩爾比為1:10~10:1，優(yōu)選摩爾比為1:1~5:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述兒茶酚藥物包括左旋多巴和/或瑞香素。
7.根據(jù)照權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物采用的劑型選自普通片劑、緩釋 片、膠囊劑、滴丸或注射劑中的任意一種。
【文檔編號】A61K31/198GK103919765SQ201410169644
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月24日
【發(fā)明者】王平, 汪福意, 寧靜, 張輝 申請人:無錫艾德美特生物科技有限公司