一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑：丹參300～700份、川芎100～400份、赤芍100～400份、紅花100～400份、香附50～200份、銀杏葉50～200份、木香50～200份、山楂20～100份。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明藥物是在樂脈顆?！耙鏆饣钛?、行氣通絡(luò)止痛”的組方基礎(chǔ)，添加銀杏葉入藥，增強活血化瘀功效，且藥效顯著優(yōu)于樂脈顆粒，為多發(fā)性腦梗塞及冠心病心絞痛的臨床用藥提供新的選擇。
【專利說明】一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]我國是腦血管疾病發(fā)病率較高的國家，隨著人民物質(zhì)生活水平的不斷提高，老齡化人口的增加，發(fā)病率呈迅速上升趨勢。腦血管疾病以高發(fā)病、高致殘、高死亡而嚴(yán)重影響人類健康，而多發(fā)性腦梗塞發(fā)病率占有相當(dāng)大的比重。
[0003]多發(fā)性腦梗塞是指腦內(nèi)有多個缺血性軟化梗塞灶，又稱為多發(fā)性腦軟化，伴有癱瘓、感覺與語言障礙，還可能出現(xiàn)癡呆。腦梗塞后遺癥臨床常見半身不遂、口眼歪斜、言語不清、口角流涎、肢體浮腫、麻木、疼痛、怕冷、臥床不起、失語、癡呆、飲水上嗆、吞咽困難、大小便失禁等癥狀。這種病一旦暴染，久治不愈，給社會、家庭帶來長久的痛苦與困擾。
[0004]西藥治療多發(fā)性腦梗死具有起效快，治療針對性強的優(yōu)點，多用于急性期治療為主要治療，西藥的缺點是作用靶點單一，難以做到部分大復(fù)方現(xiàn)代中藥能夠從血液及血管同時作用的目的，而血液及血管同時病變才是多發(fā)性腦梗死的根本原因；而且多數(shù)西藥副作用及抗藥性明顯，即使多發(fā)性腦梗死臨床基礎(chǔ)用藥阿司匹林也會產(chǎn)生47%的用藥抵抗，因此，單獨服用西藥并不適宜長期對多發(fā)性腦梗死病癥的防治。對多發(fā)性腦梗死恢復(fù)期及后遺癥期病人來說，只有通過可靠的中西藥結(jié)合治療，利用中西藥各自的治療優(yōu)勢，才能達(dá)到增效減毒，標(biāo)本兼治，有效改善癥狀，縮短病程防止復(fù)發(fā)的多重治療效果。[0005]隨著中藥現(xiàn)代化產(chǎn)業(yè)進(jìn)程的不斷發(fā)展與壯大，現(xiàn)代中藥的安全性相比西藥更勝一籌。對于需要長期治療的中老年腦梗死患者，從療效好到安全高需要合二為一，既要治療治好腦梗死的病因及其帶來的癥狀，又不會引起身體其他部位的不良反應(yīng)，這就是現(xiàn)代中藥治療的雙贏的結(jié)果?，F(xiàn)代中藥比西藥更合適長期治療腦梗死，是腦梗死患者在恢復(fù)期及后遺癥期的主要治療藥物。
[0006]隨著社會經(jīng)濟的不斷發(fā)展，人們的生活水平不斷提高，飲食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了很大的變化，尤其是我國逐漸步入老齡化社會以來，冠心病的患病率以及死亡率逐年上升，成為目前威脅人類健康最為嚴(yán)重的常見病之一。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病，是指冠狀動脈粥樣硬化使血管狹窄或閉塞，從而導(dǎo)致心肌缺血、缺氧甚至壞死而引起的心臟病，常分為隱匿性、心絞痛型、心肌梗死型、心力衰竭型和猝死型。
[0007]冠心病心絞痛是最常見的一種冠心病類型。西醫(yī)理論認(rèn)為，冠心病主要由于動脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動脈的局限性狹窄或舒縮功能障礙，限制冠狀血流量增加，以致不能滿足心臟負(fù)荷增加對心肌對氧的需求而產(chǎn)生心紋痛，出現(xiàn)胸悶、心悸、心功能減退及衰竭，以及嚴(yán)重心律失常等。中醫(yī)理論則認(rèn)為，冠心病心絞痛屬于中醫(yī)“胸痹” “真心痛”的范疇，是由于年邁體虛，情志不暢，寒邪侵襲，飲食不節(jié)，勞倦內(nèi)傷等原因，導(dǎo)致氣滯血瘀，心脈痹阻而成，病位在心，與肺、脾、腎、肝密切相關(guān)。
[0008]冠心病心絞痛病機為血瘀氣虛、氣滯，尤以心血瘀阻證為多見，治宜“益氣活血化瘀、行氣通絡(luò)止痛”。近年來，國家衛(wèi)生批準(zhǔn)了上市的冠心病心絞痛的中藥新藥，大多具有“益氣活血化瘀、行氣通絡(luò)止痛”之功效，如地奧心血康、丹參口服液、復(fù)方丹參膠囊、心痛口服液、補心氣口服液、滋心陰口服液、益氣口服液等，臨床應(yīng)用顯示良好療效。
[0009]銀杏是我國特有的一種孑遺植物，銀杏葉是一種具有很高藥用價值的植物。銀杏葉含有的內(nèi)酯類成分以其獨特的結(jié)構(gòu)能拮抗血小板活化因子(PAF)受體“楔合”而競爭性抑制拮抗血小板活化因子，是血小板活化因子受體專一、高效的強抑制劑。銀杏內(nèi)酯能夠舒張冠脈，改善血液循環(huán)，降低心肌耗氧量，對心腦血管具有保護(hù)作用，增強記憶力，預(yù)防老年性癡呆，提高機體免疫功能等作用。
[0010]中醫(yī)認(rèn)為多發(fā)性腦梗塞從的病機是本虛標(biāo)實，在本為肝腎不足，氣血衰少，在標(biāo)為風(fēng)火相煽，痰濕壅盛，氣血瘀阻；同時又有兼寒兼熱的區(qū)別，急性發(fā)病時多以標(biāo)實為主，其中瘀血兼痰濁痹阻脈絡(luò)為基本病機，故針對此病機中醫(yī)藥確立了活血化瘀、芳香開竅等方法。樂脈顆粒是《中國藥典》2010年版一部中收載品種，是一種治療心腦血管疾病的一種安全、有效的中藥制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物。本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了該藥物組合物的制備方法和用途。
[0012]本發(fā)明提供了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑:
[0013]丹參300~700份、川彎100~400份、赤芍100~400份、紅花100~400份、香附50~200份、銀杏葉50~200份、木香50~200份、山楂20~100份。
[0014]進(jìn)一步優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑:
[0015]丹參400~600份、川彎200~300份、赤芍200~300份、紅花200~300份、香附100~150份、銀杏葉100~150份、木香100~150份、山楂50~75份。
[0016]更進(jìn)一步優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑:
[0017]丹參490份、川芎249.5份、赤芍249.5份、紅花249.5份、香附124.75份、銀杏葉124.75份、木香124.75份、山楂62.40份。
[0018]本發(fā)明提供的藥物組合物是由丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、銀杏葉、木香、山楂的原生藥粉或有機溶劑提取物為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的口服制劑。
[0019]其中，所述的口服制劑是片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液。
[0020]本發(fā)明提供了一種制備上述藥物組合物的方法，它包括如下步驟:
[0021]a、稱取各重量配比的原料藥；
[0022]b、將各味原料直接打粉；或加水或有機溶劑提取后，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的制劑。
[0023]本發(fā)明還提供了所述的藥物組合物在制備治療多發(fā)性腦梗塞的藥物中的用途。
[0024] 本發(fā)明還提供了所述的藥物組合物在制備治療冠心病心絞痛的藥物中的用途。
[0025]本發(fā)明還提供下述重量配比的原料藥制備而成的藥物A與銀杏葉為原料制備而成的藥物B在制備治療心腦血管疾病的聯(lián)合用藥物中的用途；
[0026]丹參300~700份、川彎100~400份、赤芍100~400份、紅花100~400份、香附50~200份、木香50~200份、山楂20~100份；
[0027]其中，銀杏葉的重量份為銀杏葉50~200份。
[0028]其中，所述的藥物是治療多發(fā)性腦梗塞或冠心病心絞痛的藥物。
[0029]本發(fā)明藥物組合物原料藥根據(jù)中醫(yī)方劑組方“君臣佐使”的理論，全方配伍各司其職。方中丹參為君藥；苦，微寒；歸心、肝經(jīng)；功效祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩。川芎為臣藥；辛，溫；歸肝、膽、心包經(jīng)；功效活血行氣，祛風(fēng)止痛。赤芍為臣藥；苦，微寒；歸肝經(jīng)；功效清熱涼血，散瘀止痛。紅花為臣藥；辛，溫；歸心、肝經(jīng)；功效活血通經(jīng)，散瘀止痛。香附為佐藥；辛、微苦、微甘，平；歸肝、脾、三焦經(jīng)；功效行氣解郁，調(diào)經(jīng)止痛。銀杏葉為佐藥；甘、苦、澀，平；歸心、肺經(jīng)；功效斂肺，平喘，活血化瘀，止痛。木香為佐藥，辛、苦，溫，歸脾、胃、大腸、三焦、膽經(jīng)，功效行氣止痛，健脾消食。山楂為使藥，酸、甘，微溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，功效消食健胃，行氣散瘀。所有藥物組合起來，各藥物功效協(xié)同作用，行氣活血、解郁化瘀、養(yǎng)血通脈功效，活血不傷血、行氣不耗氣的優(yōu)點，大腦機能轉(zhuǎn)入正常，疾病消失，治愈而不易復(fù)發(fā)，更為有效地預(yù)防治療多發(fā)性腦梗塞。氣行血和，瘀解痛止，正氣回復(fù)，心脈得以濡養(yǎng)，心臟機能轉(zhuǎn)入正常， 疾病消失，治愈而不易復(fù)發(fā)，更為有效地預(yù)防治療冠心病心絞痛。
[0030]本發(fā)明藥物是在樂脈方“益氣活血化瘀、行氣通絡(luò)止痛”的組方基礎(chǔ)，添加銀杏葉入藥，增強活血化瘀功效，為多發(fā)性腦梗塞臨床用藥提供新的選擇。
【具體實施方式】
[0031]實施例1:本發(fā)明藥物組合物丸劑
[0032]稱取丹參500.00g、川芎 260.50g、赤芍 260.50g、紅花 260.50g、香附 120.75g、銀杏120.75g、木香120.75g、山楂70.40g。將紅花、赤芍、銀杏葉粉碎成粗粉，過篩，混勻。其余丹參等四味藥材，將藥材混合，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均為8倍量，每次煎煮I小時，濾過，濾液以45~50°C低溫濃縮至相對密度為1.10~1.30的清膏。清膏加入紅花、赤芍、銀杏葉等粗粉，混勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，用適量蒸餾水泛丸，干燥、打光即得。共制成1000g丸。
[0033]實施例2:本發(fā)明藥物組合物口服液
[0034]稱取丹參450.00g、川芎 250.50g、赤芍 250.50g、紅花 250.50g、香附 125.75g、銀杏葉125.75g、木香125.75g、山楂60.40g。將藥材混合，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均為8倍量，每次煎煮I小時，濾過，濾液與離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)以45~50°C低溫濃縮至相對密度為1.10~1.30的清膏。將獲得的清膏加60%單糖漿300ml及苯甲酸鈉1.5g，并調(diào)節(jié)pH值至5.0，補加蒸餾水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，濾過，灌封，流通蒸汽滅菌30min,即得。
[0035]實施例3:本發(fā)明藥物組合物顆粒劑(樂脈顆粒方加銀杏葉組合物顆粒)
[0036]稱取丹參490.00g、川芎 249.50g、赤芍 249.50g、紅花 249.50g、香附 124.75g、銀杏葉124.75g、木香124.75g、山楂62.40g。將藥材混合，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均為8倍量，每次煎煮I小時，濾過，濾液與離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)以45~50°C低溫濃縮至相對密度為1.10~1.30的清膏。將獲得的清膏在間歇式流化床內(nèi)與乳糖流化，干燥，加入85%的乙醇制軟材，過20目篩制濕顆粒，將濕顆粒于60~70°C烘干，干顆粒用20目篩整粒，制成lOOOg，分裝成3g/袋，即得。[0037]實施例4:本發(fā)明藥物組合物膠囊劑
[0038]稱取丹參460.00g、川芎 210.50g、赤芍 210.50g、紅花 210.50g、香附 130.75g、銀杏葉130.75g、木香130.75g、山楂65.40g。將藥材混合，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均為8倍量，每次煎煮I小時，濾過，濾液與離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)以45~50°C低溫濃縮至相對密度為1.10~1.30的清膏。將獲得的清膏加入糖粉、糊精，加入85%的乙醇制軟材，過20目篩制濕顆粒，將濕顆粒于60~70°C烘干，干顆粒用20目篩整粒，制成lOOOg，分裝制膠囊0.5g/粒，即得。
[0039]實施例5:本發(fā)明藥物組合物片劑
[0040]稱取丹參460.00g、川芎 225.50g、赤芍 225.50g、紅花 225.50g、香附 125.75g、銀杏葉125.75g、木香125.75g、山楂70.40g。將藥材混合，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均為8倍量，每次煎煮I小時，濾過，濾液與離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)以45~50°C低溫濃縮至相對密度為1.10~1.30的清膏。將獲得的清膏加入淀粉、羧甲基淀粉鈉，加入5%淀粉漿制軟材，過16目篩制濕顆粒，將濕顆粒于60~70°C烘干，干顆粒用20目篩整粒，加2 %硬酯酸鎂，混勻，壓片，片重0.5g/片，共制成1000片。
[0041]為客觀評價本發(fā)明提供的中藥組合物對冠心病心絞痛、多發(fā)性腦梗塞的治療效果，分別以市售樂脈顆粒為參比制劑1，銀杏葉顆粒為參比制劑2，以實施例3制備的中藥組合物顆粒劑為受試制劑，開展大鼠多發(fā)性腦梗塞性癡呆和抗心肌缺血藥理試驗和患者臨床治療觀察。
[0042]參比制劑2為銀杏葉顆粒，其制備方法為:
[0043]稱取銀杏葉124.75g，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均為8倍量，每次煎煮I小時，濾過，濾液與離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)以45~50°C低溫濃縮至相對密度為
1.10~1.30的清膏。將獲得的清膏在間歇式流化床內(nèi)與乳糖流化，干燥，加入85%的乙醇制軟材，過20目篩制濕顆粒，將濕顆粒于60~70°C烘干，干顆粒用20目篩整粒，制成lOOOg，分裝成3g/袋，即得。
[0044]試驗例I本發(fā)明組合物對冠心病心絞痛的治療作用
[0045]I大鼠冠狀動脈結(jié)扎致急性心肌缺血模型建立
[0046]取Wistar大鼠50只，體質(zhì)量180~220g，雌雄各半，隨機分為5組，分別為假手術(shù)組、心肌缺血模型組、樂脈顆粒組(0.20g/kg)、銀杏葉顆粒(0.20g/kg)和中藥組合物顆粒組(0.20g/kg)。大鼠禁食12h后，灌胃給藥，連續(xù)給藥14d。于末次給藥后lh，12%水合氯醛(360mg/kg)腹腔注射麻醉，測定正常II導(dǎo)心電圖后，切開皮膚、肌層，環(huán)肌層作荷包縫合，切斷第四肋骨，將心臟拉出胸腔，于左心耳下1.5mm處絲線結(jié)扎冠脈左前降支，將心臟放回胸腔，抽出胸腔內(nèi)空氣，作肌層的包結(jié)扎，縫合皮膚；
[0047]2觀察指標(biāo)及樣品處理
[0048]①結(jié)扎后45min(即造模后24h)，復(fù)測心電圖，量取T波高度(mv)和ST段偏移(mv)。動物回置籠飼養(yǎng)，24h后腹主動脈取血，②一部分血離心取血清，測定血清CPK (肌酸磷酸激酶)、LDH(乳酸脫氫酶)的含量水平另—部分血肝素抗凝后，測量全血黏度。④取血后經(jīng)頸外靜脈注射I %伊文思藍(lán)0.3mL/只，Imin后取心臟，生理鹽水沖洗，沿心臟長軸方向?qū)⑿呐K切片，厚度為1.5mm ;將切片置于1% TTC (氯化三苯基四氮唑)液中染色15min后取出。數(shù)碼成像后，通過醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)測定梗死區(qū)、危險區(qū)與非危險區(qū)面積，計算梗死區(qū)占危險區(qū)及左室的百分比。假手術(shù)組除不結(jié)扎冠脈外同其他各組手術(shù)一致。
[0049]3對急性心肌缺血大鼠心電圖的影響
[0050]表1對心肌缺血大鼠T波高度、ST段位移的影響(S±s)
[0051]
【權(quán)利要求】
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于:它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑: 丹參300~700份、川芎100~400份、赤芍100~400份、紅花100~400份、香附50~200份、銀杏葉50~200份、木香50~200份、山楂20~100份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑: 丹參400~600份、川芎200~300份、赤芍200~300份、紅花200~300份、香附100~150份、銀杏葉100~150份、木香100~150份、山楂50~75份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于:它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑: 丹參490份、川芎 249.5份、赤芍249.5份、紅花249.5份、香附124.75份、銀杏葉124.75份、木香124.75份、山楂62.40份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的藥物組合物，其特征在于:它是由丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、銀杏葉、木香、山楂的原生藥粉或水、有機溶劑提取物為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的口服制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于:所述的口服制劑是片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液。
6.一種制備權(quán)利要求1-5任意一項所述的藥物組合物的方法，它包括如下步驟: a、稱取各重量配比的原料藥； b、將各味原料直接打粉；或加水、或有機溶劑提取后，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的制劑。
7.權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療多發(fā)性腦梗塞的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療冠心病心絞痛的藥物中的用途。
9.下述重量配比的原料藥制備而成的藥物A與銀杏葉為原料制備而成的藥物B在制備治療心腦血管疾病的聯(lián)合用藥物中的用途； 丹參300~700份、川芎100~400份、赤芍100~400份、紅花100~400份、香附50~200份、木香50~200份、山楂20~100份。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于:所述的藥物是治療多發(fā)性腦梗塞或冠心病心絞痛的藥物。
【文檔編號】A61K36/8905GK103948767SQ201410203139
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年5月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月14日
【發(fā)明者】劉婭, 聶陽, 姚喆, 姚萬龍, 焦豪妍, 何盛江, 張現(xiàn)濤 申請人:四川川大華西藥業(yè)股份有限公司