醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑及其生產(chǎn)工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑，屬于油溶性軟膏，該護(hù)膚劑有效成分包括：超氧化物歧化酶(SOD)，表皮活性因子（EGF），不飽和脂肪酸和/或飽和脂肪酸，蜂蠟，山梨酸鉀，SOD穩(wěn)定劑組成。按重量份計(jì)，超氧化物歧化酶（SOD）0.003%，表皮活性因子（EGF）2.5%，不飽和脂肪酸和/或飽和脂肪酸18%，蜂蠟6%，山梨酸鈉0.18%；SOD穩(wěn)定劑0.15%。涂覆本發(fā)明的護(hù)膚劑能有效減輕、延緩放射治療對(duì)各期皮膚、粘膜的損傷，放射性皮炎，保護(hù)放射野正常皮膚組織，涂覆本發(fā)明的護(hù)膚劑可有效調(diào)整涂覆厚度，適當(dāng)清潔后，皮膚表面仍留有極薄的一層防護(hù)劑油膜，不會(huì)造成局部溫度下降，利于促進(jìn)皮膚持續(xù)修復(fù)。
【專利說明】醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑及其生產(chǎn)工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種醫(yī)用放療皮膚防護(hù)劑及其生產(chǎn)工藝。該防護(hù)劑為油溶性，可吸收和阻擋射線。屬于醫(yī)用化工領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]放射治療是利用高能射線對(duì)人體患病部位進(jìn)行照射，使病變的組織細(xì)胞損傷壞死，從而達(dá)到治療目的。但往往受照射的部位不僅包括患病組織，還包括一些正常組織，這些正常組織的細(xì)胞也會(huì)受到射線的損傷。如何才能最大限度地殺死病變組織細(xì)胞，同時(shí)有效保護(hù)正常組織細(xì)胞，一直是放療醫(yī)生所追求的目標(biāo)。
[0003]對(duì)于外照射放療而言，射線都是穿過皮膚到達(dá)病變組織的，所以皮膚是最常見受損的正常組織，輕度的皮膚損傷包括皮膚紅斑、水腫、疼痛、干性脫皮、色素沉著(變黑)等癥狀，一般不會(huì)影響放療進(jìn)程。但如果出現(xiàn)較嚴(yán)重的皮膚損傷，如水皰，皮膚破潰，甚至潰瘍時(shí)，放療就要被迫停止，等皮膚愈合后才能繼續(xù)治療。這就會(huì)使本已縮小的病灶再次增長(zhǎng)，直接影響治療效果，導(dǎo)致治愈率下降。
[0004]醫(yī)用放療皮膚防護(hù)劑在近幾年有了較大的發(fā)展。惡性腫瘤患者在接受放射治療過程中，放射線除對(duì)患者腫瘤有殺傷作用外，對(duì)患者皮膚亦產(chǎn)生不同程度的放射性損傷。臨床上用于預(yù)防急性放射性皮膚反應(yīng)的藥物較多，其中放療皮膚防護(hù)劑專用產(chǎn)品醫(yī)用放療皮膚防護(hù)劑在預(yù)防急性放射性皮膚損傷方面的效果在較多的臨床研究中得到肯定。本產(chǎn)品能為惡性腫瘤患者在接受放射治療過程中，預(yù)防放射線對(duì)患者皮膚產(chǎn)生的放射性損傷。
[0005]上世紀(jì)70年代始國(guó)外有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的報(bào)道。國(guó)內(nèi)80年代也有多項(xiàng)關(guān)于SOD抗輻射的研究。其中由華東理工大學(xué)、山東大學(xué)、中南大學(xué)和長(zhǎng)沙生化制藥廠組成的協(xié)作組對(duì)抗輻射損傷進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。采用3個(gè)劑量60Co照射引起小鼠放射損傷模型。照射前Id始每日注射S0D15萬u/kg，連續(xù)給藥7d，可使95%致死量60Co照射的小鼠的存活率提高，平均存活延長(zhǎng)6.3d。照射前2h或照射后lh，靜脈注射或皮下注射給予S0D，均能使受不同劑量照射的小鼠的骨髓細(xì)胞染色體畸變率下降。3萬u/kg小劑量連續(xù)給藥，也能顯著降低骨髓細(xì)胞染色體畸變率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種醫(yī)用放療皮膚防護(hù)劑及其生產(chǎn)工藝，該防護(hù)劑是柔和的油性軟膏，含有脂肪酸、S0D、和表皮生長(zhǎng)因子等，同時(shí)它還可以進(jìn)行量的調(diào)整(厚、薄)。
[0007]本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)上述目的的:一種醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑，該護(hù)膚劑有效成分包括:超氧化物歧化酶(SOD)，表皮活性因子(EGF)，飽和脂肪酸和/或不飽和脂肪酸，蜂蠟，山梨酸鉀，SOD穩(wěn)定劑組成，其中SOD穩(wěn)定劑為蔗糖、甘露糖、葡萄糖、環(huán)糊精、藥用淀粉、乳糖中的一種或多種。
[0008]按重量百分比計(jì)，超氧化物歧化酶(SOD)0.001~0.05%，表皮活性因子(EGF)0.1~10.0%，飽和脂肪酸和/或不飽和脂肪酸15~20%，蜂蠟I~10%，山梨酸鈉0.02~2.0% ;SOD穩(wěn)定劑0.1~5.0%。進(jìn)一步優(yōu)化配方為，按重量百分比計(jì)，超氧化物歧化酶(SOD)0.003%，表皮活性因子(EGF) 2.5%，麻油18%，蜂蠟6%，山梨酸鈉0.18% ；S0D穩(wěn)定劑0.15%。
[0009]所述的不飽和脂肪酸包括橄欖油、花生油、麻油、菜籽油、亞麻油、棉籽油、葵花油、大豆油、棕櫚油或蓖麻油中的一種或多種。進(jìn)一步優(yōu)選為不飽和脂肪酸為麻油和/或大豆油。
[0010]所述的飽和脂肪酸包括豬油、羊油或魚油中的一種或多種。進(jìn)一步優(yōu)選為飽和脂肪酸為魚油。
[0011]進(jìn)一步優(yōu)選為飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸為橄欖油、麻油、豬油的混合油。
[0012]該護(hù)膚劑的劑型為油溶性。
[0013]醫(yī)用放療皮膚防護(hù)劑是根據(jù)射線對(duì)組織、細(xì)胞損傷的機(jī)制而研制的“放射治療皮膚保護(hù)劑”，具有防止細(xì)胞損傷和利于表皮細(xì)胞修復(fù)等作用。超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,S0D)的藥理作用之一即抗福射作用。SOD是機(jī)體內(nèi)天然存在的超氧自由基清除因子，它可以把放射治療過程中產(chǎn)生的有害的超氧自由基轉(zhuǎn)化為過氧化氫和氧氣，生成的過氧化氫會(huì)被過氧化氫酶(CAT)和過氧化物酶(POD)分解為完全無害的水。因而SOD是機(jī)體內(nèi)防止自由基損傷的第一道防線。電離輻射作用于需氧生物時(shí)，所產(chǎn)生的氧自由基主要是和-OH。生物分子被氧自由基攻擊，如發(fā)生變化但不影響機(jī)體，表明氧自由基被清除；如果原發(fā)反應(yīng)中產(chǎn)生的明顯超過機(jī)體對(duì)其清除能力，則影響機(jī)體而發(fā)生損傷。供給外源性SOD可提高清除的能力，減輕電離輻射對(duì)組織細(xì)胞的損傷。每天使用可增加局部組織的抵抗力，緩解由于外界因素引起的癥狀，保護(hù)皮膚的完整性，保證治療的順利進(jìn)行。同時(shí)可保護(hù)危險(xiǎn)部位的皮膚；限制表皮水分流失，防治皮膚干燥。另外還可以在皮膚表面形成一層脂質(zhì)保護(hù)膜，加速表皮細(xì)胞的更新，達(dá)到早期局部預(yù)防用藥的目的。
[0014]表皮活性因子EGF能促進(jìn)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的增值，增強(qiáng)表皮細(xì)胞的活力，修復(fù)受損表皮細(xì)胞的作用，以及蜂蠟、脂肪酸膏體對(duì)射線吸收屏蔽作用和對(duì)皮膚的修復(fù)和抑菌作用。因此，確定本品由超氧化物歧化酶(SOD )、表皮活性因子(EGF)、蜂蠟、飽和脂肪酸和/或不飽和脂肪酸、山梨酸鉀、SOD穩(wěn)定劑等組成。
[0015]一種醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑的生產(chǎn)工藝，包括以下制備步驟:
[0016]I)將超氧化物歧化酶(S0D)、表皮活性因子(EGF)，山梨酸鉀，SOD穩(wěn)定劑混合后，加水，攪拌20~30min制得超氧化物歧化酶糊；
[0017]2)將植物油和/或動(dòng)物油加熱至50~120°C，再加入蜂蠟，在50~120°C下保溫?zé)捴?0~30min制得蜂蠟油混合溶液，將該蜂蠟麻油溶液趁熱過80~120目篩后，自然降溫至45°C以下，得濾液；
[0018]3)將步驟2)中降溫至45°C以下的濾液以80~150g/min的速度加入超氧化物歧化酶糊中，繼續(xù)攪拌20~30min制得皮膚防護(hù)劑油膏；
[0019]4)將皮膚防護(hù)劑油膏經(jīng)輻照滅菌后包裝成醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑油溶性軟膏。
[0020] 采用該工藝生產(chǎn)的醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑能清除組織中因輻照而產(chǎn)生的超氧自由基和有害廢物，并在皮膚表面形成一層保護(hù)膜而達(dá)到皮膚防護(hù)的目的。適用于減輕、延緩放射治療對(duì)各期皮膚、粘膜的損傷，放射性皮炎，保護(hù)放射野正常皮膚組織。同時(shí)本申請(qǐng)的護(hù)膚劑吸收和阻擋射線；麻油特殊香氣，使用者易于接受；涂覆使用方便，易于清潔；無殘留，無污染；柔和，無毒副作用。[0021]本產(chǎn)品與水溶性凝膠放療皮膚防護(hù)劑產(chǎn)品相比具有如下優(yōu)點(diǎn):
[0022]1.水性凝膠防護(hù)劑因含有大量水分，在涂覆使用時(shí)由于皮膚溫度較高，造成水性凝膠融溶，厚度變薄就不能形成有效的防護(hù)射線厚度，同時(shí)涂覆厚度不均勻，因此效果不佳。
[0023]2.水性凝膠防護(hù)劑使用并清潔后，皮膚附著較少，不利于促進(jìn)皮膚持續(xù)修復(fù)。
[0024]3.水性凝膠防護(hù)劑使用時(shí)由于是較大面積涂覆且水分持續(xù)蒸發(fā)，造成局部溫度下降，使用者會(huì)感到寒冷，特別是在冬季使用時(shí)尤其如此。
[0025]4.本醫(yī)用放療皮膚防護(hù)劑為柔和的油性軟膏，含有脂肪酸、S0D、和表皮生長(zhǎng)因子等，它可以進(jìn)行涂覆量的調(diào)整(厚、薄)能形成有效的防護(hù)射線厚度，防護(hù)效果好。 [0026]5.本醫(yī)用放療皮膚防護(hù)劑使用并適當(dāng)清潔后，皮膚表面仍留有極薄的一層防護(hù)劑油膜，利于促進(jìn)皮膚持續(xù)修復(fù)。
[0027]6.本醫(yī)用放療皮膚防護(hù)劑使用時(shí)雖較大面積涂覆但無水分蒸發(fā)，不會(huì)造成局部溫度下降，使用者會(huì)感到皮膚溫暖柔和，特別是在冬季使用時(shí)尤其如此。
[0028]7.本醫(yī)用放療皮膚防護(hù)劑由于加入了超氧化物歧化酶(SOD)和表皮活性因子(EGF)，因此對(duì)于減輕、延緩放射治療對(duì)各期皮膚、粘膜的損傷，放射性皮炎，保護(hù)放射野正常皮膚組織，有較好的效果。
[0029]針對(duì)該護(hù)膚劑所做的臨床試驗(yàn)及試驗(yàn)結(jié)果如下:
[0030]1.使用方法
[0031]檢查包裝有無破損，如包裝已事先打開或損壞，請(qǐng)勿使用。更換一包新的醫(yī)用放療皮膚防護(hù)劑。整個(gè)放療期間進(jìn)行常規(guī)皮膚護(hù)理，即保持皮膚清潔、干燥，穿棉質(zhì)柔軟內(nèi)衣，避免使用堿性強(qiáng)、刺激性大的香皂等擦洗照射部位，每天放射治療后半小時(shí)取試驗(yàn)組適量涂于放射野皮膚并輕輕按摩數(shù)分鐘，每天堅(jiān)持使用至放療結(jié)束后10日。
[0032]2.安全性評(píng)價(jià)
[0033]試驗(yàn)期間觀察并記錄不良事件和合并用藥情況，對(duì)臨床出現(xiàn)的不良反應(yīng)，需隨訪至癥狀消失，并記錄。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)有不良事件、不良事件發(fā)生率和合并用藥情況，其中，不良事件發(fā)生率為安全性評(píng)價(jià)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。不良事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率、與研究器械的關(guān)系應(yīng)列表描述，計(jì)算不良事件發(fā)生率。對(duì)因不良事件而中止研究以及出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的病例加以特別的注明。對(duì)治療過程中的合并用藥情況計(jì)算例數(shù)、百分比，并進(jìn)行組間比較。
[0034]3.主要評(píng)價(jià)指標(biāo)
[0035]放射性皮膚損傷發(fā)生率
[0036]評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):觀察照射部位皮膚顏色變化，并記錄皮膚反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、癥狀和癥狀持續(xù)時(shí)間。(RTOG皮膚反應(yīng)O-1V級(jí)判定標(biāo)準(zhǔn))
[0037]O級(jí):皮膚顏色無變化，無疼痛；
[0038]I級(jí):濾泡樣暗紅色紅斑，脫發(fā)，干性皮炎，出汗較少；
[0039]II級(jí):觸痛性或鮮艷紅斑，片狀濕性脫皮或中度水腫；
[0040]III級(jí):皮膚皺褶以外部位融合的濕性脫皮，凹陷性水腫；
[0041]IV級(jí):潰瘍出血壞死。
[0042]發(fā)生率=皮膚反應(yīng)I級(jí)以上受試者數(shù)/所有受試者數(shù)X 100%。[0043]每天放射治療前半小時(shí)取醫(yī)用放療皮膚防護(hù)劑適量涂于放射野皮膚并輕輕按摩數(shù)分鐘，每天堅(jiān)持使用至放療結(jié)束后10日。
[0044]每病種臨床試驗(yàn)例數(shù)及其確定理由
[0045]本期臨床試驗(yàn)的目的是考察受試產(chǎn)品醫(yī)用放療皮膚防護(hù)劑與已上市同類產(chǎn)品在安全性和有效性上的非劣性，根據(jù)醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)規(guī)定，定61例，最終病例數(shù)以統(tǒng)計(jì)專家為準(zhǔn)。
[0046]4.選擇對(duì)象范圍、數(shù)量及選擇理由
[0047]本研究應(yīng)納入試驗(yàn)的病例總數(shù)至少為60例，合計(jì)60例。
[0048]病例入選標(biāo)準(zhǔn)如下:
[0049]需進(jìn)行放射性治療的腫瘤患者；
[0050]年齡大于18歲的患者；
[0051]6個(gè)月內(nèi)未參加其他臨床試驗(yàn)患者；
[0052]自愿參加本研究，并簽署受試者知情同意書。
[0053]病例排除標(biāo)準(zhǔn)如下:
[0054]飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸過敏患者；
[0055]其他不適宜進(jìn)行臨床研究者。
[0056]5.結(jié)果
[0057]病例特征如下:
[0058]入組及完成情況
[0059]共入組61例受試者，其中武漢大學(xué)人民醫(yī)院入組31例，完成31例，無脫落；宜昌市第二人民醫(yī)院入組30例，完成30例，無脫落。見表1:
[0060]表1:各中心入組及完成病例數(shù)
[0061]
【權(quán)利要求】
1.一種醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑，其特征在于，該護(hù)膚劑有效成分包括:超氧化物歧化酶(SOD)，表皮活性因子(EGF)，不飽和脂肪酸和/或飽和脂肪酸，蜂臘，山梨酸鉀，SOD穩(wěn)定劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑，其特征在于:按質(zhì)量百分比計(jì)，超氧化物歧化酶(SOD) 0.001-0.05%，表皮活性因子(EGF) 0.1-10.0%，不飽和脂肪酸和/或飽和脂肪酸15~20%，蜂蠟1~10%，山梨酸鈉0.02~2.0% ；S0D穩(wěn)定劑0.1~5.0%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑，其特征在于:按質(zhì)量百分比計(jì)，超氧化物歧化酶(SOD)0.003%，表皮活性因子(EGF) 2.5%，不飽和脂肪酸和/或飽和脂肪酸18%，蜂蠟6%,山梨酸鈉0.18% ；S0D穩(wěn)定劑0.15%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑，其特征在于:所述的不飽和脂肪酸包括橄欖油、花生油、麻油、菜籽油、大豆油、棕櫚油或蓖麻油中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑，其特征在于:所述的不飽和脂肪酸為麻油和/或大豆油。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑，其特征在于:所述的飽和脂肪酸包括豬油、羊油或魚油中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑，其特征在于:所述的飽和脂肪酸為魚油。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑，其特征在于:S0D穩(wěn)定劑為蔗糖、甘露糖、葡萄糖、環(huán)糊精、藥用淀粉、乳糖中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑，其特征在于:該護(hù)膚劑的劑型為油溶性軟膏。
10.一種醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑的生產(chǎn)工藝，其特征在于，包括以下制備步驟: 1)將超氧化物歧化酶(S0D)、表皮活性因子(EGF)，山梨酸鉀，SOD穩(wěn)定劑混合后，加水，攪拌2(T30min制得超氧化物歧化酶糊； 2)將飽和脂肪酸和/或不飽和脂肪酸加熱至5(T12(TC，再加入蜂蠟，在5(T12(TC下保溫?zé)捴艻OlOmin制得蜂蠟油混合溶液，將該蜂蠟麻油溶液趁熱過80-120目篩后，自然降溫至45°C以下，得濾液； 3)將步驟2)中降溫至45°C以下的濾液以8(Tl50g/min的速度加入超氧化物歧化酶糊中，繼續(xù)攪拌2(T30min制得皮膚防護(hù)劑油膏； 4)將皮膚防護(hù)劑油膏經(jīng)輻照滅菌后包裝成醫(yī)用放療皮膚護(hù)膚劑油溶性軟膏。
【文檔編號(hào)】A61P17/16GK104000748SQ201410172664
【公開日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2014年6月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月17日
【發(fā)明者】張翔, 胡濱, 吳承廣 申請(qǐng)人:宜昌廣翔生物科技有限公司