一種含嘧啶環(huán)的喹諾酮類衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】,具體為一種含嘧啶環(huán)的喹諾酮類衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明的化合物為含嘧啶環(huán)的喹諾酮類衍生物，還包括其藥用鹽，水合物和溶劑化物，其多晶或共晶，其同樣生物功能的前體和衍生物。本發(fā)明還包括其制備方法，以及含有一個或多個此類化合物的組合物在治療艾滋病等相關(guān)藥物中的應(yīng)用。藥理實驗結(jié)果表明，該類化合物具有顯著的抗HIV-1病毒活性，可以有效地抑制HIV-1感染的MT-4細胞的復(fù)制，而且具有較低的細胞毒性。
【專利說明】一種含嘧啶環(huán)的喹諾酮類衍生物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種含有嘧啶環(huán)的喹諾酮類衍生物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]艾滋病(AIDS)即獲得性免疫缺陷綜合癥(Acquired immune deficiencysyndrome)是由人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)感染所致的流行性傳染病。自1981年美國疾病控制中心確認了首例艾滋病病例以來，全世界艾滋病患者人數(shù)呈爆發(fā)性增長趨勢，被稱為“世紀瘟疫”。 [0003]HIV-1 逆轉(zhuǎn)錄酶(Reverse transcriptase, RT)和整合酶(Integrase, IN)是病毒復(fù)制過程中的關(guān)鍵酶，前者將病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄為病毒DNA，后者將病毒DNA整合到宿主染色體細胞中，RT和IN已成為設(shè)計高效低毒抗HIV藥物的重要靶點。二芳基嘧啶類RT抑制劑自2001年Janssen公司首次報道以來，作為一種重要的抗HIV化合物而備受人們關(guān)注。經(jīng)過大量的結(jié)構(gòu)修飾，已獲得多個高活性HIV-1RT抑制劑，代表性化合物Etravirine和Rilpivirine分別于2008年和2011年被美國FDA批準上市。喹諾酮類化合物因含有吡啶酮酸結(jié)構(gòu)，可與IN中的金屬離子螯合，從而發(fā)揮良好的抗HIV活性，由于該類化合物代謝穩(wěn)定，以喹諾酮類化合物為先導(dǎo)化合物尋找高效、低毒、抗耐藥性的整合酶抑制劑是當前研發(fā)抗HIV藥物的熱點。日本Tobacco公司開發(fā)的Elvitegravir已于2012年獲得美國FDA批準上市。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種具有良好的抗HIV-1病毒活性，細胞毒性小，選擇性指數(shù)高的含嘧啶環(huán)的喹諾酮類衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
[0005]本發(fā)明根據(jù)雜交原理，結(jié)合計算機輔助藥物設(shè)計理論，將二芳基嘧啶類RT抑制劑和喹諾酮類IN抑制劑進行分子雜交，獲得一種含有嘧啶環(huán)的喹諾酮類衍生物，以期進一步提高目標物的抗病毒活性。生物活性測試表明，所有化合物均具有抗HIV-1活性，部分化合物HIV-1活性良好，且具有較高的選擇性指數(shù)。
[0006]本發(fā)明提供的上述化合物，具有如下的結(jié)構(gòu)通式(I)或(II)，記為化合物1、化合物II:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種含嘧啶環(huán)的喹諾酮類衍生物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)式(I)或(II):
2.一種如權(quán)利要求1所述的含嘧啶環(huán)的喹諾酮類衍生物的制備方法，其特征在于其反應(yīng)路線如下:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所使用的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMSCKC1-C^?，其中的單一溶劑，或者為其中幾種的混合溶劑；反應(yīng)溫度為25~80°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所使用的堿為堿金屬的碳酸鹽:碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，或有機堿:三乙胺、DBU或DIEPA，所使用的有機溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMF、DMSO、C「C4醇，其中的單一溶劑，或者為其中幾種的混合溶劑；反應(yīng)溫度為25~110。。。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中，所使用的堿為堿土氫氧化物:氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，有機溶劑為C1-C4醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMF、DMSO，其中的單一溶劑，或者為其中幾種的混合溶劑；反應(yīng)溫度為25飛OV ;反應(yīng)時間為3-8 h。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(5)中，所使用的堿為堿土氫氧化物:氫氧化鈉或氫氧化鉀，有機溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMF、DMSO，其中的單一溶劑，或者為其中幾種的混合溶劑；反應(yīng)溫度為8(TllO°C ;反應(yīng)時間為8-72 h。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(6)中，所使用的堿為堿土氫氧化物:氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或堿金屬的碳酸鹽:碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，或有機堿:三乙胺、DBU或DIEPA，所使用的有機溶劑為DMF、四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMSO、C1-C4醇之一種；反應(yīng)溫度為6(TllO°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(5*)中，所使用的堿為堿土氫氧化物:氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣，或堿金屬的碳酸鹽:碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，或有機堿:三乙胺、DBU或DIEPA，有機溶劑為DMF、四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMSOX1-C4醇，其中的單一溶劑，或者為其中幾種的混合溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(6*)中，脫保護反應(yīng)所使用的脫保護劑為三氟乙酸，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或THF，反應(yīng)溫度為25~80°C;或脫保護劑為Pd/氫氣、Pt/氫氣或Raney Ni/氫氣，反應(yīng)溶劑為C1-C4醇或二氧六環(huán)，反應(yīng)壓力為l_10atm，反應(yīng)溫度為25~50°C ；中間體7與化合物III在酸性條件下縮合反應(yīng)，所使用的酸為S0C12、HC1、H2S04、H3P04，所使用的有機溶劑為DMF、四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMSCKC1-C4醇，反應(yīng)溫度為6(TllO°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(7)中，所使用的有機溶劑為DMF、四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMSO、C1-C4醇，其中的單一溶劑，或者為其中幾種的混合溶劑，反應(yīng)溫度為0~25°C ;所使用的酸為S0C12、HCUH2SO4或H3PO4，反應(yīng)溫度為25~110°C。
11.一種藥物組合物，該組合物含有有效劑量的如權(quán)利要求1所述的含嘧啶環(huán)的喹諾酮類衍生物及相關(guān)的藥用載體。
12.如權(quán)利要求1所述含嘧啶環(huán)的喹諾酮類衍生物或如權(quán)利要求11所述的藥物組合物在制備治療和預(yù)防艾滋病藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P31/18GK103965163SQ201410201093
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2014年5月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月13日
【發(fā)明者】陳芬兒, 何秋琴, 毛天綺, 萬正勇 申請人:復(fù)旦大學(xué)