一種含有非諾貝酸的組合物及其制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及口服制劑，其包含活性劑，所述活性劑包括2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種。其中在單一pH條件下的體外溶出中溶解的劑型的百分比符合特定的釋放模式，相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供的非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的腸溶緩釋片及其制備方法，工藝簡單，穩(wěn)定性好，生產(chǎn)效率高，制成的產(chǎn)品生物利用度高且效果更好。
【專利說明】一種含有非諾貝酸的組合物及其制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物的制備，具體地說涉及一種非諾貝酸制劑的制備。
【背景技術(shù)】
[0002]高脂血癥是一種常見的臨床病癥，成人男性發(fā)病率約為15%，女性約為13%。高脂血癥是中老年人常見的疾病之一，也是倍受關(guān)注和嚴(yán)重影響中老年人正常生活的疾病。
[0003]2-[4- (4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸，1-曱基乙基酯，也稱作〃非諾貝特〃，屬于氯貝特家族，是一種調(diào)血脂劑。
[0004]非諾貝特在商業(yè)上可以是很多不同的制劑，用于治療成人內(nèi)源性高脂血癥、高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。非諾貝特的活性代謝產(chǎn)物是2-[4-(4_氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸，其也稱作非諾貝酸。非諾貝特是疏水性的，并且難溶于水。因此，這些化合物的生物利用度比較低。由于疏水性質(zhì)和非諾貝特在水中的難溶性，在患者攝取食物后非諾貝特在患者的消化道中的吸收增加。
[0005]眾所周知，非諾貝特的生物利用度受其純度及粒度的影響很大，粒度的不一致，導(dǎo)致市場上不同廠家的產(chǎn)品療效不一致，目前有眾多的研發(fā)機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)廠家投入較大的精力對(duì)非諾貝特采用微粉化等手段控制粒度。
[0006]中國專利CN102172347A公開了一種非諾貝酸腸溶緩釋膠囊的制備工藝，通過將制粒壓片形成微片，每個(gè) 微片直徑約3mm，然后再微片上包腸溶衣，再將包衣后的微片裝入膠囊，制成腸溶緩釋膠囊。但是，采用微片工藝還需要在微片制備完成后將其進(jìn)一步加工灌制成膠囊以方便患者服用，并且還需要用到特殊的模具與壓片設(shè)備，生產(chǎn)效率比較低且耗時(shí)長。
[0007]中國專利CN101780049A公開了一種非諾貝酸腸溶制劑的制備方法，在微丸上包裹非諾貝酸活性成分，然后再包上隔離衣和腸溶層，制成腸溶混懸劑。然而，采用微丸工藝需要流化床底噴包衣技術(shù)，在微丸上多次包衣，加工時(shí)間長，所制成的混懸劑不利于患者服用，劑量不易控制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明涉及新的包含至少一種活性劑的藥物制劑，其中活性劑是2-[4-(4_氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽、緩沖的2- [4- (4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸或2- [4- (4-氯苯甲?；?苯氧基]_2_曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物中的至少一種。
[0009]所述劑型由兩種或兩種以上不同釋放速度的腸溶階梯控釋小丸、填充劑、崩解劑、潤滑劑混合壓片包衣而成。其中腸溶階梯控釋小丸，具有以下特定的順序?qū)?含藥丸芯層，隔離層；腸溶材料層；含藥丸芯層包括活性成分、堿性穩(wěn)定劑和其他填充劑、粘合劑。
[0010]優(yōu)選的腸溶階梯控釋小丸所用到填充劑為微晶纖維素、一水乳糖、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、葡萄糖等；粘合劑羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、交聯(lián)聚維酮等；堿性穩(wěn)定劑枸櫞酸鈉、磷酸鈣、磷酸氫二鈣、葡甲胺等。
[0011]所述隔離衣是將HPMC E530-50g和PEG6000L 5_4g溶于300ml水中，配制成水溶液，含藥丸芯I和II置于流化床包衣機(jī)內(nèi)，控制使包衣增重分別為4%、7%。
[0012]所述腸溶衣是將包被隔離衣后的丸芯I和II置于流化床包衣機(jī)內(nèi)，控制使包衣增重分別為5%、8%。
[0013]優(yōu)選的緩釋片由以下重量百分比的成分組成:非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽20-68%、緩釋材料5-40%、填充劑5-25%、潤滑劑0.5-5% ;包衣材料1_15%、增塑剩0_5%、抗粘劑0-5% ;其中，所述非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的重量百分比是以非諾貝酸來計(jì)算的。
任選地，所述劑型可以包含:兩種或兩種以上不同釋放速度的腸溶階梯控釋小丸、填充劑、崩解劑、潤滑劑混合壓片包衣而成；腸溶階梯控釋小丸，具有以下特定的順序?qū)?含藥丸芯層，包括活性成分、堿性穩(wěn)定劑和其他填充劑、粘合劑；隔離層；腸溶材料層。腸溶階梯控釋小丸所用到填充劑為微晶纖維素、一水乳糖、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、葡萄糖等；粘合劑羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、交聯(lián)聚維酮等；堿性穩(wěn)定劑枸櫞酸鈉、磷酸鈣、磷酸氫二鈣、葡甲胺等。
[0014]可替代地，可以用非控速層包圍或包被該芯?？商娲?，可以用控速劑包圍或包被該芯?？梢杂梅强厮賹?、腸溶衣或非控速劑和腸溶衣的組合。在另一個(gè)方面，該芯可以包含惰性基質(zhì)。可以用2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽、緩沖的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸或2-[4-(4_氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯曱?；?苯氧基]_2_甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4_氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的混合物中的至少一種包被該惰性基質(zhì)。可以用至少一種非控速層、至少一種控速劑、至少一層腸溶衣或其任意組合包圍或包被該包被的基質(zhì)。
[0015]本發(fā)明涉及一種包含活性劑的固體劑型，其中活性成分是2-[4-(4_氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽，測定在PH6.8的磷酸鹽緩沖液中六小時(shí)的釋放曲線。其中在單一 pH條件下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是:
(a)在30分鐘小于或等于25-30% ；
(b)在60分鐘小于或等于30-35% ；
(c)在90分鐘小于或等于50% ；
Cd)在120分鐘小于或等于70-75% ；
(e)在150分鐘小于或等于80-85%；
(f)在240分鐘大于92%。
[0016]相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供的非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的腸溶緩釋片及其制備方法，工藝簡單，穩(wěn)定性好，生產(chǎn)效率高，制成的產(chǎn)品生物利用度高且效果更好。
[0017]近來，已經(jīng)使用復(fù)合技術(shù)來克服與非諾貝特有關(guān)的食物效應(yīng)問題。與非諾貝特相反，非諾貝酸在小腸區(qū)有較高的溶解度。但是，溶解度的增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致與控制非諾貝酸，非諾貝酸的鹽有關(guān)的問題(例如，Cmax超出了包含非諾貝特的參照藥物組合物可接受的(認(rèn)可)的范圍)。考慮到上述溶解度的不同，即不能用非諾貝酸簡單地替換市售劑型中的非諾貝特。因此，本領(lǐng)域需要包含非諾貝酸、非諾貝酸的鹽和的固體劑型，其中以這樣的方法控制非諾貝酸、非諾貝酸的鹽和/或非諾貝酸的緩沖物的釋放，以使得當(dāng)給患者施用所述固體劑型時(shí)，所述固體劑型的Cmax隨不超過包含非諾貝特的參照藥物組合物的Cmax的125%。
[0018]本領(lǐng)域需要非諾貝酸，非諾貝酸的鹽和/或緩沖的非諾貝酸的固體劑型，當(dāng)在進(jìn)食或禁食條件下施用于患者時(shí)沒有顯著的食物效應(yīng)。該固體劑型通過給予患者在進(jìn)食或禁食條件下服用所述固體劑型，而與非諾貝特沒有顯著的吸收、生物利用度差異。
[0019]本文使用的術(shù)語"AUC"是指活性劑的血漿濃度時(shí)間曲線下面積，用梯形法來評(píng)價(jià)。術(shù)語〃AUCt〃是指在施用ngA/mL的單位后，梯形法確定的從時(shí)間O到120小時(shí)的血漿濃度時(shí)間曲線下面積。術(shù)語"AUC是指從時(shí)間O到無窮大時(shí)間的血漿濃度時(shí)間曲線下面積。用AUQt +LMT/(-(β)計(jì)算AUC -，其中LMT是最后可測定的血漿濃度，β是末期消除速率常數(shù)。除非本文另有說明，所報(bào)告的AUC的值是AUC的中心值。
[0020]實(shí)施例1
具有延遲釋放的非諾貝酸控釋微丸片的制備(空白丸芯上藥法):
隔離衣:
HPMC Ε5 30g PEG60001.5g
純化水300ml
腸溶衣:
丙烯酸樹脂L30D-55水分散體185g、
檸檬酸三乙酯5.55g、
滑石粉27.75g
加入185g水中，攪拌均勻，過膠體磨，即得 糖丸丸芯(40-60目)20mg、
非諾貝酸30mg、
磷酸氫韓15mg、
HPMC K4M25mg、
I水乳糖10mg、
總重I OOmg、
制備工藝:
將非諾貝酸、磷酸氫鈣、HPMC K4M、30g乳糖均勻溶解或分散于1500ml水中，將空白糖丸丸芯(蔗糖，淀粉制成)填裝于流化床包衣機(jī)中，調(diào)整包衣參數(shù)，將含藥混懸液噴于空白丸芯上，上藥完成后，繼續(xù)干燥，直至小丸顆粒水分在3%以下。
[0021]包隔離衣:將30g HPMC E5和1.5g PEG6000溶于300ml水中，配制成水溶液，180g含藥丸芯I和180g含藥丸芯II置于流化床包衣機(jī)內(nèi)，控制包衣參數(shù)，包隔離衣。
[0022]包腸溶衣:將185g Eudragit L30D-55水分散體、5.55g檸檬酸三乙酯、27.75g滑石粉加入185g水中，攪拌均勻，過膠體磨5-10min，將360g包隔離衣后的含藥丸芯1、11置于流化床包衣機(jī)內(nèi)，控制包衣溫度在30-45V。
[0023]控制隔離衣增重百分比分別為4%、7% ;控制腸溶衣增重百分比分別為5%、8%，使成兩種階梯控釋釋放微丸，
將250g腸溶微丸與75g微晶纖維素、30g乳糖、28.5g交聯(lián)聚維酮和4.6g微粉硅膠混合均勻后，壓片即得。
[0024]實(shí)施例2
具有延遲釋放的非諾貝酸控釋微丸片的制備(空白丸芯上藥法):
隔離衣:
HPMC E5 35g PEG60001.5g
純化水300ml
腸溶衣:
丙烯酸樹脂L30D-55水分散體195g、
檸檬酸三乙酯5.55g、
滑石粉27.75g
加入185g水中，攪拌均勻，過膠體磨，即得 空白糖丸丸芯(40-60目)2kg 非諾貝酸3kg
磷酸氫鈣1.5kg
HPMC K15M2.5kg
PVP 30Ikg
總重IOkg
制備工藝:
將非諾貝酸、磷酸氫鈣、HPMC K15M、PVP 30均勻溶解或分散于30L水中，將空白糖丸丸芯(蔗糖，淀粉制成)填裝于流化床包衣機(jī)中，調(diào)整包衣參數(shù)，將含藥混懸液噴于空白丸芯上，上藥完成后，繼續(xù)干燥，直至小丸顆粒水分在3%以下。
[0025]包隔離衣:將35g HPMC E5和1.5g PEG6000溶于300ml水中，配制成水溶液，180g含藥丸芯I和180g含藥丸芯II置于流化床包衣機(jī)內(nèi)，控制包衣參數(shù)，包隔離衣。
[0026]包腸溶衣:將195g Eudragit L30D-55水分散體、5.55g檸檬酸三乙酯、27.75g滑石粉加入185g水中，攪拌均勻，過膠體磨5-10min，將360g包隔離衣后的含藥丸芯1、11置于流化床包衣機(jī)內(nèi)，控制包衣溫度在30-45 °C。
[0027]控制隔離衣增重百分比分別為4.5%、7.5% ;控制腸溶衣增重百分比分別為4%、
8.5%，使成兩種階梯控釋釋放微丸，
將250g腸溶微丸與75g微晶纖維素、30g乳糖、28.5g交聯(lián)聚維酮和4.6g微粉硅膠混合均勻后，壓片即得。
[0028]實(shí)施例3
具有延遲釋放的非諾貝酸控釋微丸片的制備(擠出成丸芯法):
乳糖一水合物(40-60目)20mg 非諾貝酸30mg
磷酸氫韓15mg
HPMC K15M25mgPVP 30IOmg
總重IOOmg
制備工藝:
將PVP 30用75ml乙醇溶解，將上述乳糖一水合物、90g非諾貝酸、45g磷酸氫鈣、75gHPMC K15M、混合均勻潤濕、擠出成丸、干燥；
包隔離衣:將30g HPMC E5和1.5g PEG6000溶于300ml水中，配制成水溶液，180g含藥丸芯I和180g含藥丸芯II置于流化床包衣機(jī)內(nèi)，控制包衣參數(shù)，包隔離衣。
[0029]包腸溶衣:將185g Eudragit L30D-55水分散體、5.55g檸檬酸三乙酯、27.75g滑石粉加入185g水中，攪拌均勻，過膠體磨5-10min，將360g包隔離衣后的含藥丸芯1、11置于流化床包衣機(jī)內(nèi)，控制包衣溫度在30-45V。
[0030]控制隔離衣增重百分比分別為4%、7% ;控制腸溶衣增重百分比分別為3.5%、8%，使成兩種階梯控釋釋放微丸， 將250g腸溶微丸與75g微晶纖維素、30g乳糖、28.5g交聯(lián)聚維酮和4.6g微粉硅膠混合均勻后，壓片即得。
[0031]實(shí)施例4:
膽堿非諾貝酸178.69mg/片
羥丙甲纖維素(K100LV)、 37mg/片
羥丙甲纖維素(E50)、 3 Img/片
乳糖50g/片
硬脂酸鎂3g/片
其中178.69mg膽堿非諾貝酸相當(dāng)于135mg非諾貝酸。
[0032]制備方法:
隔離衣:
HPMC E535g
PEG60001.5g
純化水300ml
腸溶衣:將Kollicoat MAE100P加入到攪拌狀態(tài)的2.5%丙二醇溶液中，持續(xù)攪拌至充分混合均勻，備用
制備方法:稱取處方中的各個(gè)物料，將稱取的膽堿非諾貝酸、羥丙甲纖維素(K100LV)、羥丙甲纖維素(E50)、乳糖在制粒機(jī)中混合均勻。攪拌中向制粒機(jī)內(nèi)噴入95%乙醇。制得軟材過整粒機(jī)過篩，包隔離衣；通過控制包衣時(shí)間，使顆粒增重4%至9% ;干燥，控制顆粒水分在3%以下。將處方量硬脂酸鎂加入上述物料中，混合均勻。用9mm淺凹沖壓片，得到緩釋片芯；包腸溶衣即得。
[0033]實(shí)施例5
具有延遲釋放的非諾貝酸控釋微丸片的制備(擠出成丸芯法):
膽堿非諾貝酸178.69mg/片
羥丙甲纖維素(K100LV)、 37mg/片 羥丙甲纖維素(E50)、3 Img/片
乳乳糖一水合物(40-60目) 50g/片磷酸氫1丐15mg/片
PVP 30適量
制備工藝: 將PVP 30用75ml乙醇溶解，將上述乳糖一水合物、90g非諾貝酸、45g磷酸氫鈣、75g羥丙甲纖維素、混合均勻潤濕、擠出成丸或成小粒、干燥；
包隔離衣:將30g HPMC E5和1.5g PEG6000溶于300ml水中，配制成水溶液，180g含藥丸芯I和180g含藥丸芯II置于流化床包衣機(jī)內(nèi)，控制包衣參數(shù)，包隔離衣。
[0034]包腸溶衣:將185g Eudragit L30D-55水分散體、5.55g檸檬酸三乙酯、27.75g滑石粉加入185g水中，攪拌均勻，過膠體磨5-10min，將360g包隔離衣后的含藥丸芯1、11置于流化床包衣機(jī)內(nèi)，控制包衣溫度在30-45V。
[0035]控制隔離衣增重百分比分別為4%、7% ;控制腸溶衣增重百分比分別為3.5%、8%，使成兩種階梯控釋釋放微丸，
將250g腸溶微丸與75g微晶纖維素、30g乳糖、28.5g交聯(lián)聚維酮和4.6g微粉硅膠混合均勻后，壓片即得。
【權(quán)利要求】
1.一種含有非諾貝酸的組合物及其制劑，有35mg和105mg兩種規(guī)格，其特征在于，所述劑型由兩種或兩種以上不同釋放速度的腸溶階梯控釋小丸、填充劑、崩解劑、潤滑劑混合壓片包衣而成。
2.權(quán)利要求1的非諾貝酸的組合物及其制劑，其特征在于:腸溶階梯控釋小丸，具有以下特定的順序?qū)?含藥丸芯層，隔離層；腸溶材料層；含藥丸芯層包括活性成分、堿性穩(wěn)定劑和其他填充劑、粘合劑。
3.權(quán)利要求1-2的非諾貝酸的組合物及其制劑，其特' 征在于:腸溶階梯控釋小丸所用到填充劑為微晶纖維素、一水乳糖、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、葡萄糖等；粘合劑羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、交聯(lián)聚維酮等；堿性穩(wěn)定劑枸櫞酸鈉、磷酸鈣、磷酸氫二鈣、葡甲胺等。
4.權(quán)利要求1-3的非諾貝酸的組合物及其制劑，其特征在于:所述隔離衣是將HPMCE530-50g和PEG60001.5_4g溶于300ml水中，配制成水溶液，含藥丸芯I和II置于流化床包衣機(jī)內(nèi)，控制使包衣增重分別為4%、7%。
5.權(quán)利要求1-3的非諾貝酸的組合物及其制劑，其特征在于:所述腸溶衣是將包被隔離衣后的丸芯I和II置于流化床包衣機(jī)內(nèi)，控制使包衣增重分別為5%、8%。
6.權(quán)利要求1-5的非諾貝酸的組合物及其制劑，其特征是:緩釋片由以下重量百分比的成分組成:非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽20-68%、緩釋材料5-40%、填充劑5-25%、潤滑劑0.5-5% ;包衣材料1-15%、增塑剩0-5%、抗粘劑0-5% ;其中，所述非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的重量百分比是以非諾貝酸來計(jì)算的。
【文檔編號(hào)】A61K9/26GK104013593SQ201410206484
【公開日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2014年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月16日
【發(fā)明者】不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:錦州博澤醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司