一種蘆薈大黃素季銨鹽及其制備和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種具有抗肝癌、黑色素瘤和結腸癌等生物活性的蘆薈大黃素季銨鹽及其合成方法和應用。通過體外癌細胞抑制試驗表明，本發(fā)明的蘆薈大黃素季銨鹽可有效抑制肝癌HepG2、黑色素瘤A375、和結腸癌SW620癌細胞的生長；與糖酵解抑制劑2-脫氧-D-葡萄糖聯合用藥的體外抗癌活性實驗表明，本發(fā)明涉及的蘆薈大黃素季銨鹽與2-脫氧-D-葡萄糖的組合物對三種不同腫瘤細胞的抑制作用，較同等劑量的單藥相比，均有不同程度的增加，且化合物AE-4、AE-5分別聯合2-脫氧-D-葡萄糖應用后對上述三種不同腫瘤細胞具有顯著的協同增殖抑制作用。該組合物可作為多種惡性腫瘤治療中的廣譜藥物應用，尤其適用于肝癌等實體腫瘤的治療，具有很大的應用前景。
【專利說明】一種蘆薈大黃素季銨鹽及其制備和應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一類具有抗癌活性的蘆薈大黃素季銨鹽及其制備和應用。
【背景技術】
[0002]蘆薈大黃素(1.8-二羥基-3-羥甲基蒽醌，Aloeemodin, AE)是廣泛存在于大黃、蘆薈、決明子、山扁豆等植物中的一類蒽醌類化合物，具有抗腫瘤、抗菌、免疫抑制和瀉下作用等多種生物活性。但蘆薈大黃素本身活性不夠好，因此以蘆薈大黃素為母體，對其結構進行修飾改造是十分必要的，經修飾后的蘆薈大黃素表現出更好的抗癌活性，具有極大的應用前景。[0003]2-脫氧-D-葡萄糖(2-DG)是一種糖酵解抑制劑，其容易被葡萄糖轉運蛋白轉運至細胞內，因而容易在腫瘤細胞中富集，影響細胞自我修復時能量產生和攝取。此外，2-脫氧-D-葡萄糖可以抑制腫瘤細胞內ATP的生成，從而阻斷腫瘤細胞的能量代謝殺死腫瘤細胞。近年來Maschek等使用2_脫氧-D-葡萄糖聯合阿霉素、多西他賽等化療藥作用于腫瘤細胞，結果顯示2-脫氧-D-葡萄糖對化療藥物具有增敏作用。
[0004]將糖酵解抑制劑與化療藥物聯合用藥，一方面糖酵解抑制劑可有效抑制增殖活躍腫瘤細胞的能量代謝而起殺傷作用；另一方面糖酵解劑抑制劑可對化療藥物進行增敏，從而進一步整體提高治療腫瘤的效果。因此，聯合用藥用于腫瘤的治療同樣具有極大的應用前景。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明涉及一類具有抗癌活性的蘆薈大黃素季銨鹽及其制備和應用。
[0006]具體的:
一種蘆薈大黃素季銨鹽，其結構如式I所示；
【權利要求】
1.一種蘆薈大黃素季銨鹽，其結構如式I所示；
2.一種如權利要求1所述的蘆薈大黃素季銨鹽的制備方法，包括以下步驟: 蘆薈大黃素與三溴化磷在CCl4溶劑中于室溫下發(fā)生溴代反應生成溴代蘆薈大黃素； 溴代蘆薈大黃素與一系列叔胺發(fā)生親核取代反應生成相應的蘆薈大黃素季銨鹽。
3.如權利要求2所述的蘆薈大黃素季銨鹽的制備方法的具體步驟為: 溴代蘆薈大黃素的合成:取蘆薈大黃素溶于CCl4中，加入10倍質量的三溴化磷；在65°C下攪拌反應48h后，冷卻至室溫，旋蒸除去溶劑得到橙紅色粗品，經硅膠柱層析分離純化，得到溴代蘆薈大黃素；所述硅膠柱層析分離時所用的洗脫劑為二氯甲烷； 蘆薈大黃素季銨鹽的合成:取步驟I)制得的溴代蘆薈大黃素溶解于CHCl3, 50°C下加熱溶解后以每0.3mmol溴代蘆薈大黃素加入0.1ml叔胺的比例加入叔胺；回流下攪拌反應6h后，冷至室溫；旋蒸除去溶劑后經硅膠柱層析梯度洗脫得到暗紅色固體，即所述的蘆薈大黃素季銨鹽；所述的硅膠柱層析梯度洗脫的順序為:二氯甲烷一二氯甲烷:乙醇(v/V) =100:1 —二氯甲燒:乙醇(v/v) =50:1 —二氯甲燒:乙醇(v/v) =20:1。
4.如權利要求1所述的蘆薈大黃素季銨鹽在制備抗腫瘤藥物上的應用。
5.如權利要求1所述的蘆薈大黃素季銨鹽與2-脫氧-D-葡萄糖組成的組合物在在制備抗腫瘤藥物上的應用；其中所述的蘆薈大黃素季銨鹽與2-脫氧-D-葡萄糖組成的組合物其特征在于蘆薈大黃素季銨鹽與2-脫氧-D-葡萄糖以1-25:50000物質的量比例混合。
6.如權利要求5所述的蘆薈大黃素季銨鹽與2-脫氧-D-葡萄糖組成的組合物在在制備抗腫瘤藥物上的應用，其特征在于所述的蘆薈大黃素季銨鹽為如式II或式III所示的化合物
【文檔編號】A61P35/00GK103896790SQ201410176299
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年4月29日 優(yōu)先權日:2014年4月29日
【發(fā)明者】邵敬偉, 向利平, 姜美紅, 楊祥, 王文峰 申請人:福州大學