一種具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管及其制備方法，采用表面化學(xué)自組裝的方法對(duì)醫(yī)用PVC氣管導(dǎo)管進(jìn)行表面修飾，通過PVC氣管導(dǎo)管表面改性、抗菌溶膠的合成、基材表面與抗菌液的表面化學(xué)反應(yīng)等步驟，使光催化抗菌成分均勻、牢固地負(fù)載在氣管導(dǎo)管表面形成薄膜，表面改性后的氣管導(dǎo)管具有良好的抗細(xì)菌粘附性能和可見光誘導(dǎo)滅菌性能，抗菌效果持久，化學(xué)穩(wěn)定性高。
【專利說明】一種具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)療高分子材料領(lǐng)域，具體涉及一種具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]生物醫(yī)用材料是材料科學(xué)的重要分支，其在人工器官、外科修復(fù)、理療康復(fù)、診斷、治療疾患等許多方面已經(jīng)被廣泛應(yīng)用。這些材料的醫(yī)學(xué)應(yīng)用極大促進(jìn)醫(yī)學(xué)治療水平飛速提升，但同時(shí)也為細(xì)菌入侵宿主提供了機(jī)會(huì)。據(jù)報(bào)道，生物材料引起感染(Biomaterialcentered infections,BCI)的病例近年來逐年上升,研究生物材料表面細(xì)菌的粘附作用本質(zhì)，發(fā)展新型抗菌生物材料越來越引起人們的高度關(guān)注。
[0003]在眾多的生物材料中，PVC塑料氣體導(dǎo)管常常被用作危重病人搶救的呼吸通道。由這種導(dǎo)管引起的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(ventilator associated pneumonia, VAP)被醫(yī)學(xué)界認(rèn)為是重癥監(jiān)護(hù)病房內(nèi)患者因非本征疾病致死的一大病癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，呼吸機(jī)相關(guān)感染發(fā)生率為18 %~60 %，病死率超過50 %，而且在臨床上發(fā)現(xiàn)有80%的機(jī)械通氣患者有不同程度的通氣感染，對(duì)于那些氣管切開需長期置入PVC氣管套管的患者，細(xì)菌感染常常難以避免。一般認(rèn)為，這種感染的主要起因是生物材料作為異物能為游離細(xì)菌提供粘附的位點(diǎn)，粘附在這些位點(diǎn)的細(xì)菌會(huì)快速繁殖直至形成細(xì)菌生物膜(Bacterial Biofilm, BF)。由于BF中的細(xì)菌在形態(tài)結(jié)構(gòu)、理化特性、抗生素抗性及對(duì)抗機(jī)體免疫防御等方面與普通浮游生長的細(xì)菌有顯著的不同，一旦生物膜形成，基于抗生藥物的內(nèi)科治療就變得相當(dāng)困難。第一，BF藻酸鹽層有屏障保護(hù)作用，使抗菌藥物難以穿透其被膜作用于內(nèi)層，停用抗菌藥物后，存活的內(nèi)層細(xì)菌會(huì)游離釋放出來繼續(xù)繁殖；第二，處在BF結(jié)構(gòu)中不同位置的細(xì)菌有著不同的生理狀態(tài)和代謝狀態(tài)，大多數(shù)抗菌藥物不能殺滅休眠菌，所以總有一部分細(xì)菌得以存活；第三，細(xì)菌藻酸鹽層能阻斷中性粒細(xì)胞的鈣通道，使之無法表達(dá)與趨化性有關(guān)的受體，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的趨化性減弱，吞噬作用減弱，細(xì)菌可逃逸機(jī)體而免疫攻擊。第四，BF —旦形成，細(xì)菌便有足夠的時(shí)間來開啟耐藥基因，內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)量將顯著高于浮游菌，這將會(huì)減低進(jìn)入膜內(nèi)抗菌藥物的含量。這些因素使PVC氣管導(dǎo)管表面的BF成為BCI致病菌重要持續(xù)的來源，導(dǎo)致BCI在臨床上難以用藥物有效治療。因此，解決導(dǎo)管引起的呼吸機(jī)相關(guān)感染是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的一個(gè)重要研究課題，從PVC氣體導(dǎo)管材料表面修飾著手，從源頭上抑制細(xì)菌的粘附進(jìn)而控制細(xì)菌生物膜(BF)的形成是預(yù)防VAP的最根本途徑。
[0004]在生物材料感染的發(fā)生和發(fā)展過程中，生物材料、細(xì)菌、宿主三大因素相互聯(lián)系，而引起感染的始發(fā)環(huán)節(jié)是細(xì)菌在生物材料表面的粘附。眾所周知，粘附是一個(gè)表面物理化學(xué)現(xiàn)象，而其作用本質(zhì)是基質(zhì)表面與底物分子之間的相互作用，只不過細(xì)菌粘附是活性生物表層與人體組織、生物材料表面的分子間作用。細(xì)菌表層存在菌毛、肽聚糖、有粘附功能的莢膜、細(xì)胞外粘質(zhì)物、脂壁酸等粘附素，這些粘附素上的分子基團(tuán)與生物材料表面的基團(tuán)會(huì)發(fā)生特異性結(jié)合。因此，細(xì)菌粘附與細(xì)菌的結(jié)構(gòu)及生物材料表面的組成和性質(zhì)密切相關(guān)。材料的表面性質(zhì)以表面化學(xué)、表面物理和界面等三個(gè)主要性質(zhì)為特征。表面化學(xué)性質(zhì)與特定分子基團(tuán)的組成、結(jié)構(gòu)和表面電荷性質(zhì)有關(guān)，其生物相容性直接影響細(xì)菌在其表面的粘附和滋生。而表面粗糙度和表面能等表面物理性質(zhì)也會(huì)嚴(yán)重影響細(xì)菌等微生物在材料上的附著力。原理上，高能界面表面有利于細(xì)胞的粘附與鋪展，粗糙表面結(jié)構(gòu)有利于細(xì)胞的粘附和生物膜的迅速生長。界面性質(zhì)包括表面的親、疏水性，親水的表面會(huì)使憎水性細(xì)菌難以在表面粘附和寄宿。研究表明，調(diào)變生物材料的表面性能能夠抑制細(xì)菌在其上的粘附，從而可阻斷生物被膜的形成并有效解決BCI癥。
[0005] 近年來以TiO2為代表的半導(dǎo)體光催化材料在抗菌領(lǐng)域的應(yīng)用，為氣體導(dǎo)管表面抗菌處理開辟了可以借鑒的思路。大量文獻(xiàn)報(bào)道表明，TiO2作為納米薄膜可以很好地附著在陶瓷、玻璃、金屬等各種材料表面，在光激發(fā)后表現(xiàn)出催化氧化性能和超親水性，這已經(jīng)被成功地應(yīng)用于空氣凈化，水中污染物的降解消除以及殺菌，自清潔和超親水性涂層材料的制造。利用半導(dǎo)體光催化膜進(jìn)行生物材料的改性也引起人們的關(guān)注，很多研究者開展了相關(guān)探索。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，把TiO2光催化劑涂覆在PVC氣管導(dǎo)管表面，可以大大降低大腸桿菌的表面粘附率，且光照1.5h可將其全部殺滅。更有意思的是，發(fā)現(xiàn)經(jīng)TiO2納米粒子改性后的表面當(dāng)光照6 h后停止光照，48 h內(nèi)細(xì)菌在材料表面粘附和生長處于抑制狀態(tài)。這一點(diǎn)對(duì)實(shí)際應(yīng)用尤為重要。這些進(jìn)展意味著，利用光活潑的半導(dǎo)體材料改性修飾生物材料表面可能是解決氣體導(dǎo)管VAP癥的一條有效途徑。但是，這種半導(dǎo)體材料必須滿足如下的要求:(1)無毒性且具有良好的生物相容性；(2)物理化學(xué)穩(wěn)定性高，能穩(wěn)定涂覆在導(dǎo)管表面，保證持續(xù)發(fā)揮作用；(3)含有高親水性表面基團(tuán)，能有效抑制細(xì)菌在表面粘附和寄宿；(4)不僅在光照下具有良好的光催化抗菌活性，而且能保證光活化后有記憶效應(yīng)，形成活性表面，即使在取消光照后還能較長時(shí)間破壞細(xì)菌的粘附效果。在上述要求中，第四點(diǎn)尤為重要，避免PVC導(dǎo)管在實(shí)際使用過程中連續(xù)光照對(duì)實(shí)際應(yīng)用更為方便。如何獲得符合這些條件的半導(dǎo)體光催化材料，是實(shí)現(xiàn)光催化技術(shù)在醫(yī)療上應(yīng)用的關(guān)鍵。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管及其制備方法，采用表面化學(xué)自組裝的方法在PVC氣管導(dǎo)管表面修飾一層致密、均勻、透明的光催化薄膜，在不改變氣管導(dǎo)管原有的物理形態(tài)下，適合醫(yī)療使用；表面改性后的氣管導(dǎo)管具有良好的抗細(xì)菌粘附性能和可見光誘導(dǎo)滅菌性能，抗菌效果持久，化學(xué)穩(wěn)定性高。
[0007]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
以含碘的納米半導(dǎo)體光催化溶膠為改性劑，采用表面化學(xué)自組裝的方法對(duì)醫(yī)用氣管導(dǎo)管表面進(jìn)行改性，制得具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管。
[0008]制備方法包括以下步驟:
(1)PVC氣管導(dǎo)管表面改性
將PVC氣管導(dǎo)管用無水乙醇洗滌、烘干后，在導(dǎo)管表面負(fù)載一層富含表面羥基基團(tuán)的有機(jī)高分子；
(2)抗菌溶膠的合成
將納米級(jí)溶膠與含碘的化合物溶液混合均勻，進(jìn)行溶膠結(jié)晶化處理，制得含碘的結(jié)晶態(tài)復(fù)合半導(dǎo)體氧化物溶膠；
(3)表面改性后的PVC氣管導(dǎo)管與抗菌溶膠的表面化學(xué)反應(yīng)將表面改性后的PVC氣管導(dǎo)管浸潰在抗菌溶膠中，恒溫下進(jìn)行自組裝反應(yīng)，制得含碘半導(dǎo)體氧化物改性的PVC氣管導(dǎo)管。
[0009]所述富含表面羥基基團(tuán)的有機(jī)高分子包括聚乙烯醇、聚丙烯醇和聚乙二醇。
[0010]所述含碘的化合物為高碘酸鉀、碘化氫、碘化鉀、單質(zhì)碘中的一種或多種。
[0011]所述納米級(jí)溶膠為Ti (OH) 4、Zn (OH) 2、Al (OH) 3中的一種或兩種。
[0012]所述納米級(jí)溶膠的粒徑為10~60 nm。 [0013]所述納米級(jí)溶膠的固體質(zhì)量密度為2_3g/100mL。
[0014]所述溶膠結(jié)晶化處理是將納米級(jí)溶膠與含碘的化合物溶液的混合物在高壓反應(yīng)釜中120~180°C條件下密閉熱處理2~30小時(shí)。
[0015]所述含碘的結(jié)晶態(tài)復(fù)合半導(dǎo)體氧化物溶膠中碘含量為0.2-5 wt.%。
[0016]所述自組裝反應(yīng)為室溫_50°C條件下表面改性后的PVC氣管導(dǎo)管的表面羥基與溶膠的羥基進(jìn)行縮合，促使含碘的結(jié)晶態(tài)復(fù)合半導(dǎo)體氧化物牢固負(fù)載在PVC氣管導(dǎo)管表面上。
[0017]本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)在于:本發(fā)明采用表面化學(xué)自組裝的方法對(duì)醫(yī)用PVC氣管導(dǎo)管進(jìn)行表面修飾，通過PVC氣管導(dǎo)管表面改性、抗菌溶膠的合成、基材表面與抗菌液的表面化學(xué)反應(yīng)等步驟，使光催化抗菌成分均勻、牢固地負(fù)載在氣管導(dǎo)管表面形成薄膜，表面改性后的氣管導(dǎo)管具有良好的抗細(xì)菌粘附性能和可見光誘導(dǎo)滅菌性能，抗菌效果持久，化學(xué)穩(wěn)定性高。
【具體實(shí)施方式】
[0018]本發(fā)明包括PVC氣管導(dǎo)管表面的表面改性和含碘光催化抗菌溶膠的制備。具體實(shí)施方案如下:
一、PVC氣管導(dǎo)管表面的表面改性
PVC氣管導(dǎo)管表面的表面改性包括兩個(gè)部分，第一部分是氣管導(dǎo)管表面羥基化改性，第二部分是氣管導(dǎo)管表面的形成光催化抗菌膜的改性。
[0019](I)導(dǎo)管表面羥基化改性首先將PVC氣管導(dǎo)管在無水乙醇溶液中超聲洗滌，在60-80°C恒溫下烘干，然后通過浸潰提拉或噴涂法將不同濃度的富含表面羥基基團(tuán)的有機(jī)高分子溶液涂覆在氣管導(dǎo)管表面，然后在60-80°C恒溫下烘干獲得表面含羥基的氣管導(dǎo)管。其中有機(jī)高分子主要為聚乙烯醇、聚丙烯醇、聚乙二醇，有機(jī)高分子溶解在熱水中，濃度控制在 l-100g/L。
[0020](2)將表面羥基化后的氣管導(dǎo)管浸泡在含碘抗菌溶膠中，保持抗菌溶膠的溫度為室溫-50°C，浸泡時(shí)間為1-6天，最后用去離子水多次超聲波洗滌，可獲得表面均勻、透明的負(fù)載含碘半導(dǎo)體光催化抗菌膜的PVC氣管導(dǎo)管。
[0021]二、含碘光催化抗菌溶膠的制備
首先采用傳統(tǒng)的溶膠-凝膠法制備得到Ti (OH) 4、Zn (OH) 2、Al (OH) 3溶膠，然后在把這些溶膠和碘的化合物溶液混合均勻，然后將這些混合液放置在一個(gè)帶有聚四氟內(nèi)襯的不銹鋼高壓反應(yīng)釜中和在一定溫度下進(jìn)行密閉熱處理，處理時(shí)間為12_48h。制得含有不同形式碘的半導(dǎo)體復(fù)合氧化物抗菌溶膠。
[0022]實(shí)施例1含碘Ti (OH)4溶膠的制備采用鈦酸四丁酯為原料，把鈦酸四丁酯的乙醇溶液滴加到酸性條件的水溶液中，于室溫下劇烈攪拌24-36 h后獲得淡藍(lán)色Ti (OH)4溶膠，溶膠的粒徑分布為20-40 nm。而后，量取Iml濃度為IM高碘酸鉀的水溶液在攪拌下緩慢滴加到Ti (OH) 4溶膠中，然后在高壓反應(yīng)釜熱處理溫度為120~180°C下處理12~30 h，制得含碘的Ti (OH)4溶膠抗菌溶膠，記為 I/Ti(0H)4。
[0023]實(shí)施例2含碘Ti (OH) 4-Al (OH) 3溶膠的制備
首先，稱取0.05mol的Al (NO) 3溶解到100 ml去離子水中，在40°C強(qiáng)烈攪拌下慢慢滴加氨水至pH=8~9，再恒溫?cái)嚢? h，制得Al (0!03溶膠。而后，取IOml Al (0!1)3溶膠在強(qiáng)烈攪拌下慢慢滴加到100ml Ti (OH)4溶膠，攪拌均勻后，按實(shí)施例1，將碘溶液與復(fù)合溶膠混合，制得含碘Ti (OH) 4-Al (OH) 3混合溶膠，記為I/ Ti (OH) 4-Al (OH)30
[0024]實(shí)施例3氣管導(dǎo)管表面與含碘Ti (OH) 4-抗菌溶膠的表面化學(xué)反應(yīng)
截取長度為8cm的醫(yī)用氣管導(dǎo)管，將其浸泡在按實(shí)施例1制備的I/Ti(0H)4溶膠中，在室溫下放置1-6天，然后取出在去離子水里超聲波清洗數(shù)次，即可獲得表面均勻、透明的負(fù)載含碘半導(dǎo)體光催化抗菌膜的PVC氣管導(dǎo)管。
[0025]實(shí)施例4氣管導(dǎo)管表面與含碘Ti (OH) 4-Al (OH) 3溶膠抗菌溶膠的表面化學(xué)反應(yīng) 具體制備方法與本部分實(shí)例3基本相同，不同之處在于將抗菌溶膠I/Ti (OH)4改為I/
Ti (OH)4-Al(OH)3
實(shí)施例5改性后的氣管導(dǎo)管表面抗細(xì)菌粘附性能測試
截取3ml長的PVC氣管導(dǎo)管，同時(shí)，以沒有鍍膜的氣管導(dǎo)管樣品為空白樣品?？辜?xì)菌粘附性能按以下步驟進(jìn)行:將樣品置于大腸桿菌菌液中，在37 1:恒溫振蕩箱培養(yǎng)48 h，取出樣品，用無菌PBS (磷酸鹽緩沖液，pH=7.2~7.4)沖洗9次，除去假黏附細(xì)菌，接著將樣品放入無菌試管中，加10 mL生理鹽水,超聲洗脫5 min,最后取0.1 mL涂布于瓊脂平板上培養(yǎng)24 h。用菌落平板計(jì)數(shù)法計(jì)取菌落數(shù)目，即樣品表面的細(xì)菌黏附數(shù)。最后，樣品的抗細(xì)菌黏附性能用細(xì)菌黏附率表示:
細(xì)菌黏附率=樣品細(xì)菌黏附數(shù)/空白樣品表面細(xì)菌黏附數(shù)XlOO %。
[0026]表1 PVC氣管導(dǎo)管改性前后的表面細(xì)菌黏附率
【權(quán)利要求】
1.一種具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管，其特征在于:以含碘的納米半導(dǎo)體光催化溶膠為改性劑，采用表面化學(xué)自組裝的方法對(duì)醫(yī)用氣管導(dǎo)管表面進(jìn)行改性，制得具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管。
2.一種制備如權(quán)利要求1所述的具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管的方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)PVC氣管導(dǎo)管表面改性 將PVC氣管導(dǎo)管用無水乙醇洗滌、烘干后，在導(dǎo)管表面負(fù)載一層富含表面羥基基團(tuán)的有機(jī)高分子； (2)抗菌溶膠的合成 將納米級(jí)溶膠與含碘的化合物溶液混合均勻，進(jìn)行溶膠結(jié)晶化處理，制得含碘的結(jié)晶態(tài)復(fù)合半導(dǎo)體氧化物溶膠； (3)表面改性后的PVC氣管導(dǎo)管與抗菌溶膠的表面化學(xué)反應(yīng) 將表面改性后的PVC氣管導(dǎo)管浸潰在抗菌溶膠中，恒溫下進(jìn)行自組裝反應(yīng)，制得含碘半導(dǎo)體氧化物改性的PVC氣管導(dǎo)管。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管的制備方法，其特征在于:所述富含表面羥基基團(tuán)的有機(jī)高分子包括聚乙烯醇、聚丙烯醇和聚乙二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管的制備方法，其特征在于:所述含碘的化合物為高碘酸鉀、碘化氫、碘化鉀、單質(zhì)碘中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管的制備方法，其特征在于:所述納米級(jí)溶膠為Ti (OH) 4、Zn (0H)2、A1 (OH) 3中的一種或兩種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管的制備方法，其特征在于:所述納米級(jí)溶膠的粒徑為10飛0 nm。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管的制備方法，其特征在于:所述納米級(jí)溶膠的固體質(zhì)量密度為2-3g/100mL。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管的制備方法，其特征在于:所述溶膠結(jié)晶化處理是將納米級(jí)溶膠與含碘的化合物溶液的混合物在高壓反應(yīng)釜中120~180°C條件下密閉熱處理2~30小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管的制備方法，其特征在于:所述含碘的結(jié)晶態(tài)復(fù)合半導(dǎo)體氧化物溶膠中碘含量為0.2-5 wt.%。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有長效抗細(xì)菌粘附的氣管導(dǎo)管的制備方法，其特征在于:所述自組裝反應(yīng)為室溫_50°C條件下表面改性后的PVC氣管導(dǎo)管的表面羥基與溶膠的羥基進(jìn)行縮合，促使含碘的結(jié)晶態(tài)復(fù)合半導(dǎo)體氧化物牢固負(fù)載在PVC氣管導(dǎo)管表面上。
【文檔編號(hào)】A61L29/16GK103933617SQ201410183127
【公開日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2014年5月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月4日
【發(fā)明者】林華香, 鄧韋華, 王緒緒, 龍金林, 張子重, 林群 申請(qǐng)人:福州大學(xué)