具有可控堆積密度的可生物降解植入物的制作方法
【專利摘要】本申請(qǐng)公開(kāi)了包括透水聚合物和滲透活性藥物制劑的固體透水植入物，該藥物制劑包含藥物；其中該固體透水植入物具有固體透水植入物的堆積密度與藥物制劑的滲透壓之比R，其中R大于約0.244克/毫升-大氣壓。還公開(kāi)了制備和使用這樣的固體透水植入物的方法。
【專利說(shuō)明】具有可控堆積密度的可生物降解植入物
[0001] 本申請(qǐng)要求2007年10月18日提交的美國(guó)申請(qǐng)第60/999, 609號(hào)的優(yōu)先權(quán)，該申 請(qǐng)被以引用的方式整體并入本文用于所有目的。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] -方面，本發(fā)明涉及固體透水植入物；特別涉及包含透水聚合物和滲透活性藥物 制劑的固體透水植入物，該藥物制劑包含藥物。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 持續(xù)、長(zhǎng)期的藥物遞送方法可以具有某些優(yōu)點(diǎn)，它們可以長(zhǎng)時(shí)間地達(dá)到循環(huán)中藥 物的期望血液濃度。已經(jīng)使用或提出持續(xù)劑量（continuous dose)、長(zhǎng)期遞送裝置的多種給 藥方式。這些給藥方式中的一種是使用皮下植入物，其提供了允許物質(zhì)基于局部或全身給 藥的特別期望的性能的組合。為此，已經(jīng)提出了充當(dāng)能夠緩慢釋放藥物的儲(chǔ)存庫(kù)（depots) 的皮下植入物。這些植入物提示了如下的可能性：實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期持續(xù)給藥，以達(dá)到相對(duì)一致的 遞送速率，以及必要時(shí)達(dá)到恒定的血液濃度。由于過(guò)高濃度的藥物從不進(jìn)入體液，脈沖進(jìn)入 (pulse entry)的問(wèn)題得到克服，并且代謝半衰期也不是具有調(diào)控重要性的因素。
[0005] 盡管從植入物給藥具有這些優(yōu)點(diǎn)，但是現(xiàn)有技術(shù)中設(shè)計(jì)的用于該目的的裝置還具 有限制它們的可接受性和療效的一個(gè)或多個(gè)缺點(diǎn)。這樣的缺點(diǎn)包括：無(wú)生物降解性，其可 能需要外科手術(shù)操作以去除它們；無(wú)生物相容性，其可能導(dǎo)致不期望的、甚至有害的物質(zhì)進(jìn) 入體內(nèi)；抗原性，其導(dǎo)致在系統(tǒng)中產(chǎn)生不需要的抗原抗體（antigen bodies);以及難于控 制藥物釋放率。此外，常規(guī)遞送裝置不能提供足夠的長(zhǎng)期給藥速率以方便長(zhǎng)期給藥，并且 可能受到過(guò)高的一日累積藥物釋放（one day cumulative drug release)的影響。由于全 身高藥物水平，這種高的一日累積藥物釋放能夠?qū)τ稍摮Ｒ?guī)裝置給藥的個(gè)體產(chǎn)生不良事件 (adverse event)〇
[0006] 需要解決上述問(wèn)題的組合物和方法。
[0007] 發(fā)明概述
[0008] -方面，本發(fā)明涉及一種方法，該方法包括：提供固體透水植入物，其包含透水聚 合物和含有藥物的滲透活性藥物制劑；給予個(gè)體該固體透水植入物；以及在給予固體透水 植入物之后從該固體透水植入物中持續(xù)釋放藥物至少約一周；其中該固體透水植入物具有 固體透水植入物的堆積密度（bulk density)與藥物制劑的滲透壓之比R，其中R大于約 0. 244克/暈升-大氣壓（atm)。
[0009] 另一方面，本發(fā)明涉及一種方法，該方法包括：形成包含透水聚合物和滲透活性藥 物制劑的固體透水植入物，該藥物制劑包含藥物；其中該固體透水植入物具有固體透水植 入物的堆積密度與藥物制劑的滲透壓之比R，其中R大于約〇. 244克/毫升-大氣壓。
[0010] 發(fā)明詳述
[0011] 在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明不限于具體例示的材料參數(shù)或工藝參數(shù) 本身，而當(dāng)然是可以變化的。還應(yīng)當(dāng)理解本文所用的術(shù)語(yǔ)僅出于描述本發(fā)明的具體實(shí)施方 案的目的，而并非意在限制。
[0012] 本文所引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)，無(wú)論其是在上文還是下文中引用的， 均以引用的方式整體并入本文用于所有目的。
[0013] 除非內(nèi)容另有清楚地指明，如在本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式 "a"，"an"和"the"包括復(fù)數(shù)對(duì)象。例如，提及"聚合物"包括兩種或兩種以上這樣的分子 的混合物，提及"溶劑"包括兩種或兩種以上這樣的成分的混合物，提及"粘合劑"包括兩種 或兩種以上這樣的物質(zhì)的混合物等等。
[0014] A.簡(jiǎn)介
[0015] 發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)本領(lǐng)域的上述問(wèn)題可以通過(guò)提供如下方法來(lái)解決，該方法包 括：提供包含透水聚合物和滲透活性藥物制劑的固體透水植入物，該藥物制劑包含藥物； 給予個(gè)體該固體透水植入物；并且在給予固體透水植入物之后從該固體透水植入物中持續(xù) 釋放藥物至少約一周；其中該固體透水植入物具有固體透水植入物的堆積密度與藥物制劑 的滲透壓之比R，其中R大于約0. 244克/毫升-大氣壓。發(fā)明人還意外地發(fā)現(xiàn)本領(lǐng)域的上 述問(wèn)題可以通過(guò)提供如下方法來(lái)解決，該方法包括：形成包含透水聚合物和滲透活性藥物 制劑的固體透水植入物，該藥物制劑包含藥物；其中該固體透水植入物具有固體透水植入 物的堆積密度與藥物制劑的滲透壓之比R，其中R大于約〇. 244克/毫升-大氣壓。
[0016] 發(fā)明人已經(jīng)確定固體透水植入物的堆積密度能夠是確定植入物的藥物釋放性能， 特別是一日累積藥物釋放性能的重要因素。具體而言，對(duì)于包含滲透活性藥物制劑的植入 物，固體透水植入物的堆積密度與藥物制劑的滲透壓之比R能夠預(yù)測(cè)植入物的藥物釋放性 能。
[0017] 作為這一發(fā)現(xiàn)的示例，發(fā)明人選擇醋酸亮丙瑞林作為樣品化合物。然后發(fā)明人用 實(shí)驗(yàn)方法確定在室溫下醋酸亮丙瑞林在水中的滲透壓約為5個(gè)大氣壓。
[0018] 接著，在實(shí)施例1_5(試驗(yàn)1-17,各自的試驗(yàn)數(shù)據(jù)在表1中記錄）中，發(fā)明人確定當(dāng) 固體透水植入物的堆積密度小于1. 22克/毫升時(shí)，一日累積藥物釋放的平均值為基于固體 透水植入物中藥物的初始總重的5. 77重量％。與之相比，發(fā)明人確定當(dāng)固體透水植入物的 堆積密度大于1. 22克/毫升時(shí)，一日累積藥物釋放的平均值僅為基于固體透水植入物中藥 物的初始總重的2. 73重量％。換言之，對(duì)于堆積密度小于1. 22克/毫升的固體透水植入 物，其平均一日累積藥物釋放約為堆積密度大于1. 22克/毫升的固體透水植入物的兩倍。 然后可以求出該堆積密度截止點(diǎn)（cut off point)與論及的藥物的滲透壓的比值以獲得無(wú) 單位的量，其能夠用于表征具有較好性能的固體透水植入物。本文進(jìn)一步描述制備和使用 這樣的固體透水植入物的方法和材料。
[0019] 下文將更為詳細(xì)地描述本發(fā)明。
[0020] B.定義
[0021] 除非另有說(shuō)明，所有的百分比均為重量百分比。
[0022] 本文所引用的所有參考文獻(xiàn)均被通過(guò)引用的方式整體并入本文并且用于所有目 的，其程度如同每一單獨(dú)的出版物或?qū)＠驅(qū)＠暾?qǐng)被特別地和單獨(dú)地指明以引用的方式 整體并入本文用于所有目的和/或完整轉(zhuǎn)載到本文。本文的參考文獻(xiàn)的論述僅僅旨在概述 它們的作者的觀點(diǎn)，而并非承認(rèn)任何參考文獻(xiàn)構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。 申請(qǐng)人:保留對(duì)所引用的參考 文獻(xiàn)的準(zhǔn)確性和相關(guān)性進(jìn)行質(zhì)疑的權(quán)利。
[0023] 通過(guò)參考本文所提供的下列定義、附圖和示例性的公開(kāi)內(nèi)容可以最好地理解本發(fā) 明。
[0024] "固體"意指具有確定的形狀和體積的物體或材料；這樣的物體或材料不是液態(tài)或 氣態(tài)。
[0025] "透水"意味著如下物體或材料，其具有允許水滲透或通過(guò)該物體或材料的性質(zhì)。
[0026] "植入物"意指在個(gè)體體內(nèi)放置或形成的物體，其用于從該植入物中持續(xù)釋放藥物 的目的。
[0027] "可生物降解的"意味著會(huì)在體內(nèi)降解或消蝕以形成較小化學(xué)物質(zhì)的材料如聚合 物，其中降解能夠由例如酶法、化學(xué)方法和物理方法所引起。
[0028] "生物相容的"意味著對(duì)個(gè)體無(wú)毒性并且對(duì)個(gè)體的身體不顯示顯著的有害作用或 不良作用的材料如聚合物，以及該材料的任何降解產(chǎn)物。
[0029] "聚合物"意指由連接的系列重復(fù)單元組成的天然存在的或合成的化合物。聚合物 包括但不限于熱塑性聚合物和熱固性聚合物。聚合物可以包括線性聚合物和/或分支聚合 物。聚合物可以從單一種類(lèi)的單體合成，或者可以是由一種以上種類(lèi)的單體合成的共聚合 物。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物可以是生物相容的和/或可生物降解的。
[0030] 適合的聚合物，優(yōu)選生物相容的和/或可生物降解的聚合物的實(shí)例包括但不限于 多羥基酸如聚（丙交酯）、聚（乙交酯）、聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（乳酸）、聚（乙醇 酸）和聚（乳酸-共-乙醇酸），聚酸酐，聚原酸酯，聚醚酯，聚乙二醇，聚己內(nèi)酯，聚酰胺酯， 聚膦嗪，聚碳酸酯，聚酰胺，及其共聚物和混合物。優(yōu)選的材料是聚己內(nèi)酯、聚（丙交酯）、聚 (乙交酯）以及其共聚物。代表性的天然聚合物材料包括多糖和蛋白質(zhì)。
[0031] "滲透活性"意味著產(chǎn)生穿過(guò)半透膜的滲透壓的材料。
[0032] "藥物制劑"意指藥物組合物，該藥物組合物包含藥物，并且可用于本發(fā)明的實(shí)踐。
[0033] "藥物"意指任何作為用于治療（treatment)、治愈（cure)或預(yù)防疾病或病癥的藥 物的內(nèi)用或外用物質(zhì)，并且包括但不限于免疫抑制劑、抗氧化劑、麻醉劑、化學(xué)治療劑、類(lèi)固 醇（包括類(lèi)維生素 A)、激素、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗增殖劑、抗組胺劑、抗凝劑、抗 光老化劑、促黑素肽（melanotropic peptide)、非留體及留體類(lèi)抗炎化合物、抗精神病藥和 包括UV吸收劑在內(nèi)的輻射吸收劑。
[0034] 代表性的治療活性劑包括免疫抑制劑、抗氧化劑、麻醉劑、化學(xué)治療劑、類(lèi)固醇 (包括類(lèi)維生素 A)、激素、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗增殖劑、抗組胺劑、抗凝劑、抗光 老化劑、促黑素肽、非留體及留體類(lèi)抗炎化合物、抗精神病藥和包括UV吸收劑在內(nèi)的輻射 吸收劑?；钚詣┑钠渌窍薅ㄐ缘膶?shí)例包括抗感染藥如呋喃西林，丙酸鈉，包括青霉素、四 環(huán)素、氧四環(huán)素、氯四環(huán)素、桿菌肽、制霉菌素、鏈霉素、新霉素、多粘菌素、短桿菌肽、氯霉 素、紅霉素和阿奇霉素在內(nèi)的抗生素；包括乙?；前?、磺胺甲噻二唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧 啶、磺胺甲嘧啶和磺胺異噁唑的磺胺類(lèi)藥，以及包括碘苷的抗病毒劑；抗過(guò)敏藥諸如安他 唑林、美沙吡林、氯苯那敏、吡拉明、非尼臘明、氫化可的松、可的松、醋酸氫化可的松、地塞 米松、地塞米松21-磷酸鹽、氟輕松、去炎松、甲羥松、潑尼松龍、潑尼松龍21-琥珀酸鈉和 醋酸潑尼松龍；脫敏劑如豚草花粉抗原、枯草熱花粉抗原、粉塵抗原和乳抗原；減充血?jiǎng)┤?苯腎上腺素、萘甲唑啉和四氫唑啉；縮瞳劑以及抗膽堿酯酶如匹魯卡品、水楊酸毒扁豆堿、 卡巴膽堿、氟磷酸二異丙酯、碘化二乙氧磷酸硫膽堿（phospholine iodide)和地美溴銨； 副交感神經(jīng)阻斷藥如硫酸阿托品、環(huán)噴托酯、后馬托品、東莨菪堿、托品酰胺、尤卡托品和羥 化苯丙胺；擬交感神經(jīng)藥如腎上腺素；鎮(zhèn)靜劑以及催眠藥如戊巴比妥鈉、苯巴比妥、司可巴 比妥鈉、可待因、（a-溴代異戊酰）脲（(a-bromoisovaleryl)urea)、卡溴脲；心力加強(qiáng)劑 (psychic energizer)如3-(2-氨基丙基）卩引哚乙酸酯和3-(2-氨基丁基）卩引哚乙酸酯；鎮(zhèn) 靜劑如利血平、氯丙嗪和硫普哌嗪（thiopropazate);雄性類(lèi)固醇如甲基睪丸素和氟甲睪 酮；雌激素如雌酮、17-b-雌二醇、炔雌醇和乙烯雌酚；促孕劑如孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、 氯地孕酮、炔孕酮、異炔諾酮、19-去甲孕酮、炔諾酮、甲羥孕酮和17-b-羥基-孕酮；體液劑 (humoral agent)如前列腺素，例如PGEUPGE2和PGF2 ;退熱劑如阿司匹林、水楊酸鈉和水 楊酰胺；解痙藥如阿托品、乙胺太林（methantheline)、||粟堿和溴甲東莨菪堿；抗_藥如 4_氨基喹啉、8-氨基喹啉、氯喹和乙胺嘧啶，抗組胺劑如苯海拉明、茶苯海明、曲吡那敏、羥 哌氯丙嗪和氯吩嗪（chlorphenazine);心臟活性劑（cardioactive agent)如二苯并氫氟 噻嗪（dibenzhydroflume thiazide)、氟噻嗪、氯噻嗪和三硝酸三乙醇胺酯（aminotrate)， 天然及合成的生物活性肽和蛋白質(zhì)包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞粘附因子、細(xì)胞因子和生物應(yīng)答調(diào) 節(jié)劑。
[0035] 在一實(shí)施方案中，所摻入的材料是疫苗，而待遞送的物質(zhì)是抗原?？乖軌蜓苌?細(xì)胞顆粒、細(xì)菌顆?；虿《绢w?；蛘咂洳糠?。如本文所確定的，抗原可以是蛋白質(zhì)、肽、多 糖、糖蛋白、糖脂、核酸或者其組合，所述抗原在動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物、鳥(niǎo)類(lèi)或魚(yú)類(lèi)中引發(fā)免 疫源應(yīng)答（immunogenic response)。免疫源應(yīng)答可以是體液介導(dǎo)或細(xì)胞介導(dǎo)的。如果免疫 源應(yīng)答針對(duì)的材料具有較差的抗原性，可以使用標(biāo)準(zhǔn)共價(jià)結(jié)合技術(shù)，例如利用多種市售試 劑盒中的一種，將它偶聯(lián)到載體如白蛋白，或者偶聯(lián)到半抗原上。優(yōu)選的抗原的實(shí)例包括病 毒蛋白如流感病毒蛋白，人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV)蛋白和甲型、乙型或丙型肝炎蛋白，以及 細(xì)菌蛋白，脂多糖如革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁和淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhea)蛋白，以及 細(xì)小病毒。
[0036] "堆積密度"意指每單位體積物體的質(zhì)量。對(duì)于圓柱狀植入物，可以使用測(cè)量的植 入物的直徑和長(zhǎng)度來(lái)確定體積而計(jì)算堆積密度。用刻度測(cè)徑器能夠測(cè)量植入物的直徑和長(zhǎng) 度。通過(guò)測(cè)量被如上述確定的計(jì)算出的單位體積除、通過(guò)分析天平確定的植入物的單位重 量，來(lái)計(jì)算植入物的堆積密度。
[0037] "藥物的滲透壓"意指為了防止溶劑分子（如水）通過(guò)半透膜從藥物濃度較低的溶 液中向藥物濃度較高的溶液中的凈流動(dòng)（net flow)，而必需施加到溶液的壓力。能夠使用 蒸汽壓滲透壓計(jì)，如Vapro?蒸汽壓滲透壓計(jì)來(lái)通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定藥物的滲透壓。
[0038] "給藥（Administering) "或"給藥（administration) "意味著以藥理學(xué)上可用的 方式向個(gè)體提供藥物。
[0039] "個(gè)體（subject) "可以與"個(gè)體（individual) "互換使用，并意味著期望被實(shí)施本 發(fā)明的任何人。術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"不意指特定年齡，并且因此本系統(tǒng)適合于任何年齡的個(gè)體的使 用，例如嬰兒、青少年、成年及老年個(gè)體。在某些實(shí)施方案中，個(gè)體可以包括患者。
[0040] "持續(xù)釋放（Sustainably releasing) "或"持續(xù)的釋放（sustained release) "意 味著在連續(xù)的一段時(shí)期連續(xù)釋放藥物或藥物的劑量或在連續(xù)的一段時(shí)期藥物或藥物的劑 量的連續(xù)釋放，該時(shí)期長(zhǎng)于約12小時(shí)，優(yōu)選長(zhǎng)于約24小時(shí)，更優(yōu)選長(zhǎng)于約1周，更優(yōu)選長(zhǎng)于 約2周，更優(yōu)選長(zhǎng)于約3周，最優(yōu)選長(zhǎng)于約4周。
[0041] C.植入物
[0042] 制備本發(fā)明的植入物有多種方法。
[0043] 某些實(shí)施方案包括但不限于：濕法紡絲、干法紡絲和熔融紡絲。濕法紡絲包括將聚 合物溶液擠壓通過(guò)孔口到非溶劑中以凝固聚合物。在干法紡絲過(guò)程中，將藥物制劑和聚合 物的溶液強(qiáng)制通過(guò)孔口并投入到經(jīng)加熱的柱中，該柱將溶劑蒸發(fā)以形成細(xì)絲。在熔融紡絲 中，將熱塑性聚合物加熱到高于其熔點(diǎn)，將其與藥物制劑一同擠壓通過(guò)孔口，并冷卻以形成 細(xì)絲。如果期望植入物為同軸植入物，可以將藥物擠出到同時(shí)作為速率控制聚合物膜（也 被稱為"鞘"）的同軸植入物的芯中。代表性的同軸噴絲頭由兩個(gè)同心環(huán)組成。無(wú)論藥物為 純品形式還是分散在聚合基質(zhì)或非聚合基質(zhì)中，將藥物通過(guò)內(nèi)環(huán)泵入以形成芯。將速率控 制聚合物通過(guò)外環(huán)泵入以形成鞘。當(dāng)這兩股材料從噴絲頭顯露出來(lái)時(shí)，它們發(fā)生固化以形 成同軸植入物。將這兩種材料泵入同軸噴絲頭的速率決定了鞘膜的厚度和植入物的尺寸。
[0044] 如果植入物是通過(guò)擠出形成的，通過(guò)熔融或溶于溶劑將聚合物和/或藥物液化以 用于擠出。擠出植入物的優(yōu)選制備方法是熔融擠出。將植入物配方投入到擠出模具中。通 過(guò)模具規(guī)格、擠出條件、兩個(gè)擠出機(jī)的擠出速率和退繞速度（take-off speed)來(lái)控制植入 物的直徑。這樣就能夠控制植入物的直徑和厚度。
[0045] 還可以通過(guò)用于制備常規(guī)口含片的常規(guī)壓縮方法來(lái)制備植入物。在這樣的方法 中，將包含藥物制劑的微粒（particles)或顆粒（granules)壓縮到兩個(gè)沖頭（punch)之間 的模具中以形成單一緊密形式。可以使用多種技術(shù)，如碾壓/乳制（roller compaction/ milling)、噴霧干燥、溶劑制粒或減小較大微粒的體積，來(lái)制備壓縮之前的微?；蝾w粒。在 Pharmaceutical Dosage Forms (藥物劑型）：Tablets，Voll，Second Edition, Edited by H. A. Liberman, J. Schwartz, L. Lachman, CRC Press, 1989 中記載了制備這樣的片劑的一般 配方和方法。
[0046] 或者，可以通過(guò)注射成型來(lái)制備本發(fā)明的植入物。在注射成型方法中，將包含藥 物制劑的熔融材料在高壓下注射到模具中，該模具與植入物/產(chǎn)品的形狀相反。該模具 通常由鋼制成，并經(jīng)過(guò)精密機(jī)械加工以獲得最終植入物的形狀和尺寸。"Controlled Drug Delivery (控制給藥）"，edited by J.R. Robinson and V.H. Lee (1978)中記載了用于可控 藥物遞送用途的聚合物成型技術(shù)的一般應(yīng)用。
[0047] 能夠通過(guò)多種方式將藥物制劑與聚合物結(jié)合。如果聚合物包含液體載體，則能夠 將藥物制劑和聚合物/載體混合物混合以形成漿體?；蛘撸軌蛲ㄟ^(guò)溶劑混合、干法混合或 熔融混合將藥物制劑和聚合物進(jìn)行混合。通過(guò)兩次擠出藥物制劑-聚合物基質(zhì)可以獲得更 均勻的混合。在優(yōu)選實(shí)施方案中，通過(guò)如下方法配制植入物：將藥物制劑和聚合物干法混 合，將混合物熔融擠出，并研磨擠出物以形成用于第二次擠出的原料。
[0048] 盡管通常形成的截面幾何形狀是圓形，還能夠制備具有其它任何截面幾何形狀的 植入物，例如橢圓形、葉片形、正方形或三角形。盡管在某些優(yōu)選實(shí)施方案中植入物還通常 可以是球狀，其優(yōu)選為棒狀。
[0049]當(dāng)植入物中使用液體載體或聚合物時(shí)，該植入物中的載藥量可以為基于植入物總 重的約0. Iwt%至約80wt%。更優(yōu)選的載藥量為基于植入物總重的約IOwt%至約60wt%, 并且最優(yōu)選的載藥量為基于植入物總重的約20wt%至約50wt%。
[0050] 根據(jù)藥物的總劑量和預(yù)期給藥方法，可以制備多種尺寸的植入物。在優(yōu)選實(shí)施方 案中，總直徑為〇· 〇5mm至5. 0mm。對(duì)于人類(lèi)皮下給藥，總直徑為I. Omm至4. Omm可以是更 優(yōu)選的。植入物的長(zhǎng)度一般為0.3cm至10cm。對(duì)于皮下植入，更優(yōu)選的長(zhǎng)度為0.3cm至 3. 0cm。
[0051] 如果聚合物和藥物制劑是溶劑混合的，用于該過(guò)程的溶劑的選擇一般取決于所選 的聚合物和藥物制劑，以及所采用的溶劑去除的具體手段。優(yōu)選的溶劑為有機(jī)溶劑，如丙 酮、甲乙酮、四氫呋喃、乳酸乙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸乙酯/醇混合物。
[0052] 適合的治療性和/或預(yù)防性活性劑的實(shí)例包括蛋白質(zhì)如激素、抗原和生長(zhǎng)因子； 核酸如反義分子；以及小分子如抗生素、類(lèi)固醇、減充血?jiǎng)⑸窠?jīng)活性劑、麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑和 包括人源化抗體在內(nèi)的抗體如與生長(zhǎng)激素受體結(jié)合的抗體、佐劑，及其組合。適合的診斷性 和/或治療性活性劑的實(shí)例包括放射性同位素和造影劑（radioopaque agents)。
[0053] 待摻入的藥物的量和用于制備方法的量會(huì)取決于具體藥物、該藥物在計(jì)劃釋放水 平的預(yù)期效果以及藥物應(yīng)當(dāng)釋放的時(shí)間間隔而變化。本發(fā)明的方法能夠用于將一種以上的 藥物摻入到本發(fā)明的植入物中。該藥物還能夠與一種或多種本領(lǐng)域已知的賦形劑如穩(wěn)定劑 混合。
[0054] 可以使用微創(chuàng)操作法將本發(fā)明的植入物植入期望釋放的部位。能夠使用套管針或 導(dǎo)管將這些植入物進(jìn)行皮下、腹腔內(nèi)、肌內(nèi)以及腔內(nèi)（陰道內(nèi)、子宮內(nèi)、直腸、牙周）植入。能 夠?qū)⒅踩胛镏谱鞒苫|(zhì)、移植物（graft)、假體（prosthetic)或覆蓋層（coating)的部分， 例如，在血管內(nèi)。
[0055] 在例如 Cowsar and Dunn, Chapterl2 "Biodegradable and Nonbiodegradable Delivery Systems (可生物降解及不可生物降解的遞送系統(tǒng)）"ρρ· 145-162 ;Gibson, et al.,Chapter31 "Development of a Fibrous IUD Delivery System for Estradiol/ Progesterone (用于雌二醇/孕酮的纖維性IUD遞送系統(tǒng)的發(fā)展）"pp. 215-226 ;Dunn, et al. ,"Fibrous Polymers for the Delivery of Contraceptive Steroids to the Female Reproductive Tract (用于向雌性生殖道遞送避孕甾體的纖維性聚合物）"pp. 125-146 ; Dunn, et al. , "Fibrous Delivery Systems for Antimicrobial Agents (抗微生物劑的 纖維性遞送系統(tǒng)）"，來(lái)自Polymeric Materials in Medication (藥物治療中的聚合物材 14 )ed. CG. Gebelein and Carraher(Plenum Publishing Corporation, 1985)pp47_59 ;美 國(guó)專利 3, 518, 340 ;3, 773, 919 ;4, 351，337 ;和 5, 366, 734 ;公布申請(qǐng) TO/2004/110400 和 W0/2006/071208以及公布的美國(guó)專利申請(qǐng)20030007992中可以找到關(guān)于制備植入物的其 它一般信息。
[0056] D.堆積密度的控制
[0057] 發(fā)明人確定了多種控制本發(fā)明的植入物的堆積密度的方法。一種方法是控制在擠 出機(jī)熔體中的氣體量。這能夠以至少兩種方式完成：調(diào)節(jié)進(jìn)料以及除去擠出機(jī)熔體中的廢 氣。
[0058] 能夠通過(guò)真空干燥來(lái)調(diào)節(jié)擠出進(jìn)料的材料。在這樣的實(shí)施方案中，在最終擠出之 前，可以將進(jìn)料的材料先真空干燥（?29英寸汞柱）最少10小時(shí)，優(yōu)選最少15小時(shí)，更優(yōu) 選最少24小時(shí)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，可以在室溫下實(shí)施真空干燥。在更優(yōu)選的實(shí)施方案 中，可以在包容環(huán)境（contained environment),如手套箱（glovebox)的前室中，在室溫下 實(shí)施真空干燥。
[0059] 在某些實(shí)施方案中，在擠出機(jī)運(yùn)行期間從擠出熔體中除去廢氣可以是理想的。在 這樣的情況下，能夠通過(guò)通氣或者在真空下將擠出機(jī)放置在進(jìn)料斗處或沿著擠出機(jī)料筒的 各點(diǎn)來(lái)除去擠出機(jī)熔體中的廢氣。
[0060] 盡管已經(jīng)描述并指出了用于本文實(shí)施方案中的本發(fā)明的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)，醫(yī)藥領(lǐng)域技 術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解在不偏離本發(fā)明的精神的前提下，能夠?qū)φf(shuō)明書(shū)中所述方法做出各種修 改、改變、添加和省略。
[0061] 本發(fā)明并不限于本申請(qǐng)所述的具體實(shí)施方案，該具體實(shí)施方案旨在用于本發(fā)明的 個(gè)別方面的單獨(dú)說(shuō)明。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的 情況下，能夠?qū)Ρ景l(fā)明做出各種修改和改變。除了本文所列舉的方法之外，基于在先描述， 本發(fā)明范圍內(nèi)的功能上等同的方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。這樣的修改和改變預(yù) 期落在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本發(fā)明僅僅由所附權(quán)利要求的條款，以及上述權(quán)利要求享 有的等同物的全部范圍所限定。
[0062] 下列實(shí)施例旨在說(shuō)明所要求保護(hù)的發(fā)明，而非以任何方式進(jìn)行限制。
[0063] E.實(shí)施例
[0064] 實(shí)施例1 (試驗(yàn)1-3):
[0065] 按照下列操作制備植入物：在Inversina混合器（Inversina Mixer)上將25. 28 克研碎的醋酸亮丙瑞林和74. 84克90/10聚（DL-丙交酯-共-乙交酯）-甲氧基聚（乙二 醇）750在不銹鋼容器中混合10分鐘。
[0066] 在下列工藝條件下通過(guò)Randcastle3/8 〃擠出機(jī)處理該混合物：螺桿轉(zhuǎn)速I(mǎi)Orpm, 擠出機(jī)溫度為 1 區(qū)（Zonel) = 175° F、2 區(qū)（Zone2) = 215° F、3 區(qū)（Zone3) = 238° F，并 且模具溫度為238° F。將擠出物?；?，并在HOOOrpm下于Retsch研磨儀（Retsch mill) 中用液氮進(jìn)行低溫研磨來(lái)進(jìn)一步縮小體積。在手套箱中，將低溫研磨后的材料在壓縮干燥 空氣下手套箱的干燥環(huán)境中加熱約18小時(shí)。使用擠出工藝，將該進(jìn)料的材料用于生產(chǎn)最終 植入物。
[0067] 將調(diào)節(jié)后的給料投入到在IOrpm下運(yùn)行的Rancastle3/8 〃單螺桿擠出機(jī)中以生 產(chǎn)大塊條材（bulk rods)，將該條材切割成植入物。擠出機(jī)溫度為1區(qū)=175° F、2區(qū)= 215° F、3區(qū)= 238° F，并且模具溫度為238° F。模具的直徑為0.059"，并且細(xì)絲的最終 直徑被控制在約I. 5mm。根據(jù)植入物的效力，將植入物切割成每一植入物約11. 3mg的長(zhǎng)度， 其中長(zhǎng)度以每一植入物的重量表示。
[0068] 然后,通過(guò)使用公式P = m/V來(lái)確定植入物的堆積密度，其中"m"為以mg表示的 植入物的重量，并且"V"為以mm3表示的植入物的體積。通過(guò)使用由測(cè)徑器確定的植入物 的直徑和長(zhǎng)度的測(cè)量結(jié)果來(lái)計(jì)算植入物的體積。
[0069] 根據(jù)下列操作來(lái)確定釋放測(cè)試開(kāi)始之后一日釋放的醋酸亮丙瑞林的累積量。將每 一植入物放入干凈的閃爍管中。然后向閃爍管中加入含0. 5%疊氮化鈉的10mL67mM磷酸鹽 緩沖液（PH7. 4)。將樣品儲(chǔ)存入37°C孵育器中。一日后，測(cè)試緩沖介質(zhì)中釋放的醋酸亮丙 瑞林的量。
[0070] 表1中提供了本實(shí)施例的植入物的堆積密度和一日累積釋放數(shù)據(jù)。
[0071] 實(shí)施例2 (試驗(yàn)3):
[0072] 按照下列操作制備植入物：在Inversina混合器（Inversina Mixer)上將24. 657 克研碎的醋酸亮丙瑞林和70. 339克90/10聚（DL-丙交酯-共-乙交酯）-甲氧基聚（乙 二醇）750在不銹鋼容器中混合10分鐘。
[0073] 在下列工藝條件下通過(guò)Randcastle3/8 〃擠出機(jī)處理該混合物：螺桿轉(zhuǎn)速I(mǎi)Orpm, 擠出機(jī)溫度為1區(qū)=170° F、2區(qū)= 205° F、3區(qū)=213° F，并且模具溫度為213° F。將 擠出物?；⒃?000rpm下于Retsch研磨儀（Retsch mill)中用液氮進(jìn)行低溫研磨來(lái)進(jìn) 一步縮小體積。將低溫研磨后的材料在壓縮干燥空氣下手套箱前室的干燥環(huán)境中加熱約15 小時(shí)。使用擠出工藝，將該進(jìn)料的材料用于生產(chǎn)最終植入物。
[0074] 將調(diào)節(jié)后的給料投入到在IOrpm下運(yùn)行的Rancastle3/8 〃單螺桿擠出機(jī)中以生 產(chǎn)大塊條材，該條材被切割成植入物。擠出機(jī)溫度為1區(qū)=170° F、2區(qū)=205° F、3區(qū)= 215° F，并且模具溫度為215° F。
[0075] 然后，根據(jù)實(shí)施例1中的方法來(lái)確定植入物的堆積密度。根據(jù)實(shí)施例1中的方法 來(lái)確定釋放測(cè)試開(kāi)始之后一日釋放的醋酸亮丙瑞林的累積量。表1中提供了本實(shí)施例的植 入物的堆積密度和一日累積釋放數(shù)據(jù)。
[0076] 實(shí)施例3 (試驗(yàn)4):
[0077] 按照下列操作制備植入物：在Inversina混合器（Inversina Mixer)上將39. 872 克研碎的醋酸亮丙瑞林和110. 148克90/10聚（DL-丙交酯-共-乙交酯）-甲氧基聚（乙 二醇）750在不銹鋼容器中混合10分鐘。
[0078] 在下列工藝條件下通過(guò)Randcastle3/8 〃擠出機(jī)處理該混合物：螺桿轉(zhuǎn)速I(mǎi)Orpm, 擠出機(jī)溫度為1區(qū)=175° F、2區(qū)=215° F、3區(qū)= 238° F，并且模具溫度為238° F。將 擠出物?；?，并在14000rpm下于Retsch研磨儀（Retsch mill)中用液氮進(jìn)行低溫研磨來(lái) 進(jìn)一步縮小體積。將低溫研磨后的材料在壓縮干燥空氣下手套箱前室的干燥環(huán)境中加熱約 18小時(shí)。使用擠出工藝，將該進(jìn)料的材料用于生產(chǎn)最終植入物。
[0079] 將調(diào)節(jié)后的給料投入到在IOrpm下運(yùn)行的Rancastle3/8 〃單螺桿擠出機(jī)中以生 產(chǎn)大塊條材（bulk rods)，該條材被切割成植入物。初始工藝溫度為1區(qū)=175° F、2區(qū)= 215° F、3區(qū)= 238° F，并且模具溫度為238° F。注意到擠出物的輸出較快，并且細(xì)絲具 有低熔體強(qiáng)度。為了控制該工藝，將擠出機(jī)溫度變?yōu)?區(qū)=167° F、2區(qū)=204° F、3區(qū)= 227° F，并且模具溫度為227° F.
[0080] 然后，根據(jù)實(shí)施例1中的方法來(lái)確定植入物的堆積密度。根據(jù)實(shí)施例1中的方法 來(lái)確定釋放測(cè)試開(kāi)始后一日釋放的醋酸亮丙瑞林的累積量。表1中提供了本實(shí)施例的植入 物的堆積密度和一日累積釋放數(shù)據(jù)。
[0081] 實(shí)施例4 (試驗(yàn)5-9):
[0082] 按照下列操作制備植入物：在Inversina混合器（Inversina Mixer)上將36. 432 克研碎的醋酸亮丙瑞林和113. 636克90/10聚（DL-丙交酯-共-乙交酯）-甲氧基聚（乙 二醇）750在不銹鋼容器中混合10分鐘。
[0083] 在下列工藝條件下通過(guò)Randcastle3/8 〃擠出機(jī)處理該混合物：螺桿轉(zhuǎn)速I(mǎi)Orpm, 擠出機(jī)溫度為1區(qū)=175° F、2區(qū)=215° F、3區(qū)= 238° F，并且模具溫度為238° F。將 擠出物?；⒃?4000rpm下于Retsch研磨儀（Retsch mill)中用液氮進(jìn)行低溫研磨來(lái) 進(jìn)一步縮小體積。將低溫研磨后的材料在壓縮干燥空氣下手套箱前室的干燥環(huán)境中加熱約 15小時(shí)。該原料用于使用擠出工藝生產(chǎn)最終植入物。
[0084] 將調(diào)節(jié)后的原料投入到在IOrpm下運(yùn)行的Rancastle3/8 〃單螺桿擠出機(jī)中以生 產(chǎn)大塊條材（bulk rods)，該條材被切割成植入物。擠出機(jī)溫度為1區(qū)=175° F、2區(qū)= 215° F、3區(qū)= 238° F，并且模具溫度為238° F。
[0085] 然后，根據(jù)實(shí)施例1中的方法來(lái)確定植入物的堆積密度。植入物的堆積密度為 1.25mg/mm 3。在釋放測(cè)試開(kāi)始之后，根據(jù)實(shí)施例1中的方法來(lái)確定一日釋放的醋酸亮丙瑞 林的累積量。表1中提供了本實(shí)施例的植入物的堆積密度和一日累積釋放數(shù)據(jù)。
[0086] 實(shí)施例5 (試驗(yàn)10-17):
[0087] 使用配備有Ι-mm篩并在約14, OOOrpm下運(yùn)行的Retsch ZM100超離心研磨 機(jī)（Retsch ZMlOOUltracentrifugal Mill)將特性粘度為 0.87dL/g(CHCl3,30°C下）的 mPEG750引發(fā)的90:10聚（DL-丙交酯-共-乙交酯），mPEG-75090:10DL-PLG進(jìn)行低溫研磨。 將聚合物顆粒與液氮（LN 2)合并后加入研磨機(jī)中，該加入速度要足夠慢以防止過(guò)熱。收集研 磨后的物質(zhì)，并在環(huán)境溫度下真空干燥約75hrs。然后，以N 2作為載氣，使用Trost Gem-T 氣流研磨機(jī)（Trost Gem-T Jet Mill)研磨醋酸亮丙瑞林（LA) ,Genzyme Pharmaceuticals Lot M0057。使用玻璃研缽及玻璃杵將LA(56. 3g)進(jìn)行預(yù)研磨，然后使用抽吸式給料器 (suction feeder)投入到研磨機(jī)中。將研磨后的LA從研磨機(jī)中回收，并在環(huán)境溫度下真空 干燥約70hrs。然后，將約6g LA和約14g mPEG-75090:10DL-PLG合并，并手動(dòng)混合。將混合 物在環(huán)境溫度下真空干燥約46hrs。干燥后，使用配備有圓孔模具的RandcastleO. 375-in 擠出機(jī)將混合物擠出，該圓孔模具具有約1.6mm的開(kāi)口。在約IOrpm及下列目標(biāo)溫度下運(yùn) 行該擠出機(jī)：
[0088] 1 區(qū)=180。F
[0089] 2 區(qū)= 225。F
[0090] 3 區(qū)=248。 F
[0091] 模具=248。F
[0092] 熔體=235-240。F
[0093] 收集所得的條材塊（rod stock)，并將其粉碎成小片，并按照上述操作低溫研磨以 得到研磨后的材料。將研磨后的材料在環(huán)境溫度下真空干燥約21hrs。
[0094] 使用相同設(shè)備將研磨后的LA/聚合物混合物再次擠出。在下列目標(biāo)溫度下運(yùn)行該 擠出機(jī)：
[0095] 1 區(qū)=200。F
[0096] 2 區(qū)= 225。F
[0097] 3 區(qū)= 248° F
[0098] 模具=248。F
[0099] 熔體=251-252。F
[0100] 將初始螺桿轉(zhuǎn)速設(shè)置為約10RPM，而之后放慢到7. 6rpm以補(bǔ)償增加的壓力和電動(dòng) 機(jī)負(fù)載。將穩(wěn)態(tài)壓力維持在1600-1830psig的范圍內(nèi)。收集長(zhǎng)度約20-30cm的條材塊（rod stock)，并通過(guò)干燥劑儲(chǔ)存直至測(cè)試。
[0101] 然后，根據(jù)實(shí)施例1中的方法來(lái)確定植入物的堆積密度。根據(jù)實(shí)施例1中的方法 來(lái)確定釋放測(cè)試開(kāi)始之后一日釋放的醋酸亮丙瑞林的累積量。表1中提供了本實(shí)施例的植 入物的堆積密度和一日累積釋放數(shù)據(jù)。
[0102] 表1 :植入物測(cè)試數(shù)據(jù)
[0103]
【權(quán)利要求】
1. 方法，其包括： 提供包含透水聚合物和滲透活性藥物制劑的固體透水植入物，所述藥物制劑包含藥 物；其中所述固體透水植入物具有固體透水植入物的堆積密度與藥物制劑的滲透壓之比 R，其中R大于約〇. 244克/毫升-大氣壓； 給予個(gè)體所述固體透水植入物；并且 在給予所述固體透水植入物之后，從所述固體透水植入物中持續(xù)釋放所述藥物至少約 一周。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中與包含透水聚合物和含藥物的滲透活性藥物制劑的 另一固體透水植入物相比，所述固體透水植入物顯示降低的一日累積藥物釋放；其中所述 另一固體透水植入物具有固體透水植入物的堆積密度與藥物制劑的滲透壓之比R，其中R 小于0. 244克/暈升-大氣壓。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中在給予所述固體透水植入物之后，所述藥物從所述 固體透水植入物中持續(xù)釋放至少約兩周。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述透水聚合物包括聚（丙交酯）、聚（乙交酯）、 聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（乳酸）、聚（乙醇酸）、聚（乳酸-共-乙醇酸）、聚酸酐、 聚原酸酯、聚醚酯、聚乙二醇、聚己內(nèi)酯、聚酰胺酯、聚膦嗪、聚碳酸酯、聚酰胺或其共聚物或 混合物。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物包括醋酸亮丙瑞林。
6. 方法，其包括： 形成包含透水聚合物和滲透活性藥物制劑的固體透水植入物，所述藥物制劑包含藥 物；其中所述固體透水植入物具有固體透水植入物的堆積密度與藥物制劑的滲透壓之比 R，其中R大于約〇. 244克/毫升-大氣壓。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其還包括給予個(gè)體形成后的固體透水植入物；以及 在給予所述固體透水植入物之后，從所述固體透水植入物中持續(xù)釋放所述藥物至少約 一周。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中與包含透水聚合物和含藥物的滲透活性藥物制劑的 另一固體透水植入物相比，所述固體透水植入物顯示降低的一日累積藥物釋放；其中所述 另一固體透水植入物具有固體透水植入物的堆積密度與藥物制劑的滲透壓之比R，其中R 小于0. 244克/暈升-大氣壓。
9. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中在給予所述固體透水植入物之后，所述藥物從所述 固體透水植入物中持續(xù)釋放至少約兩周。
10. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述透水聚合物包括聚（丙交酯）、聚（乙交酯）、 聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（乳酸）、聚（乙醇酸）、聚（乳酸-共-乙醇酸）、聚酸酐、 聚原酸酯、聚醚酯、聚乙二醇、聚己內(nèi)酯、聚酰胺酯、聚膦嗪、聚碳酸酯、聚酰胺或其共聚物或 混合物。
11. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述藥物包括醋酸亮丙瑞林。
【文檔編號(hào)】A61L31/16GK104288844SQ201410194344
【公開(kāi)日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2008年10月20日 優(yōu)先權(quán)日:2007年10月18日
【發(fā)明者】蘇·賈姆二世, 薩恩賈·格斯空達(dá), 學(xué)青·蘇 申請(qǐng)人:杜雷科特公司