一種含有羥丙基纖維素的口服固體制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種使用羥丙基纖維素來(lái)提高氯吡格雷在水中及pH4.5磷酸鹽緩沖液中溶出度的口服固體制劑，該固體制劑包含100重量份的硫酸氫氯吡格雷和1-50重量份粘度為2-4000cp的羥丙基纖維素。
【專(zhuān)利說(shuō)明】—種含有羥丙基纖維素的口服固體制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種提高硫酸氫氯吡格雷溶出度的方法。
技術(shù)背景
[0002]硫酸氫氯吡格雷是一種噻吩并吡啶化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與噻氯匹定類(lèi)似，能夠選擇性地抑制劑二磷酸腺苷與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIIb/IIIa復(fù)合物的活化，具有不可逆抑制血小板聚集的作用，在臨床上被用作抗血栓藥物。目前硫酸氫氯吡格雷的臨床劑型主要是商品名為“Plavix”與“帥克”的口服片劑(規(guī)格為75mg氯吡格雷)以及商品名為“泰嘉”的口服片劑(規(guī)格為25mg氯吡格雷)。其中，Plavix片劑使用的是硫酸氫氯吡格雷II晶型。研究發(fā)現(xiàn)，I晶型在水中及PH4.5磷酸鹽緩沖液中的溶解度均遠(yuǎn)小于II晶型，這可能會(huì)引起I晶型的生物利用度小于II晶型。然而，II晶型粉末生產(chǎn)需要的時(shí)間比I晶型多2-3倍，因此，如果能夠解決I晶型溶出度低的問(wèn)題，I晶型是非常有價(jià)值的臨床晶型。
[0003]大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，使用I晶型制備的片劑在人工胃液及PH6.8的磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線(xiàn)與Plavix均相似，但在水中及pH4.5磷酸鹽緩沖液中的溶出度均顯著低于Plavix0采用加入常規(guī)崩解劑(包括羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮等)來(lái)提高崩解速度的方法對(duì)提高其溶出度無(wú)明顯作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種藥物組合物，它以羥丙基纖維素作為增溶劑，能夠提高硫酸氫氯吡格雷I晶型在水中及PH4.5磷酸鹽緩沖液中的溶出度，解決片劑溶出度低的問(wèn)題，從而使其更有效的發(fā)揮治療作用。
[0005]本發(fā)明組合物含有100重量份的硫酸氫氯吡格雷(I晶型)和1-50重量份的羥丙基纖維素，優(yōu)選羥丙基纖維素含量為1-20重量份。
[0006]本發(fā)明中羥丙基纖維素可以是市售的所有常規(guī)羥丙基纖維素。羥丙基纖維素粘度為2-4000cP。優(yōu)選粘度為2-60cP的羥丙基纖維素。
[0007]本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“羥丙基纖維素的粘度”是指20攝氏度時(shí)，2克羥丙基纖維素溶解于100毫升蒸餾水中所得溶液的粘度。
[0008]本發(fā)明中，不同粘度、型號(hào)的羥丙基纖維素可以單獨(dú)使用，也可混合使用，對(duì)其混合比例沒(méi)有限制。
[0009]在本發(fā)明的組合物中，還可包括其他藥學(xué)上可接受的添加劑。具體是選白藥學(xué)上可接受的填充劑、藥學(xué)上可接受的粘合劑及藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑的一種或幾種。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述添加劑的含量為50-800重量份。
[0010] 本發(fā)明中，所述填充劑為甘露醇、乳糖、麥芽糖糊精、蔗糖中的一種或幾種的組合物，優(yōu)選乳糖。對(duì)于填充劑的用量并沒(méi)有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中的常規(guī)用量。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，所述填充劑的用量為50-800重量份。[0011]本發(fā)明中，所述潤(rùn)滑劑為二氧化硅、滑石粉、輕質(zhì)液體石蠟、山崳酸甘油酯中的一種或幾種的組合物，優(yōu)選滑石粉、輕質(zhì)液體石蠟的組合物。滑石粉、輕質(zhì)液體石蠟的重量比為40: 1-5: 1，優(yōu)選20: I。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，所述潤(rùn)滑劑總量為5-50重量份，優(yōu)選為10-30重量份。
[0012]具體實(shí)施方法 [0013]以下結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，本發(fā)明中的實(shí)施例僅僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的變動(dòng)或等同替代均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0014]片劑溶出度測(cè)定方法:取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第二法)試驗(yàn)，分別用水及PH4.5磷酸鹽緩沖溶液1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5min、10min、15min、20min、30min、45min時(shí)，分別取溶液適量濾過(guò),精密量取續(xù)濾液3.0ml，置IOml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻(完全溶出目標(biāo)濃度:22.5μ g氯吡格雷/ml);另取硫酸氫氯吡格雷對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加pH2.0HCl溶液溶解并稀釋制成每1ml中約含氯吡格雷25 μ g的溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄IV A)，在240nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，按二者的吸收度比值計(jì)算出每片的溶出量。
[0015]膠囊劑溶出度測(cè)定方法:取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第一法)試驗(yàn)，分別用水及PH4.5磷酸鹽緩沖溶液1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5min、lOmin、15min、20min、30min、45min時(shí)，分別取溶液適量濾過(guò),精密量取續(xù)濾液3.0ml，置IOml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻(完全溶出目標(biāo)濃度:22.5 μ g氯吡格雷/ml);另取硫酸氫氯吡格雷對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加pH2.0HCI溶液溶解并稀釋制成每1ml中約含氯吡格雷25 μ g的溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄IV A)，在240nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，按二者的吸收度比值計(jì)算出每片的溶出量。
[0016]實(shí)施例中所用羥丙基纖維素具體購(gòu)自日本曹達(dá)株式會(huì)社，各種型號(hào)的羥丙基纖維素具有如下特征:
[0017]HPC-SSL:羥丙氧基含量53.4-77.5%，2%水溶液粘度為2-2.9cP，粒徑50微米至200微米。
[0018]HPC-SL:羥丙氧基含量53.4-77.5%，2%水溶液粘度為3-5.9cP，粒徑50微米至200微米。
[0019]HPC-L:羥丙氧基含量53.4-77.5%，2%水溶液粘度為6_10cP，粒徑50微米至200微米。
[0020]HPC-LM:羥丙氧基含量53.4-77.5%，2%水溶液粘度為20_60cP，粒徑50微米至200微米。
[0021]HPC-M:羥丙氧基含量53.4-77.5%，2%水溶液粘度為150_400cP，粒徑50微米至200微米。
[0022]HPC-H:羥丙氧基含量53.4-77.5%，2%水溶液粘度為1000_4000cP，粒徑50微米至200微米。
[0023]實(shí)施例1[0024]
【權(quán)利要求】
1.一種含有羥丙基纖維素的口服固體制劑，其特征在于，它包括100重量份的硫酸氫氯吡格雷和1-50重量份粘度為2-4000CP的羥丙基纖維素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有羥丙基纖維素的口服固體制劑，其特征在于，其中羥丙基纖維素的含量為1-20重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有羥丙基纖維素的口服固體制劑，其特征在于，其中羥丙基纖維素的粘度為2-60cP。
4.如權(quán)利要求1所述的含有羥丙基纖維素的口服固體制劑，其特征在于，還包括50-800重量份的乳糖、滑石粉和液體石蠟。
5.如權(quán) 利要求1所述的含有羥丙基纖維素的口服固體制劑，其特征在于，是片劑和膠囊劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/4365GK103976963SQ201410185189
【公開(kāi)日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2014年5月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月5日
【發(fā)明者】高緣, 程林鋒, 范玉潔, 張建軍, 沈劍鋒, 俞建生, 林政
申請(qǐng)人:浙江震元制藥有限公司, 武漢遠(yuǎn)矚醫(yī)藥科技有限公司