一種治療和預(yù)防腹部手術(shù)后粘連的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種預(yù)防和治療腹部手術(shù)后組織粘連的藥物組合物，其活性成分由芍藥苷和阿魏酸組成，所述組合物優(yōu)選采用海藻酸鈉緩釋微球制劑。具有良好的術(shù)后治療組織粘連的作用效果。
【專利說明】一種治療和預(yù)防腹部手術(shù)后粘連的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種外科用防粘連的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]粘連是一種疤痕組織帶，在外科手術(shù)、炎癥或者損傷后形成，它將兩個通常彼此相互分離的解剖面連結(jié)在一起。粘連可以表現(xiàn)為薄層組織或者厚的纖維帶。
[0003]我國外科手術(shù)量呈快速增長趨勢，過去很多疾病都采取保守治療，如今通過外科手術(shù)即可在短期內(nèi)取得滿意效果。據(jù)資料統(tǒng)計，2005年全國手術(shù)量已接近1000萬臺，這表明外科手術(shù)的技術(shù)水平得到了充分發(fā)揮。
[0004]但多年以來，在外科手術(shù)中，90%以上都會涉及到術(shù)后組織粘連問題。粘連是外科手術(shù)中由于組織的創(chuàng)傷使結(jié)締組織纖維帶與相鄰的組織或器官結(jié)合在一起，形成的異常結(jié)構(gòu)，它是一種常見的病理反應(yīng)(醫(yī)學統(tǒng)稱術(shù)后組織粘連)。在腹腔手術(shù)、盆腔手術(shù)、骨科手術(shù)、泌尿外等手術(shù)中都會出現(xiàn)術(shù)后組織粘連，會引起嚴重的術(shù)后并發(fā)癥。如腸梗阻、腹腔和盆腔疼痛、不孕和不育等，嚴重的腹腔粘連常給再次手術(shù)造成困難。這長期困擾著外科醫(yī)師，并給患者造成痛苦和經(jīng)濟損失，嚴重者甚至危及其生命。
[0005]正常生理情況下，腹膜間皮細胞纖維蛋白原的釋放和纖維蛋白溶解作用之間存在著平衡關(guān)系，如果此關(guān)系遭到破壞，纖維蛋白原釋放增加，大量纖維蛋白沉積和/或纖維蛋白溶解障礙將導致粘連的形成。盡管現(xiàn)代外科手術(shù)技術(shù)已有很大的發(fā)展和進步，但術(shù)后腹腔粘連仍然是腹部手術(shù)后常見的并發(fā)癥，發(fā)生率高達90%。腹腔粘連可引起腹部很多并發(fā)癥。有的要接受再次開腹手術(shù)甚至多次手術(shù)。
[0006]迄今為止，尚沒有一種藥物能起到完全令人滿意的防治手術(shù)尤其是腹部外科手術(shù)后組織粘連的效果。本申請旨在針對現(xiàn)有技術(shù)防治組織粘連效果不佳的問題，提供一種可以有效預(yù)防和治療腹部手術(shù)后組織粘連的藥物組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供了一種預(yù)防和治療腹部手術(shù)后組織粘連的藥物組合物，其特征在于其活性成分由芍藥苷和阿魏酸組成，二者的重量配比為1:3~3:1。
[0008]為了達到更好的預(yù)防和治療腹部手術(shù)后組織粘連的效果，所述藥物組合物為緩釋微球制劑。
[0009]優(yōu)選地，所述微球制劑中活性成分與藥物可接受載體成分的重量配比為1:2~1:5。
[0010]進一步優(yōu)選地，所述緩釋微球制劑由海藻酸鈉經(jīng)常規(guī)方法交聯(lián)制備得到，交聯(lián)劑為氯化鈣。
[0011]本發(fā)明還提供了一種制備所述藥物組合物的方法，具體步驟如下:
稱取海藻酸鈉，溶于100 mL水中，備用；精密稱取氯化鈣和活性成分，配制成活性成分和氯化鈣的混合溶液，置冰浴中；采用滴頭為醫(yī)用8號針頭的注射器將海藻酸鈉溶液勻速滴入氯化鈣混合溶液中，靜置數(shù)小時，待微球形成后用水反復沖洗，50 °C烘干，重復多次，即得。
[0012]本發(fā)明還提供了一種所述藥物組合物在制備預(yù)防和治療腹部手術(shù)后組織粘連的藥物中的用途，在于所述藥物在腹部手術(shù)后給予患者。
[0013]經(jīng)過不斷嘗試和潛心研究，本發(fā)明的藥物組合物，其活性成分芍藥苷與阿魏酸的配伍取得了協(xié)同增效的治療效果，療效明顯優(yōu)于活性成分單獨應(yīng)用，或者芍藥苷與其他藥物，例如川芎嗪，配伍使用時取得的預(yù)防和治療效果。取得了意料不到的技術(shù)效果。
[0014]并且，發(fā)明人還驚奇地發(fā)現(xiàn)，當使用海藻酸鈉制備緩釋微球載體時，能夠使得活性成分的治療效果更優(yōu)，明顯好于其他材料制備得到的微球制劑所能達到的效果。
【具體實施方式】
[0015]通過以下實施方式進一步詳細說明本發(fā)明的技術(shù)方案。需要指出的是，以下說明僅僅是對本發(fā)明要求保護的技術(shù)方案的舉例說明，并非對這些技術(shù)方案的任何限制。本發(fā)明的保護范圍以所附權(quán)利要求書記載的內(nèi)容為準。
[0016]實施例1
1)稱取海藻酸鈉2.5g,溶于100 mL水中，備用；
2)稱取氯化鈣2g，芍藥苷和阿魏酸各0.5g，配制成活性成分和氯化鈣的混合溶液IOOmL，置冰浴中；
3)采用滴頭為醫(yī)用8號針頭的注射器將海藻酸鈉溶液勻速滴入含有活性成分的氯化鈣混合溶液中，靜置數(shù)小時；
4)待微球形成后用水反復沖洗，50°C烘干，重復多次，即得。
[0017]測定:微球制劑的平均粒徑為106.1±3.4μπι，包封率為85.2%
實施例2
1)稱取海藻酸鈉4g,溶于100mL水中，備用；
2)稱取氯化鈣3g，芍藥苷1.5g和阿魏酸各0.5g，配制成活性成分和氯化鈣的混合溶液IOOmL，置冰浴中；
3)采用滴頭為醫(yī)用8號針頭的注射器將海藻酸鈉溶液勻速滴入含有活性成分的氯化鈣混合溶液中，靜置數(shù)小時；
4)待微球形成后用水反復沖洗，50°C烘干，重復多次，即得。
[0018]測定:微球制劑的平均粒徑為99.5±5.8 μ m，包封率為80.3%
實施例3
1)稱取海藻酸鈉5g,溶于100mL水中，備用；
2)稱取氯化鈣5g，芍藥苷0.5g和阿魏酸lg，配制成活性成分和氯化鈣的混合溶液IOOmL，置冰浴中；
3)采用滴頭為醫(yī)用8號針頭的注射器將海藻酸鈉溶液勻速滴入含有活性成分的氯化鈣混合溶液中，靜置數(shù)小時；
4)待微球形成后用水反復沖洗，50°C烘干，重復多次，即得。
[0019]測定:微球制劑的平均粒徑為110± 1.6 μ m，包封率為88.6%
實施例4腸粘連模型研究中使用重量在240-280g之間的雄性SD大鼠。將隊列設(shè)計成包括盲腸磨損的無治療的陽性對照和無磨損的無治療的陰性對照，以及另外的隊列，以評價預(yù)防腸粘連的最優(yōu)遞送方法。所有的動物將在12小時光照/黑的暗周期下在單獨的籠中供養(yǎng)，并在手術(shù)前和手術(shù)后無限制地提供食物和水。所有動物均采用腹膜內(nèi)注射氯胺酮(75-100mg/kg)和賽拉嗪(5-10mg/kg)進行麻醉。麻醉將用腹膜內(nèi)注射10%誘導劑量的氯胺酮/賽拉嗪維持。麻醉水平使用夾趾方法評估。
[0020]通過刮剃已麻醉的大鼠的下腹部并用碘清洗來對該大鼠進行手術(shù)準備。動物將接受中線剖腹術(shù)，確定盲腸并將其放置到含鹽水的紗布墊上，用鹽水來保持組織濕潤。用強生的Ixlcm電外科刀頭清潔片刮擦盲腸壁，直到在前面上觀察到出血為止。使用0.8mm活檢鑿在腹膜和下面的肌肉中形成1.6mmx0.8mm的缺損。在施加治療前沖洗腹腔。在并置的盲腸和受傷的腹膜之間施行適當?shù)闹委?。具體而言，在隊列I中，將磨損的盲腸與受傷的腹膜和閉合的手術(shù)切口并置。隊列2僅接受剖腹術(shù)，而且閉合切口。另外的隊列用IOml含有適當濃度MK2抑制劑的PBS沖洗。如果在手術(shù)過程中發(fā)生諸如腸穿孔的損傷或者隔離物未能將受損的組織分開，將從研究中除去該動物并進行替換。[0021]手術(shù)后14天，對實驗鼠再次進行如上所述的麻醉，并且在不知道所述治療的情況下實施第二次剖腹術(shù)，以評價粘連的范圍和嚴重性。絕大多數(shù)腹部粘連研究采用目測類比評分系統(tǒng)而非組織學。將采用如下所述的評分系統(tǒng):0 =無粘連，I =細薄且容易分離的粘連，2 =量多而薄，且組織難以分離，以及3 =嚴重，并且伴隨纖維化，需要器械來分離組織。記錄每組中具有粘連的動物數(shù)和粘連的嚴重性，隨后采用ANOVA方差分析進行組間比較，以確定抑制粘連的最佳治療組合(屏障、釋放速度和藥物濃度)。
[0022]實施例5藥效實驗
將40只雄性SD大鼠分別關(guān)在籠中，并容許一個為期5天的順應(yīng)時期。在外科手術(shù)前半小時，用皮下注射丁丙諾啡(50yg/kg)來對所有動物進行預(yù)處理，以用于控制疼痛。
[0023]在達到足夠的麻醉水平后，腹部的毛被剪去并用貝塔定溶液預(yù)備好。采用15號刀片劃出3cm的縱向中線腹部切口。使小腸向上回縮并且暴露出降結(jié)腸。將乙狀結(jié)腸在腹膜反折上方約2cm銳性分離。使用6-0普羅林，布置8個間斷的縫合，以實現(xiàn)手縫吻合。
[0024]任何具有看得見的裂隙的區(qū)域也布置了另外的縫合線。
[0025]在閉合前，將5ml試驗溶液(無菌生理鹽水中溶有試驗制劑，確定活性成分最終濃度)或者鹽水置于吻合部上以及腹腔和骨盆中。隨后，用3-0絲縫合線以直線的、連續(xù)的方式閉合腹部，并且以相同的方式作為單獨的層閉合皮膚。將動物放置在恢復區(qū)，直至完全從麻醉中清醒。在手術(shù)后4小時以及第二天早晨進一步注射丁丙諾啡，以控制疼痛。
[0026]處死實驗動物在距手術(shù)日4天和10天時進行(10只動物，每天每組處理5只)。處死點要謹慎地選擇，因為可以預(yù)見在第4天腸完整性方面的效果是最顯著的，如果存在的話；以及2) 10天時間段是形成最大粘連的時間段。
[0027]對動物實施安樂死。用左側(cè)面正中旁切口進入腹腔；然后在切口尖端做出兩個水平切口，從而可以向后拉動皮瓣，且可以在不會無意地損傷任何組織的情況下評估到前腹壁的粘連形成。
[0028]在仔細地移回任何上面覆蓋的非粘連的內(nèi)臟后，隨后識別出吻合部位。使直接與吻合部形成的任何粘連保持原位，同時不試圖除去或者擾動該區(qū)域。對吻合部拍照，以用于進一步評估。這是粘連評分系統(tǒng)的第二部分。對每個發(fā)現(xiàn)與吻合部粘連的組織指定為“1”，包括附睪脂肪、網(wǎng)膜、小腸、大腸。增加所有可能性作為累積得分的部分。
[0029]隨后，測量結(jié)腸爆裂壓力。使用絲帶，將距吻合部遠端的結(jié)腸擠出糞便并結(jié)扎。在近端小心地擠出其余的任何結(jié)腸內(nèi)容物，并隨后在靠近吻合部處銳性分離結(jié)腸。將18號穿刺針插入結(jié)腸腔，并再次用絲帶扎住近端和所包括的穿刺針，以將它固定在適當位置并確保無泄漏。使穿刺針與壓力傳感器連接，并且預(yù)設(shè)置輸液泵以遞送300CC/hr生理鹽水作為逐漸增加結(jié)腸內(nèi)壓力的手段。將結(jié)腸開始泄漏鹽水或者壓力突然下降的點記錄為爆裂壓力，無論泄漏是否發(fā)生在吻合部或者縫合線外側(cè)。
[0030]接下來，對與吻合部的粘連的密度和韌性進行分級。從吻合部切取或者切開粘連，并根據(jù)切開的難度分級。該得分作為累積總計的部分被包括。
[0031]表1.粘連評分系統(tǒng)
【權(quán)利要求】
1.一種預(yù)防和治療腹部手術(shù)后組織粘連的藥物組合物，其特征在于其活性成分由芍藥苷和阿魏酸組成，二者的重量配比為1:3~3:1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種預(yù)防和治療腹部手術(shù)后組織粘連的藥物組合物，所述藥物組合物為緩釋微球制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的一種預(yù)防和治療腹部手術(shù)后組織粘連的藥物組合物，其特征在于所述微球制劑中活性成分與藥物可接受載體成分的重量配比為1:2~1:5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的一種預(yù)防和治療腹部手術(shù)后組織粘連的藥物組合物，其特征在于所述緩釋微球制劑由海藻酸鈉經(jīng)常規(guī)方法交聯(lián)制備得到，交聯(lián)劑為氯化鈣。
5.一種制備權(quán)利要求1-4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述制備方法的步驟如下: 稱取海藻酸鈉，溶于100 mL水中，備用；精密稱取氯化鈣和活性成分，配制成活性成分和氯化鈣的 混合溶液，置冰浴中；采用滴頭為醫(yī)用8號針頭的注射器將海藻酸鈉溶液勻速滴入氯化鈣混合溶液中，靜置數(shù)小時，待微球形成后用水反復沖洗，50 °C烘干，重復多次，即得。
6.權(quán)利要求1-4所述的藥物組合物在制備預(yù)防和治療腹部手術(shù)后組織粘連的藥物中的用途，其特征在于所述藥物在腹部手術(shù)后給予患者。
【文檔編號】A61K31/192GK103948617SQ201410170784
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年4月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月27日
【發(fā)明者】王志偉, 王小艷, 厲建田, 楊萍萍 申請人:王志偉