一種美沙拉秦緩釋顆粒劑及其制備方法
【專利摘要】本申請(qǐng)涉及一種美沙拉秦緩釋顆粒及其制備方法。所述的緩釋顆粒由如下重量百分比的活性成分及輔料組成：美沙拉秦40～60％，制丸母核18～36％，粘合劑3～7％，增塑劑0.5～1％，包衣材料15～35％，潤(rùn)滑劑0.5～1％，助流劑0.5～2％，其特征在于所述的美沙拉秦緩釋顆粒采用兩次上藥制丸和兩次包衣的工藝制得，并依次包括如下上藥制丸、包衣的步驟：(1)制丸母核進(jìn)行第一次上藥制丸，制得第一次上藥丸，(2)第一次上藥丸進(jìn)行第一次包衣，制得是第一次包衣藥丸，(3)第一次包衣藥丸進(jìn)行第二次上藥制丸，制得第二次上藥丸，(4)第二次上藥丸進(jìn)行第二次包衣。本發(fā)明通過特定工藝制得的緩釋顆粒，改善了美沙拉秦的包衣效率和釋放行為。
【專利說(shuō)明】一種美沙拉秦緩釋顆粒劑及其制備方法
[【技術(shù)領(lǐng)域】]
[0001]本申請(qǐng)涉及一種藥物新制劑，具體地說(shuō)，涉及一種美沙拉秦緩釋顆粒劑，本申請(qǐng)還提供該緩釋顆粒劑的制備方法。屬于藥物制劑領(lǐng)域。
[【背景技術(shù)】]
[0002]炎癥性腸病(Inflammaorybowel disease, IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerativecolitis,UC)和克羅恩氏病(Crohn’s disease,⑶)，潰瘍性結(jié)腸炎是最常見的直腸、結(jié)腸炎性疾病，腸道局部表現(xiàn)為連續(xù)性、彌漫性黏膜和黏膜下炎性改變，可形成肉眼可見的糜爛和潰瘍，臨床表現(xiàn)為黏液膿血便。其病因和確切的發(fā)病機(jī)理目前仍不清楚。一般認(rèn)為是在遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)上，由于抗原刺激和體內(nèi)免疫系統(tǒng)的激活，各種環(huán)境因素相互作用而引起的一種以腸道炎癥為主要表現(xiàn)的慢性疾患。據(jù)國(guó)外權(quán)威機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，全球潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率一般為5~8例/10萬(wàn)人，流行區(qū)域較高的是北美和歐洲地區(qū)。歐美國(guó)家UC的發(fā)病率為10~20例/10萬(wàn)人，患率超過200例/10萬(wàn)人，與之相比，亞洲國(guó)家的發(fā)病為I~2例/10萬(wàn)人，患病率為4~44例/10萬(wàn)人。其發(fā)生率可高達(dá)100例/10萬(wàn)人。近年來(lái)，隨著工業(yè)化水平的提高，我國(guó)潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率已有上升趨勢(shì)，而久治不愈、反復(fù)發(fā)作或難治的病例已成為臨床中的難題。
[0003]目前，臨床上治療UC的藥物主要有氨基水楊酸類、激素、免疫抑制劑、抗生素、肝素等。隨著藥物研究的進(jìn)步，氨基水楊酸制劑已由柳氮磺吡啶發(fā)展為巴柳氮、奧沙拉嗪、美沙拉秦(5-氨基水楊酸,5-aminosalicylic acid, 5-ASA)四個(gè)品種,氮磺吡唳、巴柳氮和奧沙拉秦均為美沙拉秦的前體 藥物，在體內(nèi)酶的作用下釋放出美沙拉秦，而發(fā)揮治療作用。臨床治療學(xué)認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎是無(wú)法根治的，需反復(fù)治療或維持治療，從而使氨基水楊酸制劑成為不可缺少的品種。國(guó)外臨床研究表明，選用氨基水楊酸類藥物進(jìn)行維持治療可使復(fù)發(fā)率減少至25%。
[0004]自20世紀(jì)40年代初用柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine，SASP、SAZ)治療UC有效以來(lái)，已成為治療輕中度病例的主藥，也是維持緩解最為有效的一類藥物。其作用機(jī)制為抑制結(jié)腸粘膜釋放白三烯，清除活性氧等損傷因子，抑制激活的白細(xì)胞產(chǎn)生這些物質(zhì)。SASP系5-氨基水楊酸與磺胺吡唳(sulphapyridine,SP)以偶氮鍵相連的化合物，口服后有15%直達(dá)結(jié)腸，在腸內(nèi)細(xì)菌偶氮還原酶的作用下，裂解為5-氨基水楊酸(5-ASA)和磺胺嘧啶(SP)。5-氨基水楊酸是起治療作用的活性成分，不良反應(yīng)多數(shù)是由磺胺吡啶引起，如磺胺過敏、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、胰腺炎和精子動(dòng)力異常等不良反應(yīng)，患者不能耐受SASP，限制了其在臨床的應(yīng)用。
[0005]為了發(fā)揮柳氮磺胺吡啶的治療作用又消除由于磺胺吡啶的存在帶來(lái)的不良反應(yīng)，人們考慮只選擇其活性成分5-氨基水楊酸即美沙拉秦作為其替代品，它能夠抑制腸巨噬細(xì)胞的移動(dòng)及外周血和腸淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白，還可通過清除氧自由基而抑制脂肪酸過氧化達(dá)到治療效果。臨床研究實(shí)驗(yàn)表明:病例組應(yīng)用美沙拉秦口服制劑總有效率為89.28%，顯效率為57.14%，與對(duì)照組比較均有顯著性差異(P〈0.05)，柳氮磺胺吡啶雖然為治療UC的有效藥物，但約20%的患者因磺胺類過敏或不能耐受而停用；其最大劑量為4-6g/d,而美沙拉秦最大劑量為4g/d,相當(dāng)于柳氮磺胺吡唳IOg。
[0006]美沙拉秦化學(xué)名稱為5-氨基水楊酸，作用于炎癥黏膜，抑制引起炎癥的前列腺素合成和炎癥介質(zhì)白三烯的形成，對(duì)腸壁炎癥有顯著的消炎作用，而不是進(jìn)入血液循環(huán)后發(fā)揮作用，是世界公認(rèn)的治療潰瘍性結(jié)腸炎的急性發(fā)作的首選藥物，療效優(yōu)于柳氮磺吡啶。美沙拉秦直接口服可被胃和小腸迅速吸收，不能到達(dá)結(jié)腸部位。因此應(yīng)該減少在上胃腸道的吸收，使其定位到末端回腸或結(jié)腸釋放藥物，才能保持病變腸段有效的藥物濃度。
[0007]目前已上市美沙拉秦腸溶片和現(xiàn)有技術(shù)制備的美沙拉秦腸溶制劑較好地解決了上述問題，但均存在酸中釋放量偏高，緩沖液中釋放量偏低，不能到達(dá)病變部位，療效不足，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性差，工藝復(fù)雜等。發(fā)明CN200480010790為一種高載藥美沙拉秦小藥囊，雖然解決了載藥量不足的問題，但是不能在結(jié)腸部位有效釋放，所制得藥囊不具有靶向釋放的效果。尤其對(duì)于美沙拉秦這種局部作用的藥物；發(fā)明CN201080063271作為栓劑，雖然避免了首過效應(yīng)，但是作用部位主要在直腸，覆蓋范圍較小，病人的順應(yīng)性也不如口服制劑；美沙拉秦腸溶片劑(CN201180040925和CN201210072493)能達(dá)到較高載藥量和釋放行為，但是和相同劑量的顆粒比，比表面積要小很多，也限制了釋藥及吸收區(qū)間，因此在生物利用度上差于顆粒劑?，F(xiàn)有美沙拉秦及緩釋技術(shù)易造成釋藥曲線不穩(wěn)定，血藥濃度波動(dòng)大的問題。
[0008]本發(fā)明為克服上述問題，采用腸溶及緩釋技術(shù)，提供一種美沙拉秦緩釋顆粒劑及其制備方法。本發(fā)明采用了美沙拉秦制劑現(xiàn)有技術(shù)中未見報(bào)道的兩次造粒、兩次包衣的工藝，具有更好的緩釋和控制藥物釋放的效果，有助于藥物的持續(xù)釋放，延長(zhǎng)藥物的有效血藥濃度的時(shí)間，適于工業(yè)化生產(chǎn)，是一種很有潛力的釋藥系統(tǒng)。本發(fā)明美沙拉秦緩釋顆粒劑微丸內(nèi)為膜控型緩釋骨架 結(jié)構(gòu)，可使藥物緩慢釋放，并通過緩釋包衣來(lái)調(diào)節(jié)藥物釋放速度和行為，從而達(dá)到緩釋釋藥的目的。使藥物在炎癥局部有較好的生物利用度，避免上消化道吸收，減少藥物的全身性作用，治療效果更佳；使用方便，病人順應(yīng)性更強(qiáng)。用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，治療急性發(fā)作、預(yù)防復(fù)發(fā)，特別適用于對(duì)柳氮磺吡啶不能耐受者的緩解維持，使用方便，發(fā)揮局部治療作用，更加有效。
[
【發(fā)明內(nèi)容】
]
[0009]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明目的在于提供一種新型的美沙拉秦緩釋顆粒劑，用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，特別適用于對(duì)柳氮磺吡啶不能耐受者的緩解維持，生物利用度高，治療效果更好。
[0010]本發(fā)明技術(shù)方案如下:
[0011]本發(fā)明提供一種美沙拉秦緩釋顆粒，由如下重量百分比的活性成分及輔料組成:美沙拉秦40~60%，制丸母核18~36%，粘合劑3~7%，增塑劑0.5~1%，包衣材料15~35%，潤(rùn)滑劑0.5~1%，助流劑0.5~2%，其特征在于所述的美沙拉秦緩釋顆粒采用兩次上藥制丸和兩次包衣的工藝制得，并依次包括如下上藥制丸、包衣的步驟:(I)制丸母核進(jìn)行第一次上藥制丸，制得第一次上藥丸，(2)第一次上藥丸進(jìn)行第一次包衣，制得是第一次包衣藥丸，(3)第一次包衣藥丸進(jìn)行第二次上藥制丸，制得第二次上藥丸，(4)第二次上藥丸進(jìn)行第二次包衣。[0012]上述所述的美沙拉秦緩釋顆粒，其特征在于:
[0013]所述的制丸母核選自乳糖丸芯、蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯或淀粉丸芯；
[0014]所述的粘合劑選自聚甲基丙烯酸酯類、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、玉米朊、羥丙纖維素中的一種或者兩種以上；
[0015]所述的增塑劑選自聚乙二醇6000 (PEG6000)、聚乙二醇4000 (PEG4000)、檸檬酸三乙酯中的一種或者兩種以上；
[0016]所述的包衣材料選自聚甲基丙烯酸酸酯類、乙基纖維素或羥丙甲纖維素中的一種或者兩種以上；
[0017]所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉中的一種或者兩種以上；
[0018]所述的助流劑為輕質(zhì)無(wú)水硅酸或者滑石粉。
[0019]優(yōu)選地，上述所述的美沙拉秦緩釋顆粒，其中所述的聚甲基丙烯酸酯類選自尤特奇 ?L-30D-55 ( Eudragi廣 L-30D-55)、尤特奇 Vb3OD (-Eudragit4 NE30D)或者尤特奇 4.100(.Eudragit1 S-100)。
[0020]本發(fā)明上述所述的美沙拉秦緩釋顆粒，其中所述的制丸母核的粒徑為0.4 —
0.6mmο
[0021]作為本發(fā)明另一目的，還提供一種制備上述所述的美沙拉秦緩釋顆粒的方法，包括如下步驟:
[0022]美沙拉秦原料藥預(yù)處理；
[0023]在離心包衣機(jī)中進(jìn)行制丸母核的第一次上藥制丸，制得第一次上藥丸；
[0024]在流化床中對(duì)第一次上藥丸進(jìn)行第一次包衣，制得第一次包衣丸；
[0025]用離心包衣機(jī)對(duì)第一次包衣丸進(jìn)行第二次上藥制丸，制得第二次上藥丸；
[0026]在流化床中對(duì)第二次上藥丸進(jìn)行第二次包衣。
[0027]其中，上述所述的方法，其中步驟(2)和(4)的上藥制丸中，將粘合劑和任選存在的增塑劑溶于水或乙醇溶液配制為粘合劑溶液。其中，步驟(2)和(4)的上藥制丸中所用粘合劑可以相同，也可以不同；優(yōu)選步驟(2)的粘合劑溶液中含增塑劑；優(yōu)選步驟(4)的粘合劑溶液中無(wú)增塑劑。
[0028]其中，上述所述的方法，其中所述步驟(3)和(5)的包衣中，將包衣材料和任選存在的潤(rùn)滑劑溶于水或乙醇溶液配制為包衣溶液。其中，步驟⑶和(5)的包衣中所用的包衣材料可以相同，也可以不同；優(yōu)選步驟⑶和(5)的包衣溶液中都含潤(rùn)滑劑。
[0029]本發(fā)明上述所述的方法，其進(jìn)一步包括步驟(5)制得的包衣顆粒和助流劑混勻的步驟。
[0030]本發(fā)明通過特定的制備工藝，特別是按次序的依次兩次上藥和兩次包衣工藝，并選用合適粘合劑和包衣材料，如聚甲基丙烯酸酯系列產(chǎn)品尤特奇(Eudragit *L-30D-55 )，尤特奇NE30D (:Eudragitk.'NE30D)和尤特奇 tS-1OO (；Eudragit'' S-100)以及其他高分子疏水性材料，如乙基纖維素等，改善了美沙拉秦的包衣效率和釋放行為。第一次包衣在顆粒表面形成均勻連續(xù)光滑的薄膜，降低了顆粒間的摩擦，提高了粒子的流動(dòng)性，也減少了顆粒破裂的風(fēng)險(xiǎn)，并且能延緩藥物釋放；第二次包衣調(diào)節(jié)釋放行為和控制藥物釋放的作用。本發(fā)明工藝可靠，穩(wěn)定，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。而且，與現(xiàn)有的美沙拉秦制劑相比較，本發(fā)明的美沙拉秦緩釋顆粒劑，針對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病，還具有以下優(yōu)點(diǎn):
1.緩釋顆粒劑的分散度高，可到達(dá)結(jié)腸附近緩釋釋放。放入水中可迅速形成均勻混懸液。
2.緩釋顆粒劑攜帶方便、服用方便，兼具顆粒劑和緩釋制劑的共同優(yōu)點(diǎn)，即使在沒有水的情況下也可以吞服，也可置于水中分散后單獨(dú)服用或與果汁、牛奶等同服，特別適合老年人、幼兒及吞服困難患者。3.本緩釋顆粒劑制備工藝簡(jiǎn)單，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備無(wú)特殊要求、制劑穩(wěn)定性強(qiáng)，易于重現(xiàn)，對(duì)儲(chǔ)存條件要求低，易于包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)存。
[0031]本發(fā)明的活性成分及輔料由下列百分比組成:
[0032]
【權(quán)利要求】
1.一種美沙拉秦緩釋顆粒，由如下重量百分比的活性成分及輔料組成:美沙拉秦40~60%，制丸母核18~36%，粘合劑3~7%，增塑劑0.5~1%，包衣材料15~35%，潤(rùn)滑劑0.5~1%，助流劑0.5~2%，其特征在于所述的美沙拉秦緩釋顆粒采用兩次上藥制丸和兩次包衣的工藝制得，并依次包括如下上藥制丸、包衣的步驟:(I)制丸母核進(jìn)行第一次上藥制丸，制得第一次上藥丸，(2)第一次上藥丸進(jìn)行第一次包衣，制得是第一次包衣藥丸，(3)第一次包衣藥丸進(jìn)行第二次上藥制丸，制得第二次上藥丸，(4)第二次上藥丸進(jìn)行第二次包衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美沙拉秦緩釋顆粒，其特征在于: 所述的制丸母核選自乳糖丸芯、蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯或淀粉丸芯； 所述的粘合劑選自聚甲基丙烯酸酯類、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、玉米朊、羥丙纖維素中的一種或者兩種以上； 所述的增塑劑選自聚乙二醇6000 (PEG6000)、聚乙二醇4000 (PEG4000)、檸檬酸三乙酯中的一種或者兩種以上； 所述的包衣材料選自聚甲基丙烯酸酸酯類、乙基纖維素或羥丙甲纖維素中的一種或者兩種以上； 所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉中的一種或者兩種以上； 所述的助流劑為輕質(zhì)無(wú)水硅酸或者滑石粉。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的美沙拉秦緩釋顆粒，其中所述的聚甲基丙烯酸酯類選自尤特奇 813(?~55 ( EudragV+L-30D-55)、尤特奇％:￡300 (:Eudmgtf* NE30D)或者尤特奇 6S-1OO('Eudragit* S-100)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1一 3所述的美沙拉秦緩釋顆粒，其中所述的制丸母核的粒徑為0.4 — 0.6mm。
5.一種制備權(quán)利要求1 一 4任一項(xiàng)所述的美沙拉秦緩釋顆粒的方法，包括如下步驟: 美沙拉秦原料藥預(yù)處理； 在離心包衣機(jī)中進(jìn)行制丸母核的第一次上藥制丸，制得第一次上藥丸； 在流化床中對(duì)第一次上藥丸進(jìn)行第一次包衣，制得第一次包衣丸； 用離心包衣機(jī)對(duì)第一次包衣丸進(jìn)行第二次上藥制丸，制得第二次上藥丸； 在流化床中對(duì)第二次上藥丸進(jìn)行第二次包衣。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟⑵和(4)的上藥制丸中，將粘合劑和任選存在的增塑劑溶于水或乙醇溶液配制為粘合劑溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中步驟(2)和(4)的上藥制丸中所用粘合劑可以相同，也可以不同；優(yōu)選步驟⑵的粘合劑溶液中含增塑劑；優(yōu)選步驟⑷的粘合劑溶液中無(wú)增塑劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求5— 7所述的方法，其中所述步驟(3)和(5)的包衣中，將包衣材料和任選存在的潤(rùn)滑劑溶于水或乙醇溶液配制為包衣溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中步驟(3)和(5)的包衣中所用的包衣材料可以相同，也可以不同；優(yōu)選步驟(3)和(5)的包衣溶液中都含潤(rùn)滑劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-9所述的方法，其進(jìn)一步包括步驟(5)制得的包衣顆粒和助流劑混勻的 步驟。
【文檔編號(hào)】A61K31/606GK103989638SQ201410179241
【公開日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2014年4月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月29日
【發(fā)明者】范新華, 賀赟, 周岳宇, 張明潔, 楊京華 申請(qǐng)人:常州市第四制藥廠有限公司