苯基氨基嘧啶化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及苯基氨基嘧啶化合物及其用途，所述化合物為蛋白激酶(包括JAK激酶)的抑制劑。特別地，所述化合物對JAK2激酶具有選擇性。所述激酶抑制劑可被用于治療激酶相關(guān)性疾病，例如免疫性疾病和炎性疾病(包括器官移植)；過度增殖性疾病(包括癌癥和骨髓增殖性疾病)；病毒性疾病；代謝性疾?。灰约把芗膊?。
【專利說明】苯基氨基嘧啶化合物及其用途
[0001]本申請是2008年3月12日提交的發(fā)明名稱為“苯基氨基嘧啶化合物及其用途”的中國專利申請200880015782.9的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及苯基氨基嘧啶化合物，其為蛋白激酶(包括JAK激酶)的抑制劑。特別地，所述化合物對JAK2激酶具有選擇性。所述激酶抑制劑可被用于治療激酶相關(guān)性疾病，例如免疫性疾病和炎性疾病(包括器官移植)；過度增殖性疾病(包括癌癥和骨髓增殖性疾病)；病毒性疾病；代謝性疾??；以及血管疾病。
【背景技術(shù)】
[0003]JAK是使被稱為信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子或STAT的一組蛋白磷酸化的激酶。當被磷酸化時，STAT成為二聚體，轉(zhuǎn)移至細胞核，并且激活尤其導致細胞增殖的基因的表達。
[0004]在若干重要細胞類型的增殖和最終功能的細胞因子依賴性調(diào)節(jié)中，蛋白酪氨酸激酶的JAK家族所發(fā)揮的主要作用表明，能夠抑制JAK激酶的藥劑可用于依賴這些酶的疾病狀態(tài)的預防和化學療法治療。目前已知的4種JAK家族成員各自的有效且特異性的抑制劑會提供抑制促發(fā)免疫性疾病和炎性疾病的細胞因子的作用的方法。
[0005]骨髓增殖性疾病(MPD)尤其包括，真性紅細胞增多癥(PV)、原發(fā)性骨髓纖維化、血小板增多癥、自發(fā)性血小板增多(ET)、特發(fā)性骨髓纖維化(MF)、慢性髓性白血病(CML)、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥(SM)、 慢性嗜中性粒細胞白血病(CNL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)和系統(tǒng)性肥大細胞病(SMCD)。JAK2是JAK家族激酶的成員，在99 %的真性紅細胞增多癥(PV)患者和50%的自發(fā)性血小板減少(ET)和特發(fā)性骨髓纖維化(MF)患者中，已發(fā)現(xiàn)JAK2的特異性突變(JAK2V617F)。此突變被認為激活JAK2，有力地證明JAK2抑制劑可用于治療這些類型的疾病的論點。
[0006]哮喘是以局部和全身的過敏性炎癥和可逆性氣道阻塞為特征的綜合性病癥。哮喘的癥狀，特別是氣短，是氣道阻塞的結(jié)果，而且死亡幾乎始終是因為窒息。氣道高反應性(AHR)和杯狀細胞過度分泌粘液是在哮喘患者中氣道阻塞的兩個主要原因。有趣地是，在哮喘動物實驗模型中的近期研究已強調(diào)了作為哮喘病理學中的關(guān)鍵角色的IL-13的重要性。利用特異性IL-13阻滯劑，已證明IL-13發(fā)揮作用不依賴于IL-4，并且可能能夠在不誘導IgE的情況下(即以非特應性的方式)，引起全部過敏性哮喘表型。此模型及其它模型已證明了用于探討哮喘的病理生理學的重要的二階機制(second tier mechanism),其不依賴于由定居B細胞產(chǎn)生IgE或者嗜酸性粒細胞的存在。由IL-13直接誘導AHR代表了重要的過程，該過程可能成為通過新療法進行干涉的優(yōu)異靶點。JAK2抑制劑對肺的預期效果會導致抑制由IL-13介導的IgE生成的局部釋放，并因此減少肥大細胞和嗜酸性粒細胞的組胺釋放。缺少IL-13的該結(jié)果和其它結(jié)果表明，通過向肺給藥JAK2抑制劑，可以緩解哮喘的許多效應。
[0007]慢性阻塞性肺病(COPD)是指可以妨礙正常呼吸的一大類肺病的術(shù)語?，F(xiàn)行的臨床準則將COPD定義為以不完全可逆的氣流限制為特征的疾病狀態(tài)。氣流限制通常是進行性的，而且與肺對有毒顆粒和氣體、特別是吸煙和污染的異常炎癥反應相關(guān)。若干研究已證明IL-13的生成增加和COPD之間的相關(guān)性，證實了在COPD中也可以實現(xiàn)通過使用JAK2抑制劑來有效地緩解哮喘癥狀的論點。COPD患者具有包括咳嗽、氣短和多痰的各種癥狀。COPD包括若干臨床呼吸性綜合征，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。
[0008]慢性支氣管炎是引起粘液產(chǎn)生增加和其它改變的支氣管的長時間的炎癥?；颊叩陌Y狀是咳嗽和咳痰。慢性支氣管炎可導致更頻繁且嚴重的呼吸道感染、支氣管狹窄和堵塞、呼吸困難和無力。
[0009]肺氣腫是影響肺泡和/或細支氣管(the smallest bronchi)末端的慢性肺病。肺失去它的彈性，因此肺的這些區(qū)域擴張。這些擴張的區(qū)域留滯不新鮮的空氣并且不能有效地使它與新鮮空氣交換。這樣導致呼吸困難，并且可以導致血液供氧不足。肺氣腫患者的主要癥狀是氣短。
[0010]此外，在惡性腫瘤，尤其是肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、前列腺癌和肝癌以及霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和肝細胞癌中，存在STAT活化的證據(jù)。在許多惡性血液病，包括慢性髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、慢性嗜酸性白血病(CEL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)和急性淋巴細胞白血病(ALL)中，已經(jīng)描述了涉及JAK2與Tel、Bcr和PCMl的融合的染色體易位。這表明，指示通過JAK抑制劑治療過度增殖性疾病，例如癌癥，包括多發(fā)性骨髓瘤；前列腺癌、乳腺癌和肺癌；霍奇金淋巴瘤；CML ；AML ；CEL ；MDS ；ALL ；B細胞慢性淋巴細胞白血病；轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；膠質(zhì)瘤；和肝細胞瘤。
[0011]JAK2的有效抑 制劑，除了上述之外，還可用于血管疾病，例如高血壓、肥大、心肌缺血、心力衰竭(包括收縮期心力衰竭和舒張期心力衰竭)、偏頭痛和相關(guān)的腦血管病癥、中風、雷諾現(xiàn)象、POEMS綜合征、普林茲邁托心絞痛、血管炎例如高安動脈炎和韋格納肉芽腫病、外周動脈病、心臟病和肺動脈高壓。
[0012]肺動脈高壓(PAH)是影響肺小動脈的肺血管病，其導致肺動脈壓和肺血管阻力的提高，但是伴有正常或僅稍微提高的左心室充盈壓。PAH由影響肺血管系統(tǒng)的一組疾病引起。PAH可以由膠原血管疾病(collagen vascular disorders)引起,或者與膠原血管疾病相關(guān)，所述膠原血管疾病例如系統(tǒng)性硬化癥(硬皮病)、未矯正的先天性心臟病、肝病、門靜脈高壓、HIV感染、丙型肝炎、某些毒素、脾切除術(shù)、遺傳性出血性毛細血管擴張癥和原發(fā)性遺傳性畸形。具體地，已將骨形態(tài)生成蛋白2型受體(TGF-b受體)的突變確認為家族性原發(fā)性肺動脈高壓(PPH)的病因。據(jù)估計，6%的PPH病例是家族性的，其余的是“散發(fā)性的”。估計PPH的發(fā)病率約為每一百萬人口中一例。PAH的繼發(fā)性病因具有更高的發(fā)病率。PAH的病理標志是肺的叢狀損傷，其由小的前毛細血管肺小動脈內(nèi)的閉塞性內(nèi)皮細胞增殖和血管平滑肌細胞肥大組成。PAH是與高死亡率相關(guān)的進行性疾病。PAH患者可能形成右心室(RV)衰竭。RV衰竭的程度預示著后果。最近已表明，JAK/STAT途徑涉及PAH的病理生理學。JAK是使被稱為信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子或STAT的一組蛋白磷酸化的激酶。當被磷酸化時，STAT成為二聚體，轉(zhuǎn)移至細胞核并且激活導致內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞增殖而且引起心肌細胞肥大的基因的表達。有三種不同的JAK同工型:JAK1、JAK2和JAK3。與JAK高度同源性的另一種蛋白被稱為Tyk2。新的數(shù)據(jù)已表明，在PAH的動物模型中，JAK2的底物——STAT3的磷酸化增加了。在大鼠的野百合堿模型中，促有絲分裂(promitogenic)轉(zhuǎn)錄因子STAT3的磷酸化增加。在此同樣的研究中，用野百合堿處理的肺動脈內(nèi)皮細胞(PAEC)產(chǎn)生STAT3的過度激活。促有絲分裂的藥劑或蛋白是誘導或促進誘導細胞增殖的藥劑或蛋白。因此，抑制JAK2的一個功效可能是降低內(nèi)皮細胞或其它細胞例如平滑肌細胞的增殖。JAK2抑制劑的預期功效可能是降低阻塞肺小動脈腔的內(nèi)皮細胞或其它細胞的增殖。通過降低細胞的阻塞性增殖，JAK2抑制劑可能有效地治療PAH。
[0013]此外，表明了 JAK激酶抑制劑用于治療病毒性疾病和代謝性疾病的用途。
[0014]雖然基本上所有組織都表達JAK家族的其它成員，JAK3的表達似乎限于造血細胞。這與它在經(jīng)IL-2、IL4、IL-7、IL-9和IL-15的受體，通過JAK3與這些多鏈受體共有的Y鏈非共價締合來進行的信號轉(zhuǎn)導中的重要作用一致?；加蠿染色體連鎖性嚴重聯(lián)合免疫缺陷病(XSCID)的雄性，在共有的細胞因子受體Y鏈(Yc)基因中存在缺陷，所述基因編碼白細胞介素-2(11^-2)、11^-4、11^-7、11^-9和IL-15的受體共有的主要組分。已確定XSCID綜合征，其患者具有突變的或者嚴重降低的JAK3蛋白水平，表明免疫抑制應該是由于阻斷經(jīng)JAK3途徑的信號轉(zhuǎn)導所致。小鼠的基因敲除研究已表明，JAK3不僅在B淋巴細胞和T淋巴細胞成熟中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，而且在構(gòu)成上JAK3是維持T細胞功能所必須的。綜合JAK3參與IL-2和IL-4受體的信號轉(zhuǎn)導事件下游的生化證據(jù)，這些人類和小鼠突變研究表明，能夠證明通過抑制JAK3來調(diào)節(jié)免疫活性可用于治療T細胞和B細胞增殖性病癥，例如移植排異和自身免疫性疾病。相反地，不期望的JAK3抑制可能對用藥物治療的個體的免疫狀態(tài)具有破壞性影響。
[0015]雖然抑制靶向一系列疾病狀態(tài)的各種類型的蛋白激酶無疑是有益的，但是，迄今已證明，發(fā)現(xiàn)對感興趣的蛋白激酶具有選擇性并且具有滿意的“類藥”性質(zhì)例如高口服生物利用度的化合物是富有挑戰(zhàn)性的目標。此外，已普遍接受的是，無論被靶向的酶之間的序列相似性水平如何，在激 酶抑制劑的研發(fā)中，抑制性或選擇性的可預測性相當?shù)汀?br> [0016]在開發(fā)治療學上適合的、用于治療激酶相關(guān)性疾病，例如免疫性疾病和炎性疾病(包括器官移植)；過度增殖性疾病(包括癌癥和骨髓增殖性疾病)；病毒性疾??；代謝性疾病；以及血管疾病的JAK2抑制劑中的挑戰(zhàn)包括設計具有適當?shù)奶禺愋圆⒕哂辛己玫念愃幮缘幕衔铩?br> [0017]因此，不斷地需要設計和/或發(fā)現(xiàn)特異性地抑制JAK家族激酶的化合物，特別是相對于其它的JAK激酶，可以優(yōu)選地抑制一種JAK激酶、特別是JAK2的化合物。需要這樣的化合物用于治療一系列疾病。
[0018]發(fā)明概述
[0019]在第一個方面，提供了式I的化合物
[0020]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述式I的化合物具有式Ia:
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q是N，并且Z是CR1，其中R1如權(quán)利要求1中定義。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是氫、嗎啉基、CH2嗎啉基、CV4烷氧基、硫代嗎啉基、3-羥基吡咯烷基、碘、氟、0H、4-羥基哌啶基、4-羥基甲基哌啶基、N-甲基哌啶基、3-羥基哌啶基、羰基4-吡咯烷基哌啶基、氧基-4-哌啶基、4-羰基甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-NHS02CH3-哌啶基、4-氧基哌啶基、咪唑基、CON(R1)2^ CF3或R2OR3 ；
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R6是H或甲基。
6.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R7是H、甲基、甲氧基、鹵素或羥基。
7.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R8是H、RxCN例如CONHCN、CH2NHC0CN,CN、CONHC (CH3) 2CN、NCNSO2CH3> SO2NHCH2CN 或 N (SO2CH3) CH2CN, OH、CO2CH2CH3' CON (R1)2' N (R1) 2 或CO2R1,其中Rx和R1如權(quán)利要求1中定義。
8.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R9是H、其中Rx如權(quán)利要求1中定義的RXCN、甲氧基、鹵素、OCF3或CF3。
9.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R11是H、鹵素、取代的或未取代的CV4烷基、OR2XO2R2、CN 或 CF3。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R11是甲基、甲氧基、Cl、Br、F或CO2R2,其中R2如權(quán)利要求I中定義。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中所述式I的化合物具有式Ib
12.化合物，其選自 4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯； N-(氰基甲基)-3-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N- (2-羥基乙基)-4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； 3-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)芐腈； 4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)芐腈； 2-氟-5- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)芐腈； 2-氟-5-(2-(3, 4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)芐腈； 2-羥基-5- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)芐腈； N-(氰基甲基)-3-甲基-4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-2-甲基-4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； 2-氰基-N- (3- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)芐基)乙酰胺；2-(3-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)芐基氨基)乙腈； 2-氰基-N- (3- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺； 2-(3-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基氨基)乙腈； 2-甲氧基-4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)芐腈； 4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺； 4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺； 2-氯-4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)芐腈； N-(氰基甲基)-4-(2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； 4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺； 4- (2- (4-嗎 啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-N- (1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2-氰基丙-2-基)-4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-4-(2-(3-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-4-(2-(4-硫代嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； 2-甲氧基-4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯酚； 1-(4- (4- (4-氨基-3-硝基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)吡咯烷-3-醇； 4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； 4-(2-(4-碘苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯； N-(氰基甲基)-4- (2- (4-碘苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-N- (4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)甲磺酰胺； 4-(5-甲基-2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺； N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(嗎啉代甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(4-(2-(3-羥基苯基氨基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基苯基)-N-(甲磺?；?甲磺酰胺； N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； 4-(2-(6-嗎啉代吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯； 4-(2-(4-(1Η-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯； N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯甲酰胺； 2-甲氧基-4-(5-甲基-2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸； N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； 2-氰基-N- (2-甲氧基-4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺； N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-2-甲氧基-4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(3-羥基哌啶-1-基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-2-甲氧基-4-(5-甲基-2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； 4- (4-氨基-3，5- 二氯苯基)-N- (4-嗎啉代苯基)嘧啶-2-胺.檸檬酸鹽； N-(氰基甲基)-4-(5-甲氧基-2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； 4-(2-(4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-4- (2- (6-嗎啉代吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； 4-(5-氯-2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺； 2-氰基-N-(2-甲氧基-4-(5-甲基-2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶_4_基)苯基)乙酰胺； 4-(2-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-(4-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)苯基氨基)嘧唳~4~基)苯甲酰胺； N- (4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)-N-(丙-2-炔基)甲磺酰胺甲苯磺酸鹽； N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-4- (2- (4-(哌啶-4-基氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-甲基-5-(4-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)嘧啶-2-基氨基)-2-嗎啉代苯甲酰胺；4-(4-(氰基甲基氨基甲?；?苯基)-2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯；4-(4-(4-(氰基甲基氨基甲?；?苯基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)吡啶-4-基)苯甲酰胺； 4-(5-溴-2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺； 5-(4-(4-(氰基甲基氨基甲?；?苯基)嘧啶-2-基氨基)-N，N-二甲基-2-嗎啉代苯甲酰胺； N-叔丁基-5-(4-(4-(氰基甲基氨基甲?；?苯基)嘧啶-2-基氨基)-2-嗎啉代苯甲酰胺； 5-(4-(4-(氰基甲基氨基甲?；?苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-2-嗎啉代苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-4-(2-(3-氟-4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N- (2-氯-4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基乙酰胺； 2-氰基-N- (4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺； N-(氰基甲基)-4-(2-(4-嗎啉代-3-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； 5-(4-(4-(N-(氰基甲基)甲基磺酰胺基)苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(2-( 二甲基氨基)乙基)-2_嗎啉代苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-N-(4-(2-(4-嗎啉代-3-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)甲磺酰胺； N-(氰基甲基)-4-(2-(3-(丙氧基甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； 2-氰基-N- (4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺； 4-(2-(1Η-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺； N-(1-氰基環(huán)丙基)-4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； 4-(2-(3-(烯丙氧基甲基)-4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-N- (4- (2- (3-氟-4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)甲磺酰胺； N-(4-(2-(3-氰基-4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)-N-(氰基甲基)甲磺酰胺； 2-羥基-4- (2- (3-羥基苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸丙酯； 4-(4-氨基-3-硝基苯基)-N- (6-嗎啉代吡啶-3-基)嘧啶-2-胺； 2-氰基-N- (4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺； 5-(4-(4-(N-(氰基甲基)甲基磺酰胺基)苯基)嘧啶-2-基氨基)-2-嗎啉代苯甲酸； N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(3-( 二乙基氨基)丙氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-4-(2-{[4-(1，1-二氧代-1 λ 6，4-硫代嗎啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-4-[2-({4-[(1，1-二氧代-1 λ 6，4-硫代嗎啉-4-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-N-甲基-4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；和 N-(氰基甲基) -4-(5-氟-2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺。
13.權(quán)利要求1、2、11或12的化合物，其中所述化合物是激酶抑制劑。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中所述激酶抑制劑是JAK2抑制劑。
15.用于制備權(quán)利要求1的式I的化合物的方法，其包括使式II的化合物與式III和IV的化合物偶聯(lián)的步驟
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述式II的化合物中的X是氯，然后在與所述式III和IV的化合物偶聯(lián)之前將其轉(zhuǎn)化為碘。
17.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1、2、11或12的化合物和藥學可接受的載體。
18.植入物，其包含權(quán)利要求1、2、11或12的化合物。
19.用于治療激酶相關(guān)性疾病的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求1、2、11或12的化合物或者權(quán)利要求16的藥物組合物給藥于有此需要的個體。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述激酶相關(guān)性疾病是免疫性疾病或炎性疾?。贿^度增殖性疾??；病毒性疾病；代謝性疾病；或血管疾病。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述免疫性疾病或炎性疾病是器官移植。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述過度增殖性疾病是癌癥或骨髓增殖性疾病。
23.抑制細胞的激酶的方法，其包括使所述細胞與權(quán)利要求1、2、11或12的化合物接觸。
【文檔編號】A61P9/00GK104030990SQ201410208369
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2008年3月12日 優(yōu)先權(quán)日:2007年3月12日
【發(fā)明者】C·J·伯恩斯, A·C·多諾霍, J·T·弗特里利, T·L·T·恩吉源, A·F·威爾克斯, 曾軍 申請人:Ym生物科學澳大利亞私人有限公司