頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑及其制備方法，該頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑以頭孢美唑芐酯為原料，在二氯甲烷、苯甲醚與三氯化鐵的體系中反應(yīng)，經(jīng)鹽酸丙酮混合液酸解，收集的有機(jī)相用氯化鈉溶液提純，用碳酸氫鈉溶液轉(zhuǎn)相，收集的水相用活性炭和氧化鋁脫色，用乙酸乙酯與鹽酸轉(zhuǎn)相，加晶種析晶制得頭孢美唑酸，與碳酸氫鈉反應(yīng)制得頭孢美唑鈉，經(jīng)提純，氣流超細(xì)粉碎制得。本發(fā)明的頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑具有澄清度好、穩(wěn)定性高、純度高、雜質(zhì)少、顆粒小、比表面積大、溶解性好、毒副作用小、不易過敏等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002]頭孢美唑鈉，其英文名稱為Cefmetazole Sudium，化學(xué)名稱為(6R，7S)-7_[2_[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基_3-[[ (1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。分子式為C15H16N7NaO5S3,分子量為 493.52。
[0003]頭孢美唑鈉為第二代頭孢菌素，是日本三共公司創(chuàng)制的半合成頭曲霉素類抗生素，對(duì)陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜β_內(nèi)酰胺酶有較好的穩(wěn)定性。大腸桿菌、克雷伯肺炎桿菌、奇異變形桿菌、志賀菌屬、沙門菌屬等陰性桿菌對(duì)本品有較好的敏感性。金葡菌、A組溶血性鏈球菌、卡他布拉漢菌對(duì)本品高度敏感。頭孢美唑鈉用于敏感菌引起的呼吸系統(tǒng)感染、膽道感染、泌尿系感染、婦產(chǎn)科細(xì)菌感染、皮膚軟組織感染及手術(shù)后預(yù)防感染等。
[0004]現(xiàn)有的頭孢美唑鈉存在澄清度低、穩(wěn)定性差、純度低、雜質(zhì)多、顆粒大、比表面積小、溶解性差、毒副作用大、容易過敏等缺點(diǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑及其制備方法，使頭孢美唑鈉具有澄清度好、穩(wěn)定性高、純度高、雜質(zhì)少、顆粒小、比表面積大、溶解性好、毒副作用小、不易過敏等優(yōu)點(diǎn)。
[0006]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑以頭孢美唑芐酯為原料，在二氯甲烷、苯甲醚與三氯化鐵的體系中反應(yīng)，經(jīng)鹽酸丙酮混合液酸解，收集的有機(jī)相用氯化鈉溶液提純，用碳酸氫鈉溶液轉(zhuǎn)相，收集的水相用活性炭和氧化鋁脫色，用乙酸乙酯與鹽酸轉(zhuǎn)相，加晶種析晶制得頭孢美唑酸，與碳酸氫鈉反應(yīng)制得頭孢美唑鈉，經(jīng)提純，氣流超細(xì)粉碎制得。
[0007]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑的制備方法，該方法包括如下步驟:
步驟I，將頭孢美唑芐酯加入到二氯甲烷中，降至低溫后加入苯甲醚、三氯化鐵，并在低溫下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液加入到鹽酸與丙酮的混合液中，攪拌后靜置分層，收集有機(jī)相，將有機(jī)相倒入氯化鈉溶液中，攪拌靜置分層，收集有機(jī)相；
步驟2，在有機(jī)相中加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH，攪拌后靜置分層，收集水相，將水相用乙酸調(diào)節(jié)ΡΗ，再加入活性炭脫色，過濾，在濾液中加入氧化鋁，過濾，濾液加入乙酸乙酯，滴加鹽酸調(diào)節(jié)ΡΗ，加入頭孢美唑酸晶種攪拌析晶，過濾，二氯甲烷洗滌，經(jīng)真空干燥制得頭孢美唑酸；
步驟3 ，將頭孢美唑酸加入純化水中，加入碳酸氫鈉反應(yīng)制得頭孢美唑鈉，用乙酸乙酯多次萃取，靜置分層后收集水相，向水相中加入乙醇鈉乙醇溶液脫除雜質(zhì)，過濾沉淀物，濾液進(jìn)行減壓濃縮，然后向濃縮液中加入丙酮，進(jìn)行降溫析晶，離心甩慮，濾餅用丙酮洗滌，經(jīng)真空干燥得高純度的頭孢美唑鈉白色固體；
步驟4，將干燥的高純度頭孢美唑鈉用氣流粉碎成超細(xì)粉體，進(jìn)行回收，包裝，制得頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑。
[0008]作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟I中頭孢美唑芐酯低溫反應(yīng)的溫度為-30~-20°C，頭孢美唑芐酯與二氯甲烷的重量比為1:5~1:10，頭孢美唑芐酯與苯甲醚的重量比為1:11~1:15，頭孢美唑芐酯與三氯化鐵的重量比為1:2~1:3。
[0009]作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟I中組成混合液的鹽酸溶液濃度為8~12%，頭孢美唑芐酯與鹽酸溶液的重量比為1:7~1:8.6，頭孢美唑芐酯與丙酮的重量比為1:8~1:10，氯化鈉溶液的濃度為8~12%。
[0010]作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟2中碳酸氫鈉溶液濃度為3~8%，用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7~8，水相用乙酸調(diào)節(jié)pH到5.5~6.5，活性炭用量為頭孢美唑芐酯重量的10~30%，氧化鋁用量為頭孢美唑芐酯重量的30~40%。
[0011]作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟2中乙酸乙酯用量為頭孢美唑芐酯重量的0.9~1.1倍，鹽酸濃度為20~30%，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至I~2，頭孢美唑酸晶種用量為頭孢美唑芐酯重量的0.6~0.8%，攪拌析晶時(shí)間為4~6小時(shí)。
[0012]作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟3中純化水用量為頭孢美唑酸重量的15~25倍，頭孢美唑酸與碳酸氫鈉的摩爾比為1:1，乙酸乙酯萃取次數(shù)為2~4次，每次萃取的乙酸乙酯的用量為純化水體積的30~40%，乙醇鈉與頭孢美唑酸的摩爾比為1:1~1:1.5，脫除雜質(zhì)溫度為55~65°C。
[0013]作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟3中減壓濃縮溫度為70~80°C，減壓濃縮至原溶液體積的一半，重結(jié)晶用的丙酮體積為濃縮液的I倍，析晶溫度為5~15°C，析晶時(shí)間為12~14小時(shí)。
[0014]作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟4中氣流粉碎采用多級(jí)粉碎，超細(xì)粉體的顆粒直徑為
0.5 ~3 μ m0
[0015]作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟4中氣流粉碎采用二級(jí)對(duì)噴式氣流粉碎，氣流粉碎的氣流速度為350~450m/s。
[0016]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑具有澄清度好、穩(wěn)定性高、純度高、雜質(zhì)少、顆粒小、比表面積大、溶解性好的特點(diǎn)，避免了輔料的使用，減少了雜質(zhì)，減少了毒副作用和過敏反應(yīng)，增加了安全性。比表面積大，表面能也相應(yīng)增加，使其具有較好的分散性和吸附性能。在配液時(shí)能夠充分的溶解、迅速的溶解，可提高有效成分的利用率，降低藥物消耗，增強(qiáng)藥品療效。隨著粒度的變小，粒子的表面原子數(shù)成倍增加，使其具有較強(qiáng)的表面活性和催化性，更容易吸收，容易達(dá)到患病部位?？商岣吲湟核俣龋档驮谂湟哼^程中產(chǎn)生有關(guān)雜質(zhì)，提高藥品質(zhì)量。

【具體實(shí)施方式】
[0017]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案作詳細(xì)的說明。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施并不局限于下面的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0018]實(shí)施例1
將頭孢美唑芐酯30克加入到二氯甲烷150克中，降溫至_30°C，以避免副反應(yīng)的發(fā)生，然后加入苯甲醚330克、三氯化鐵60克，在_30°C下進(jìn)行反應(yīng)，當(dāng)頭孢美唑芐酯殘留≤1.0%時(shí)，視為反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液攪拌后加入到由8%鹽酸溶液250ml (259克)、丙酮306ml (240克)組成的混合液中，攪拌30分鐘后靜置分層，收集有機(jī)相，將有機(jī)相倒入250ml濃度8%的氯化鈉溶液中，攪拌靜置分層，收集有機(jī)相。
[0019]在有機(jī)相中加入3%碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至7，攪拌20分鐘后靜置分層，收集水相，將水相用乙酸調(diào)節(jié)PH到5.5，再加入活性炭3克，攪拌脫色30分鐘后過濾，在濾液中加入9克氧化鋁，攪拌20分鐘后過濾，濾液加入乙酸乙酯27克(30ml)，滴加20%鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，攪拌30分鐘后加入頭孢美唑酸晶種0.18克，攪拌析晶4小時(shí)，過濾，晶體用二氯甲烷40ml洗滌，經(jīng)真空干燥制得頭孢美唑酸18.4克。
[0020]將9.4克(0.02mol)頭孢美唑酸加入到141ml純化水中，加入1.7克(0.02mol)碳酸氫鈉使其完全溶解，反應(yīng)制得頭孢美唑鈉。每次加入體積占水溶液體積40%的乙酸乙酯，萃取2次，充分?jǐn)嚢韬?，靜置分層，收集水相，向水相中加入濃度lmol/1的乙醇鈉乙醇溶液20ml進(jìn)行脫除雜質(zhì)，脫除雜質(zhì)溫度為55°C，脫除時(shí)間為3小時(shí)，然后降溫至室溫，有沉淀析出，過濾后獲得含水濾液。將所獲得的頭孢美唑鈉水溶液升高至70°C進(jìn)行減壓濃縮，減壓濃縮至原溶液的一半，然后向該水溶液中加入相同體積的丙酮，慢慢降溫至5°C，進(jìn)行重結(jié)晶，析出晶體，析晶時(shí)間為12小時(shí)，離心機(jī)離心甩濾，濾餅用丙酮洗滌，經(jīng)真空干燥得高純度的頭孢美唑鈉白色固體8.5 克，純度為99.5%。
[0021]將干燥的高純度頭孢美唑鈉用二級(jí)對(duì)噴式氣流粉碎成超細(xì)粉體。頭孢美唑鈉結(jié)晶體通過加料斗，通過進(jìn)料管線進(jìn)入粗粉碎倉的噴槍，被噴槍的高速氣流噴出在粗粉碎倉中進(jìn)行對(duì)撞粉碎，通過循環(huán)管線進(jìn)行反復(fù)循環(huán)對(duì)撞。達(dá)到一定粒度大小后，通過出料口進(jìn)入細(xì)粉碎倉的噴槍，被噴槍的高速氣流噴出在細(xì)粉碎倉中再次進(jìn)行對(duì)撞粉碎，通過循環(huán)管線進(jìn)行反復(fù)循環(huán)對(duì)撞，達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)大小粒度后，通過產(chǎn)品回收管進(jìn)入產(chǎn)品收集桶回收。通過控制氣流速度，可以控制產(chǎn)品的粒徑大小。控制粉碎氣流速度為350m/s，得到超細(xì)粉體的顆粒直徑為I~3 μ m，進(jìn)行回收，包裝，制得頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑。
[0022]加速試驗(yàn)隨機(jī)取實(shí)施例1制備的頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑樣品I批，將其批號(hào)命名為20120301，置于40°C且75%濕度避光環(huán)境中，分別于放置后第1、2、3、6個(gè)月取樣考察，與O月考察數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，試驗(yàn)結(jié)果見表1。
[0023]該批樣品在25°C且65%濕度避光環(huán)境中的長期試驗(yàn)結(jié)果見表2。
[0024]實(shí)施例2
將頭孢美唑芐酯30克加入到二氯甲烷225克中，降溫至_25°C，以避免副反應(yīng)的發(fā)生，然后加入苯甲醚390克、三氯化鐵75克，在_25°C下進(jìn)行反應(yīng)，當(dāng)頭孢美唑芐酯殘留≤1.0%時(shí)，視為反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液攪拌后加入到由10%鹽酸溶液220ml(230克)、丙酮344ml(270克)組成的混合液中，攪拌30分鐘后靜置分層，收集有機(jī)相，將有機(jī)相倒入250ml濃度10%的氯化鈉溶液中，攪拌靜置分層，收集有機(jī)相。
[0025]在有機(jī)相中加入5%碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至7.5，攪拌20分鐘后靜置分層，收集水相，將水相用乙酸調(diào)節(jié)PH到6，再加入活性炭6克，攪拌脫色30分鐘后過濾，在濾液中加Λ 10.5克氧化鋁，攪拌20分鐘后過濾，濾液加入乙酸乙酯30克(33ml)，滴加25%鹽酸調(diào)節(jié)PH至1.5，攪拌30分鐘后加入頭孢美唑酸晶種0.21克，攪拌析晶5小時(shí)，過濾，晶體用二氯甲烷50ml洗滌，經(jīng)真空干燥制得頭孢美唑酸18.8克。
[0026]將9.4克(0.02mol)頭孢美唑酸加入到188ml純化水中，加入1.7克(0.02mol)碳酸氫鈉使其完全溶解，反應(yīng)制得頭孢美唑鈉。每次加入體積占水溶液體積35%的乙酸乙酯，萃取3次，充分?jǐn)嚢韬螅o置分層，收集水相，向水相中加入濃度lmol/1的乙醇鈉乙醇溶液25ml進(jìn)行脫除雜質(zhì)，脫除雜質(zhì)溫度為60°C，脫除時(shí)間為3小時(shí)，然后降溫至室溫，有沉淀析出，過濾后獲得含水濾液。將所獲得的頭孢美唑鈉水溶液升高至75°C進(jìn)行減壓濃縮，減壓濃縮至原溶液的一半，然后向該水溶液中加入相同體積的丙酮，慢慢降溫至10°C，進(jìn)行重結(jié)晶，析出晶體，析晶時(shí)間為13小時(shí)，離心機(jī)離心甩濾，濾餅用丙酮洗滌，經(jīng)真空干燥得高純度的頭孢美唑鈉白色固體8.6克，純度為99.6%。
[0027]將干燥的高純度頭孢美唑鈉用二級(jí)對(duì)噴式氣流粉碎成超細(xì)粉體。頭孢美唑鈉結(jié)晶體通過加料斗，通過進(jìn)料管線進(jìn)入粗粉碎倉的噴槍，被噴槍的高速氣流噴出在粗粉碎倉中進(jìn)行對(duì)撞粉碎，通過循環(huán)管線進(jìn)行反復(fù)循環(huán)對(duì)撞。達(dá)到一定粒度大小后，通過出料口進(jìn)入細(xì)粉碎倉的噴槍，被噴槍的高速氣流噴出在細(xì)粉碎倉中再次進(jìn)行對(duì)撞粉碎，通過循環(huán)管線進(jìn)行反復(fù)循環(huán)對(duì)撞，達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)大小粒度后，通過產(chǎn)品回收管進(jìn)入產(chǎn)品收集桶回收。通過控制氣流速度，可以控制產(chǎn)品的粒徑大小。控制粉碎氣流速度為400m/s，得到超細(xì)粉體的顆粒直徑為0.8~1.5 μ m，進(jìn)行回收，包裝，制得頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑。
[0028]加速試驗(yàn)隨機(jī)取實(shí)施例2制備的頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑樣品I批，將其批號(hào)命名為20120302，置于40°C且75%濕度避光環(huán)境中，分別于放置后第1、2、3、6個(gè)月取樣考察，與O月考察數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，試驗(yàn)結(jié)果見表1。
[0029]該批樣品在25°C且65%濕度避光環(huán)境中的長期試驗(yàn)結(jié)果見表2。
[0030]實(shí)施例3
將頭孢美唑芐酯30克加入到二氯甲烷300克中，降溫至_20°C，以避免副反應(yīng)的發(fā)生，然后加入苯甲醚450克、三氯化鐵90克，在_20°C下進(jìn)行反應(yīng)，當(dāng)頭孢美唑芐酯殘留 ≤1.0%時(shí)，視為反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液攪拌后加入到由12%鹽酸溶液200ml(211克)、丙酮382ml(300克)組成的混合液中，攪拌30分鐘后靜置分層，收集有機(jī)相，將有機(jī)相倒入250ml濃度12%的氯化鈉溶液中，攪拌靜置分層，收集有機(jī)相。
[0031]在有機(jī)相中加入8%碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至8，攪拌20分鐘后靜置分層，收集水相，將水相用乙酸調(diào)節(jié)PH到6.5，再加入活性炭9克，攪拌脫色30分鐘后過濾，在濾液中加入12克氧化鋁，攪拌20分鐘后過濾，濾液加入乙酸乙酯33克(37ml )，滴加30%鹽酸調(diào)節(jié)pH至1，攪拌30分鐘后加入頭孢美唑酸晶種0.24克，攪拌析晶6小時(shí)，過濾，晶體用二氯甲烷60ml洗滌，經(jīng)真空干燥制得頭孢美唑酸18.6克。
[0032] 將9.4克(0.02mol)頭孢美唑酸加入到236ml純化水中，加入1.7克(0.02mol)碳酸氫鈉使其完全溶解，反應(yīng)制得頭孢美唑鈉。每次加入體積占水溶液體積30%的乙酸乙酯，萃取4次，充分?jǐn)嚢韬?，靜置分層，收集水相，向水相中加入濃度lmol/1的乙醇鈉乙醇溶液30ml進(jìn)行脫除雜質(zhì)，脫除雜質(zhì)溫度為65°C，脫除時(shí)間為3小時(shí)，然后降溫至室溫，有沉淀析出，過濾后獲得含水濾液。將所獲得的頭孢美唑鈉水溶液升高至80°C進(jìn)行減壓濃縮，減壓濃縮至原溶液的一半，然后向該水溶液中加入相同體積的丙酮，慢慢降溫至15°C，進(jìn)行重結(jié)晶，析出晶體，析晶時(shí)間為14小時(shí)，離心機(jī)離心甩濾，濾餅用丙酮洗滌，經(jīng)真空干燥得高純度的頭孢美唑鈉白色固體8.5克，純度為99.5%。
[0033]將干燥的高純度頭孢美唑鈉用二級(jí)對(duì)噴式氣流粉碎成超細(xì)粉體。頭孢美唑鈉結(jié)晶體通過加料斗，通過進(jìn)料管線進(jìn)入粗粉碎倉的噴槍，被噴槍的高速氣流噴出在粗粉碎倉中進(jìn)行對(duì)撞粉碎，通過循環(huán)管線進(jìn)行反復(fù)循環(huán)對(duì)撞。達(dá)到一定粒度大小后，通過出料口進(jìn)入細(xì)粉碎倉的噴槍，被噴槍的高速氣流噴出在細(xì)粉碎倉中再次進(jìn)行對(duì)撞粉碎，通過循環(huán)管線進(jìn)行反復(fù)循環(huán)對(duì)撞，達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)大小粒度后，通過產(chǎn)品回收管進(jìn)入產(chǎn)品收集桶回收。通過控制氣流速度，可以控制產(chǎn)品的粒徑大小?？刂品鬯闅饬魉俣葹?50m/s，得到超細(xì)粉體的顆粒直徑為0.5~1.2 μ m，進(jìn)行回收，包裝，制得頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑。
[0034]加速試驗(yàn)隨機(jī)取實(shí)施例3制備的頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑樣品I批，將其批號(hào)命名為20120303，置于40°C且75%濕度避光環(huán)境中，分別于放置后第1、2、3、6個(gè)月取樣考察，與O月考察數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，試驗(yàn)結(jié)果見表1。
[0035]該批樣品在25°C且65%濕度避光環(huán)境中的長期試驗(yàn)結(jié)果見表2。
[0036]表1

【權(quán)利要求】
1.一種頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑，其特征在于:所述頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑以頭孢美唑芐酯為原料，在二氯甲烷、苯甲醚與三氯化鐵的體系中反應(yīng)，經(jīng)鹽酸丙酮混合液酸解，收集的有機(jī)相用氯化鈉溶液提純，用碳酸氫鈉溶液轉(zhuǎn)相，收集的水相用活性炭和氧化鋁脫色，用乙酸乙酯與鹽酸轉(zhuǎn)相，加晶種析晶制得頭孢美唑酸，與碳酸氫鈉反應(yīng)制得頭孢美唑鈉，經(jīng)提純，氣流超細(xì)粉碎制得。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑的制備方法，其特征在于:該方法包括如下步驟: 步驟I，將頭孢美唑芐酯加入到二氯甲烷中，降至低溫后加入苯甲醚、三氯化鐵，并在低溫下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液加入到鹽酸與丙酮的混合液中，攪拌后靜置分層，收集有機(jī)相，將有機(jī)相倒入氯化鈉溶液中，攪拌靜置分層，收集有機(jī)相； 步驟2，在有機(jī)相中加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH，攪拌后靜置分層，收集水相，將水相用乙酸調(diào)節(jié)PH，再加入活性炭脫色，過濾，在濾液中加入氧化鋁，過濾，濾液加入乙酸乙酯，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH，加入頭孢美唑酸晶種攪拌析晶，過濾，二氯甲烷洗滌，經(jīng)真空干燥制得頭孢美唑酸； 步驟3，將頭孢美唑酸加入純化水中，加入碳酸氫鈉反應(yīng)制得頭孢美唑鈉，用乙酸乙酯多次萃取，靜置分層后收集水相，向水相中加入乙醇鈉乙醇溶液脫除雜質(zhì)，過濾沉淀物，濾液進(jìn)行減壓濃縮，然后向濃縮液中加入丙酮，進(jìn)行降溫析晶，離心甩慮，濾餅用丙酮洗滌，經(jīng)真空干燥得高純度的頭孢美唑鈉白色固體； 步驟4，將干燥的高純度頭孢美唑鈉用氣流粉碎成超細(xì)粉體，進(jìn)行回收，包裝，制得頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟I中頭孢美唑芐酯低溫反應(yīng)的溫度為-30~-20°C，頭孢美唑芐酯與二氯甲烷的重量比為1:5~1:10，頭孢美唑芐酯與苯甲醚的重量比為1:11~1:15，頭孢美唑芐酯與三氯化鐵的重量比為1:2~1:3。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟I中組成混合液的鹽酸溶液濃度為8~12%，頭孢美唑芐酯與鹽酸溶液的重量比為1:7~1:8.6，頭孢美唑芐酯與丙酮的重量比為1:8~1: 10，氯化鈉溶液的濃度為8~12%。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟2中碳酸氫鈉溶液濃度為3~8%，用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7~8，水相用乙酸調(diào)節(jié)pH到5.5~6.5，活性炭用量為頭孢美唑芐酯重量的10~30%，氧化鋁用量為頭孢美唑芐酯重量的30~40%。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟2中乙酸乙酯用量為頭孢美唑芐酯重量的0.9~1.1倍，鹽酸濃度為20~30%，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至I~2，頭孢美唑酸晶種用量為頭孢美唑芐酯重量的0.6~0.8%，攪拌析晶時(shí)間為4~6小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟3中純化水用量為頭孢美唑酸重量的15~25倍，頭孢美唑酸與碳酸氫鈉的摩爾比為I 乙酸乙酯萃取次數(shù)為2~4次,每次萃取的乙酸乙酯的用量為純化水體積的30~40%，乙醇鈉與頭孢美唑酸的摩爾比為1:1~1:1.5，脫除雜質(zhì)溫度為55~65°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟3中減壓濃縮溫度為70~80°C，減壓濃縮至原溶液體積的一半，重結(jié)晶用的丙酮體積為濃縮液的I倍，析晶溫度為5~15°C，析晶時(shí)間為12~14小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟4中氣流粉碎采用多級(jí)粉碎，超細(xì)粉體的顆粒直徑為0.5~3 μ m。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的頭孢美唑鈉特種超細(xì)粉體制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟4中氣流粉 碎采用二級(jí)對(duì)噴式氣流粉碎，氣流粉碎的氣流速度為350~450m/s。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK104163822SQ201410216523
【公開日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2014年5月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月22日
【發(fā)明者】傅苗青, 李鳳生, 厲達(dá)中 申請(qǐng)人:杭州長典醫(yī)藥科技有限公司