一種含有富馬酸二甲酯的腸溶緩釋微丸的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于治療多發(fā)性硬化癥的富馬酸二甲酯緩釋腸溶微丸，其特征在于通過對(duì)微丸進(jìn)行包衣：一層具有腸溶作用，一層具有緩釋作用，來控制微丸到達(dá)腸道后按照一定的速率緩慢釋放活性物質(zhì)。
【專利說明】—種含有富馬酸二甲酯的腸溶緩釋微丸
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種用于治療多發(fā)性硬化癥的富馬酸二甲酯腸溶緩釋微丸的藥物制劑，其具有兩個(gè)調(diào)控層，分別具有腸溶作用和緩釋作用，可以控制微丸在到達(dá)腸道后按照一定的速率緩慢釋放活性物質(zhì)。
【背景技術(shù)】
[0002]富馬酸二甲酯腸溶緩釋膠囊為一種用于治療多發(fā)性硬化癥(MS)的藥物。B1genIdec公司的Tecfidera(富馬酸二甲酯緩釋膠囊)已經(jīng)通過FDA批準(zhǔn)，用于治療多發(fā)性硬化癥。
[0003]多發(fā)性硬化癥(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，典型發(fā)展過程呈慢性或間歇性，對(duì)肌體的影響可由較小的軀體煩惱發(fā)展至較大的主要功能的喪失。富馬酸二甲酯腸溶緩釋膠囊采用了一種新的MS治療途徑——通過激活核因子(紅系衍生性)-2樣通路發(fā)揮作用，這一通路使得體內(nèi)細(xì)胞有能力抵御伴隨MS等疾病而來的炎癥和氧化應(yīng)激的傷害。
[0004]目前富馬酸二甲酯主要用于防腐劑，并且在國(guó)內(nèi)沒有企業(yè)將富馬酸二甲酯緩釋膠囊申報(bào)生產(chǎn)成功。本文應(yīng)用行星混合機(jī)進(jìn)行軟材的制備，有效的避免了丸芯各個(gè)組分混合不均勻，以及軟材容易成團(tuán)結(jié)塊現(xiàn)象的出現(xiàn)，應(yīng)用擠出滾圓法制備的富馬酸二甲酯含藥丸芯粒徑分布均勻，表面圓整光滑，有利于通過包衣的方法控制藥物的釋放。并且本發(fā)明通過分別包衣腸溶控釋層和緩釋控釋層的方式及應(yīng)用兩種緩釋材料相結(jié)合的方法增強(qiáng)藥物在腸道釋放速率的可控性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明目的是提供一種含有富馬酸二甲酯的腸溶緩釋微丸，其包含腸溶調(diào)控層和緩釋調(diào)控層。含藥丸芯所含組分具有下述重量百分?jǐn)?shù):富馬酸二甲酯27-32%，微晶纖維素28-42%，硅化微晶纖維素16-24%，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5_8%，聚乙烯吡咯烷酮K30為4-6 %，膠體二氧化硅2.5-3.5 %。
[0006]本文所述的腸溶緩釋微丸的腸溶調(diào)控層包衣液所含組分具有下述重量百分?jǐn)?shù):尤特奇LlOO為10-15 %，十二烷基硫酸鈉0.80-1.20 %，滑石粉2.50-3.50 %，檸檬酸三乙酯1.00-1.50%，吐溫-80 為 1.00-1.50%，95% (體積分?jǐn)?shù))乙醇 78.00-84.00%。
[0007]本文所述的腸溶緩釋微丸的緩釋調(diào)控層包衣液所含組分具有下述重量百分?jǐn)?shù):尤特奇 RL30D 為 9.00-13.00 %，尤特奇 RS30D 為 24.00-33.00 %，檸檬酸三乙酯 1.10-1.60 %，十二烷基硫酸鈉0.70-110%，吐溫-80為1.30-1.70%，滑石粉2.70-3.30%，二甲硅油0.67-0.91%,7jC 48.00-53.0OV0o
[0008]本文所述腸溶緩釋微丸的制備方法包括如下步驟:將富馬酸二甲酯與丸芯的其它組分放入行星混合機(jī)中混合均勻，加入處方量的粘合劑混合均勻，將制備好的軟材加入擠出滾圓造粒機(jī)中進(jìn)行丸芯制備；丸芯流化床干燥，將經(jīng)過整粒的微丸運(yùn)用流化床底噴包衣緩釋調(diào)控層，干燥至水分合格后進(jìn)行腸溶層包衣，干燥至水分合格后的微丸灌裝膠囊?！揪唧w實(shí)施方式】
[0009]通過以下實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步具體說明，但并不僅限于以下實(shí)例。
[0010]實(shí)施體外釋放度試驗(yàn):使用具有100mL溶出杯的II型溶出儀(槳式)。浴溫設(shè)定為37°C ±0.5°C，槳速設(shè)定為lOOrpm。將一粒膠囊置于裝有750ml0.1NHCKpHl.2)的一個(gè)溶出杯中2小時(shí)。然后加入220ml0.2M磷酸鈉緩沖液使pH變?yōu)?.8。每個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)都采集
1.5ml樣品,用HPLC分析富馬酸二甲酯。HPLC參數(shù)設(shè)定如下:色譜柱Phenomenex Luna C18,50X4.6mm, 3 μ m ;柱溫箱溫度30°C ;流動(dòng)相:甲醇:20mM磷酸鹽緩沖液pH3.0 (35: 65V/V)，注射體積:5 μ I,流速:0.8ml/min,檢測(cè)器波長(zhǎng):210nm,運(yùn)行時(shí)間5min。
[0011]實(shí)施例1:
[0012]丸芯處方:
[0013]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療多發(fā)性硬化癥的富馬酸二甲酯的腸溶緩釋微丸，包含腸溶調(diào)控層和緩釋調(diào)控層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶緩釋微丸，其特征在于所述的含藥丸芯的組成具有下述重量百分?jǐn)?shù):富馬酸二甲酯27-32%，微晶纖維素28-42%，硅化微晶纖維素16-24%，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5-8%，聚乙烯吡咯烷酮K30為4-6%，膠體二氧化硅2.5-3.5%。
3.如權(quán)利要求1所述腸溶緩釋微丸，其特征在于所述腸溶調(diào)控層包衣液所含組分具有下述重量百分?jǐn)?shù):尤特奇LlOO為10-15%，十二烷基硫酸鈉0.80-1.20%,滑石粉2.50-3.50%,檸檬酸三乙酯1.00-1.50%,吐溫-80為1.00-1.50%, 95% (體積分?jǐn)?shù))乙醇78.00-84.00%ο
4.如權(quán)利要求1所述腸溶緩釋微丸，其特征是所述緩釋調(diào)控層包衣液所含組分具有下述重量百分?jǐn)?shù):尤特奇RL30D為9.00-13.00%，尤特奇RS30D為24.00-33.00%，檸檬酸三乙酯 1.10-1.60%,十二烷基硫酸鈉 0.70-1.10%,吐溫-80 為 1.30-1.70%,滑石粉 2.70-3.30%,二甲硅油 0.67-0.91%，水 48.00-53.00%。
5.如權(quán)利要求1所述腸溶緩釋微丸，其特征在于制備方法包括如下步驟: 將富馬酸二甲酯與丸芯的其它組分放入行星混合機(jī)中混合均勻，加入處方量的粘合劑混合均勻，將制備 好的軟材加入擠出滾圓造粒機(jī)中進(jìn)行丸芯制備；微丸應(yīng)用流化床干燥，將經(jīng)過整粒的微丸運(yùn)用流化床底噴包衣緩釋調(diào)控層，干燥至水分合格后進(jìn)行腸溶層包衣，干燥至水分合格的微丸裝入膠囊。
【文檔編號(hào)】A61K9/16GK104027311SQ201410194551
【公開日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2014年5月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月9日
【發(fā)明者】莫永俊, 郭夏, 宋雪梅 申請(qǐng)人:萬特制藥(海南)有限公司