經(jīng)皮施用的組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及經(jīng)皮施用的組合物。本發(fā)明公開了用于生理活性劑(例如藥物或獸藥)的經(jīng)皮施用的組合物。所述的組合物的特征在于由于它們能夠在皮膚上形成持久的膜而具有極好的長效性。
【專利說明】經(jīng)皮施用的組合物
[0001]本申請為2009年9月9日提交的、發(fā)明名稱為“經(jīng)皮施用的組合物”的PCT申請PCT/EP2009/061667的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為2011年3月10H，申請?zhí)枮?200980135410.4。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及用于生理活性劑、特別是藥物活性化合物(并且例如煙堿或獸藥的活性劑)的經(jīng)皮施用的組合物。貫穿該文件，“經(jīng)皮”旨在表示給個體的皮膚上、皮膚內(nèi)或通過個體的皮膚施用生理活性劑以便實現(xiàn)一種或多種表面、局部或全身的生理作用的任何途徑。皮膚的局部治療也旨在包括例如為了用例如抗生素治療耳炎而將該組合物應(yīng)用于耳部。更特別的是，本發(fā)明涉及具有改進的長效的經(jīng)皮藥物組合物和獸藥組合物、特別是藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0003]用常規(guī)的經(jīng)皮制劑(例如乳膏劑、溶液劑、凝膠劑等)，通常需要反復(fù)施用，這是因為經(jīng)過一段時間后其易于被擦掉或洗掉。明顯地，所需要的是表現(xiàn)出極好的長效性的經(jīng)皮制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明提供了能夠噴至皮膚上或擦到皮膚里的成膜組合物。優(yōu)選可噴霧的組合物(其是溶液、薄凝膠或凝膠)，因為患者(或者組合物的使用者，例如在獸醫(yī)應(yīng)用中)不再需要接觸組合物。
[0005]而且，本發(fā)明提供了該有益的成膜組合物，當其在環(huán)境條件下應(yīng)用于皮膚時，其形成真膜，即薄層。所述的組合物可以是例如基本上均勻的溶液劑、凝膠劑或混懸劑(例如在極難溶的活性物質(zhì)的情況中)。在可噴霧的溶液劑或凝膠劑的情況中，在皮膚上形成的所述的膜典型地是透明的。由于所用的特別的組分，所述的膜非常堅實，其表現(xiàn)出良好的防水性并且在長時間內(nèi)(多達幾天)允許所包含的生理活性劑的高皮膚透過性。在后一種情況中，活性物質(zhì)用于并且能夠穿透皮膚。
[0006]因此，本發(fā)明涉及用于生理活性化合物的經(jīng)皮施用的組合物，其基本上由以下組成:
[0007](a)0.1-20% (w/v)的至少一種生理活性化合物，
[0008](b)0.5-30% (w/v)的疏水性聚合物,其選自丙烯酸酯聚合物和共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物、烯屬酸酰胺/酸酯/酸或醇聚合物和共聚物以及蟲膠，
[0009](c) 50-99.4% (w/v)的一種或多種溶劑，其選自揮發(fā)性、生理學(xué)上可接受的有機溶劑和水，和
[0010](d)0-15% (w/v)的增塑劑。
[0011] 在優(yōu)選的實施方案中，增塑劑(d)的量還典型地為0.1-15% (w/v)、特別是2-10%(w/v)。(d)優(yōu)選為中性油。
[0012]用作生理活性化合物的(a)能夠是適合于經(jīng)皮遞送的任何藥學(xué)上或獸醫(yī)上的活性物質(zhì)。甚至考慮通常通過口服、非腸道或直腸途徑遞送的生理活性化合物。
[0013]至于生理活性化合物(a)能夠形成生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或水合物，游離、中性形式的(a)包括后者。生理活性化合物(a)的實例是:
[0014]作用于心臟的藥物，例如有機硝酸酯，例如硝酸甘油、二硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯；硫酸奎尼丁 ；普魯卡因胺；噻嗪(例如芐氟噻嗪、氯噻嗪和氫氯噻嗪)；硝苯地平；尼卡地平；腎上腺素能阻斷劑，例如噻嗎洛爾和普萘洛爾；維拉帕米；地爾硫；卡托普利；可樂定和哌唑嗪。
[0015]雄激素類固醇，例如睪酮、甲睪酮和氟甲睪酮。
[0016]雌激素，例如結(jié)合雌激素、酯化雌激素、硫酸哌嗪雌酮、17 β雌二醇、17 β-雌二醇戊酸酯、馬烯雌酮、美雌醇、雌酮、雌三醇、17β_乙炔雌二醇和二乙基己烯雌酚。促孕劑，例如孕酮、19-去甲孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、甲烯雌醇、氯地孕酮、炔孕酮、醋酸甲羥孕酮、己酸羥孕酮、二醋酸炔諾醇、異炔諾酮、17 α羥孕酮、地屈孕酮、地美炔酮、炔雌烯醇、炔諾孕酮、地美孕酮、普美孕酮和醋酸甲地孕酮。
[0017]作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，例如鎮(zhèn)靜藥、安眠藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)痛藥和麻醉藥，例如三氯乙醛、丁丙諾啡、納洛酮、氟哌啶醇、氟奮乃靜、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、可待因、芬太尼和煙堿。
[0018]局部麻醉藥，例如利多卡因、丁卡因、達克羅寧、苯佐卡因、二丁卡因、methocaine、普魯卡因、馬比佛卡因、布比卡因、依替卡因或丙胺卡因。
[0019]營養(yǎng)劑，例如維生素、必需氨基酸和必需脂肪。
[0020]抗炎藥，例如類固醇，例如氫化可的松、地奈德、可的松、地塞米松、氟輕松、曲安西龍、甲羥松、潑尼松龍、氟氫縮松、潑尼松、哈西奈德、甲基潑尼松龍、氟氫縮松、潑尼松、哈西奈德、甲基潑尼松龍、氟氫可的松、皮質(zhì)酮、對氟米松、倍他米松；和非留體抗炎藥，例如雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、芬布芬、氟比洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、舒洛芬、吲哚美辛、吡羅昔康、阿司匹林、水楊酸、二氟尼柳、水楊酸甲酯、保泰松、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉或托美汀。
[0021]經(jīng)常應(yīng)用的(尤其是在獸醫(yī)學(xué)中經(jīng)常應(yīng)用的)抗炎藥，例如曲安西龍、倍他米松、地塞米松、異氟潑尼龍、氫化可的松或潑尼松龍。
[0022]抗組胺藥，例如二甲茚定、苯海拉明、茶苯海明、奮乃靜、苯丙烯啶、吡拉明、氯環(huán)力嗪、普魯米近、卡比沙明、曲吡那敏、溴苯那敏、羥嗪、賽克利嗪、美克洛嗪、氯丙那林、特非那定和氯苯那敏。
[0023]呼吸系統(tǒng)藥，例如茶堿和β 2-腎上腺素能激動劑，例如沙丁胺醇、特布他林、奧西那林、利托君、卡布特羅、非諾特羅、喹丙那林、利米特羅、solmefamol、索特瑞醇和tetroquinolο
[0024]擬交感神經(jīng)藥，例如多巴胺、去甲腎上腺素、苯丙醇胺、去氧腎上腺素、假麻黃堿、苯丙胺、丙己君 和腎上腺素?？s瞳藥，例如毛果蕓香堿。膽堿能激動劑，例如膽堿、乙酰膽堿、乙酰甲膽堿、卡巴膽堿、氯貝膽堿、毛果蕓香堿、毒蕈堿和檳榔堿。
[0025]抗毒蕈堿或毒蕈堿膽堿能阻斷劑，例如阿托品、東莨菪堿、后馬托品、甲基東莨菪堿、溴甲后馬托品、甲胺太林、環(huán)噴托酯、托吡卡胺、丙胺太林、辛托品、雙環(huán)胺和尤卡托品。散瞳藥，例如阿托品、環(huán)噴托酯、后馬托品、東莨菪堿、托吡卡胺、尤卡托品和羥苯丙胺。
[0026]精神興奮劑，例如3-(2-氨基丙基)吲哚或3-(2-氨基丁基)吲哚。
[0027]抗生素，例如克林霉素、紅霉素、四環(huán)素、青霉素、氯霉素、磺胺醋酰、磺胺二甲嘧唳、磺胺喃唳、磺胺甲喃唳、磺胺甲二唑或磺胺異唑。
[0028]經(jīng)常應(yīng)用的(尤其是在獸醫(yī)學(xué)中經(jīng)常應(yīng)用的)抗生素，例如芐青霉素、methycyllin、ampillicin、阿莫西林、鏈霉素、新霉素、四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、灰黃霉素、硫鏈絲菌素、氟苯尼考、恩氟沙星、桿菌肽、慶大霉素、多粘菌素B、氯霉素、馬波沙星或framecytin。
[0029]經(jīng)常應(yīng)用的(尤其是在獸醫(yī)學(xué)中經(jīng)常應(yīng)用的)抗寄生蟲藥，例如孔雀綠、亞甲藍、氯胺T或B、甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽(emmamectin benzoate)或α-氯氰菊酯。 [0030]經(jīng)常應(yīng)用的(尤其是在獸醫(yī)學(xué)中經(jīng)常應(yīng)用的)驅(qū)腸蟲藥，例如檳榔堿、伊維菌素、吡喹酮、甲苯達唑或噻苯達唑。
[0031]抗銀屑病藥，例如卡泊三醇或卡泊三醇/倍他米松組合。
[0032]抗病毒藥，例如噴昔洛韋、阿昔洛韋或鵬昔。
[0033]抗痤瘡藥，例如過氧苯甲酰。
[0034]皮膚病藥，例如維生素A和Ε。
[0035]體液藥(humoral agents),例如天然和合成的前列腺素，例如PGE1、PGF2 α和PGF2 α以及PGEl類似物迷索前列醇。
[0036]解痙藥，例如阿托品、甲胺太林、罌粟堿、桂美君和甲基東莨菪堿。
[0037]抗抑郁藥，例如異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、丙咪嗪、阿米替林、三甲丙咪嗪、多塞平、地昔帕明、去甲替林、普羅替林、阿莫沙平、馬普替林和曲唑酮。
[0038]抗糖尿病藥，例如胰島素；和抗癌藥，例如他莫昔芬和甲氨蝶呤。
[0039]食欲抑制藥，例如右苯丙胺、去氧麻黃堿、苯丙醇胺、氟苯丙胺、安非拉酮、馬吲哚和芬特明。
[0040]抗過敏藥，例如安他唑啉、美沙吡林、氯苯那敏、吡拉明和非尼拉敏。
[0041]安定藥，例如利血平、氯丙嗪；和抗焦慮藥苯并二氮雜，例如阿普唑侖、氯氮、clorazeptate、哈拉西泮、奧沙西泮、普拉西泮、氯硝西泮、氟西泮、三唑侖、勞拉西泮和地西泮。
[0042]抗精神病藥，例如醋酸奮乃靜、氯丙嗪、三氟丙嗪、美索達嗪、哌西他嗪、硫利達嗪、醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜、三氟拉嗪、chlorprathixene、替沃噻噸、氟哌唳醇、溴哌利多、洛沙平和嗎茚酮。
[0043]減充血劑，例如賽洛唑啉、羥甲唑啉、去氧腎上腺素、麻黃堿或萘甲唑啉。
[0044]解熱藥，例如乙酰水楊酸或水楊酰胺。
[0045]抗偏頭痛藥，例如二氫麥角胺或苯噻啶。
[0046]治療惡心和嘔吐的藥，例如氯丙嗪、奮乃靜、丙氯拉嗪、異丙嗪、triethylperazine、三氟丙嗪和阿利馬嗪。
[0047]抗瘧疾藥，例如4-氨基喹啉、α -氨基喹啉、氯喹和乙胺嘧啶。
[0048]抗?jié)兯?，例如米索前列醇、奧美拉唑和恩前列素。[0049]肽和蛋白質(zhì)，例如用于帕金森病、痙攣狀態(tài)和急性肌肉痙攣的藥，例如左旋多巴、卡比多巴、金剛烷胺、阿撲嗎啡、溴隱亭、司來吉蘭(鹽酸司來吉蘭)、鹽酸苯海索、甲磺酸苯扎托品、鹽酸丙環(huán)定、巴氯芬、地西泮、丹曲林、胰島素、促紅細胞生成素和生長激素。
[0050]抗雌激素或激素劑，例如他莫昔芬或人絨毛膜促性腺激素。
[0051 ] 核苷酸和核酸(例如DNA)。
[0052]抗真菌藥，例如特比萘芬、萘替芬、布替萘芬、聯(lián)苯芐唑、克霉唑、益康唑、異康唑、酮康唑、咪康唑、奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、托萘酯、特康唑、阿莫羅芬、環(huán)吡酮或i 烯酸。
[0053]經(jīng)常應(yīng)用的(尤其是在獸醫(yī)學(xué)中經(jīng)常應(yīng)用的)抗真菌藥，例如氟康唑、酮康唑、異康唑、咪康唑、兩性霉素B、氟胞嘧啶、特比萘芬、制霉菌素、噻苯達唑或克霉唑。
[0054]生理活性化合物(a)可以以不同的形式存在于組合物中，這取決于哪一種形式產(chǎn)生最佳的遞送特征。例如，它們可以是其游離堿或酸形式，或者鹽、酯或任何其它藥理學(xué)上可接受的衍生物的形式，或者例如作為分子絡(luò)合物組分。
[0055]優(yōu)選的生理活性化合物(a)是煙堿、利多卡因、氫化可的松、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、Π引哚美辛、吡羅昔康、水楊酸甲酯、保泰松、甲芬那酸、倍他米松、二甲茚定、東莨菪堿、過氧苯甲酰、卡泊三醇、噴昔洛韋、阿昔洛韋、維生素A、維生素E、賽洛唑啉、羥甲唑啉、去氧腎上腺素、麻黃堿、萘甲唑啉、特比萘芬、萘替芬、布替萘芬、聯(lián)苯芐唑、克霉唑、益康唑、異康唑、酮康唑、咪康唑、奧昔康 唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、托萘酯、特康唑、阿莫羅芬、環(huán)吡酮和十一烯酸。
[0056]特別優(yōu)選的生理活性化合物(a)是煙堿、利多卡因、氫化可的松、雙氯芬酸、二甲茚定、東莨菪堿、過氧苯甲酰、卡泊三醇、噴昔洛韋、阿昔洛韋、賽洛唑啉、特比萘芬、托萘酯和克霉唑。
[0057]在本發(fā)明的特別的實施方案中，本發(fā)明組合物不含作為生理活性化合物(a)的抗
真菌藥。
[0058]疏水性聚合物(b)典型地是丙烯酸酯聚合物或共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物或共聚物、烯屬酸酰胺/酸酯/酸或醇聚合物或共聚物或蟲膠。疏水性聚合物更優(yōu)選地是辛基丙烯基酰胺丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，例如辛基丙烯基酰胺丙烯酸酯丁基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物或辛基丙烯基酰胺丁基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物；辛基丙烯酰胺丙烯酸酯共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、氨基(ammonio)甲基丙烯酸酯共聚物、PVP/VA(聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯)共聚物、PVA (聚乙烯醇)；PVM/MA[聚(乙烯基甲基醚-馬來酸酐]共聚物的烷基單酯(例如其丁基單酯)；蟲膠或丙烯酸烷基酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物。
[0059]疏水性聚合物(b)的存在量典型地是本發(fā)明組合物的0.5-30% (w/v)。優(yōu)選疏水性聚合物的存在量是組合物的1-20%、更優(yōu)選1-15%、尤其是2-15%并且特別是3-12%(w/V)。
[0060]甲基乙烯基醚/馬來酸共聚物的單-C1-C7-烷基酯也指PVM/MA共聚物的C1-C7-烷基酯或聚(甲基乙烯基醚/馬來酸)的C1-C7-烷基單酯。優(yōu)選的單-C1-C7-烷基酯是
乙基、異丙基和正丁基單酯，特別是正丁基單酯，例如其可以以Gantrezc* es-435 (gafCorporation, New York, USA)獲得。[0061]N-C1-C12-烷基-C2-C4-鏈烯酰胺(alkenamide) /丙烯酸酯共聚物是例如(叔-)辛基丙烯基酰胺/丙烯酸酯共聚物(Dermacryi? 79)。
[0062]典型的是，一種或多種溶劑(C)存在的總量是總組合物的50-99.4 %、優(yōu)選60-90 % 并且特別是 65-80 % (w/v)。
[0063] (c)中的揮發(fā)性、生理學(xué)上可接受的有機溶劑是例如藥學(xué)上可接受的溶劑或獸醫(yī)學(xué)上可接受的溶劑，并且優(yōu)選選自C2-C4鏈烷醇、C1-C4乙酸酯、丙酮、甲基乙基酮、乙醚和叔丁基甲基醚。甚至更優(yōu)選的是乙醇、丙醇、異丙醇和乙酸乙酯。特別優(yōu)選乙醇和異丙醇，并且特別是95-95% (v/v)乙醇和異丙醇。
[0064]優(yōu)選的是，一種或多種溶劑(C)的總量包含分別為總組合物的10-99.4% (w/v)的揮發(fā)性、生理學(xué)上可接受的有機溶劑和0-90% (w/v)的水，特別是10-94.4% (w/v)的揮發(fā)性、生理學(xué)上可接受的有機溶劑和5-80% (w/v)的水。
[0065]在本發(fā)明的特別實施方案中，一種或多種溶劑(C)包含分別為總組合物的40-94% (w/v)的揮發(fā)性、生理學(xué)上可接受的有機溶劑和5-50% (w/v)的水。
[0066]在本發(fā)明的另一個特別的實施方案中，一種或多種溶劑(C)包含分別為總組合物的10-40% (w/v)的揮發(fā)性、生理學(xué)上可接受的有機溶劑和50-80% (w/v)的水。
[0067]典型的是，如果生理活性化合物(a)在水中至少具有一定的溶解性，水用作溶劑(C)之一是任選的(但非“必須”)。在這種情況中，所存在的水能夠增大組合物中的(a)的溶解度。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)在另外的極疏水性的組合物中加入水不破壞后者，反而水與其完全相容。
[0068]作為增塑劑(d)，可以應(yīng)用本領(lǐng)域中已知的任何局部可接受的(藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上)增塑劑。實例是:乙?；瘹浠拮延透视王ァ⒁阴；瘹浠蠖褂透视王?、乙酰化氫化植物油甘油酯、乙酰基檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、巴西棕櫚蠟(Carnauba)、蓖麻油、棕櫚酸鯨蠟硬脂醇酯、二乙酰化單甘油酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、水楊酸二丙二醇酯、甘油、中性油、椰酸甘油酯、三癸酸/辛酸甘油酯、三庚酸甘油酯、氫化羊毛脂、氫化牛脂酸甘油酯乳酸酯、單-和二 -乙?；瘑胃视王?、辛基十二烷基肉豆蘧酸酯、PEG-6、PEG-12, PEG-20、PEG-75、PEG-150, PEG-8 二月桂酸酯、PEG-12 二油酸酯、PEG-60 羊毛脂、PEG-8蓖麻油酸酯、PEG-20硬脂酸酯、聚丁烯、聚己二酸酯、聚乙二醇、聚乙二醇單甲醚、聚甘油基-10四油酸酯、PPG-2羊毛脂醇醚、PPG-5羊毛脂醇醚、丙二醇、山梨醇、三醋精、檸檬酸三丁酯和檸檬酸三乙酯(PPG =聚丙二醇、PEG =聚乙二醇)。
[0069]特別的是，考慮將中性油；多元醇，例如甘油、聚乙二醇、乙二醇或丙二醇；山梨醇；聚山梨醇酯[=聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸酯]，例如聚山梨醇酯80[=聚氧乙烯
(20)失水山梨醇單油酸酯];檸檬酸的C1-C6烷基酯，例如乙?；鶛幟仕崛□?；或者鄰苯二甲酸二烷基酯，例如鄰苯二甲酸二乙酯作為增塑劑(d)。優(yōu)選的是，(d)是中性油。
[0070]中性油典型的是甘油酯，其表示甘油的脂肪酸酯。脂肪酸組分可以是飽和的(例如辛酸或癸酸)或不飽和的(例如油酸)。甘油酯可以是天然來源的(例如蓖麻油)、半合成的(例如氫化蓖麻油)或優(yōu)選是全合成的。優(yōu)選三甘油酯，特別考慮具有C6-C14飽和脂肪酸的那些，而且考慮例如具有C6-C18脂肪酸(例如正辛酸或油酸)的甘油單酯。
[0071]增塑劑(d)是任選的組分，但優(yōu)選增塑劑的存在量為總組合物的0.1_15%、更優(yōu)選2-10%、尤其是3-8%并且特別是4-6% (w/v)。[0072]典型的是，本發(fā)明的經(jīng)皮組合物是液體或者粘性液體，在某些情況下，它們還可以是凝膠形式。優(yōu)選的是，它們是可噴霧的形式，并且可以以泵式噴霧劑或氣霧噴霧劑應(yīng)用，后者典型地是密封的并且進一步包括拋射劑。特別的是，其是可噴霧的形式，即不需應(yīng)用例如拋射劑就可噴霧。換句話說，它們以噴霧劑(例如泵式噴霧劑)(不需應(yīng)用例如拋射劑)的形式應(yīng)用。
[0073]在本發(fā)明的另一個實施方案中，經(jīng)皮組合物適合于擦到皮膚上，特別是以凝膠或粘性液體的形式。
[0074]另外，本發(fā)明的經(jīng)皮組合物可以任選包含本領(lǐng)域已知的常規(guī)經(jīng)皮可接受的非必需的賦形劑。
[0075]可以任選加入滲透促進劑(例如油醇或桉樹腦)以確保以已知的方式使活性物質(zhì)有效滲透至預(yù)期的靶部位。
[0076]可以任選加入pH調(diào)節(jié)劑以將組合物的pH調(diào)節(jié)至預(yù)期的值。pH調(diào)節(jié)劑的實例是三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺、二乙胺或特別的緩沖混合物，例如NaH2P04X2H20/無水Na2HP04。
[0077]本領(lǐng)域已知的其它任選的非必需的賦形劑包括例如螯合劑和等滲調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、抗氧化劑和UV吸收劑。
[0078]本發(fā)明的另一個實施方案涉及用于生理活性劑的經(jīng)皮施用的組合物，該組合物包含:
[0079](a)0.1-20% (w/v)的至少一種生理活性化合物，
[0080](b)疏水性聚合物，其是1-30% (w/v)的甲基乙烯基醚/馬來酸共聚物的單-C1-C7-烷基酯或者0.5-25%的N-C1-C12-烷基-C2-C4-鏈烯酰胺/丙烯酸酯共聚物，和
[0081](c) 10-98% (w/v)的至少一種揮發(fā)性、生理學(xué)上可接受的有機溶劑，和
[0082](d) 0-80% (w/v)的水；
[0083]條件是其不含任何親水性的聚合物和增稠劑，并且進一步的條件是其不含任何抗真菌劑。
[0084]如上所述，本發(fā)明的經(jīng)皮組合物歷經(jīng)長時間尤其表現(xiàn)出所需要的極好的長效性、機械強度和防水性以及藥物的高皮膚透過性。所述的有益的性質(zhì)可以例如通過以下試驗證明:
[0085](I)特別通過測量膜的拉伸強度、楊氏模量和伸長來試驗?zāi)さ臋C械性質(zhì)。另外，例如在剪切試驗、應(yīng)力松弛或彈性形變試驗中試驗?zāi)ぁ?br> [0086](2)例如通過在載玻片上振蕩I片紗布，使IOOmg試驗組合物均勻地分布于載玻片上并且使其在50°C下干燥10分鐘來檢測膜強度。
[0087](3)與所試驗的本發(fā)明的組合物的應(yīng)用相關(guān)的特性是它們的覆蓋性、它們的耐水性和它們的皮膚粘附性。
[0088](4)例如通過將試驗組合物均勻地分布于載玻片上，使其干燥并且稱量具有干燥的膜的載玻片的重量來檢測防水性。在20°C下將載玻片浸入去離子水的燒杯中20分鐘。然后將其取出，在50°C的烘箱中干燥并且再次稱重。由水處理前后的載玻片的重量計算防水性。
[0089](5)體外的藥物組分的皮膚存留:在將試驗組合物應(yīng)用于皮膚表面上24小時后和應(yīng)用于表皮內(nèi)24小時后測定藥物的皮膚水平。在體外應(yīng)用用離體的人表皮的擴散池。將試驗組合物應(yīng)用于表皮膜上并且隨后測量透過的藥物的量(HPLC和UV檢測)。
[0090]本發(fā)明的組合物可以以本身已知的方法制備,例如通過常規(guī)的混合和勻化方法。
【具體實施方式】
[0091]以下實施例舉例說明本發(fā)明。
[0092]實施例:
[0093]對于所有其它實施例的示例性實施例1的制備方法(I升的批次):將0.4kg乙醇(水性的，96% )加入溶解儀(dissolutor),在攪拌下加入50g辛基丙烯基酰胺/丙烯酸酯共聚物并且繼續(xù)攪拌直至完全溶解。加入中性油、油醇并且攪拌直至均勻。加入雙氯芬酸二乙銨鹽并且攪拌直至完全溶解。將溶液置于IL容積的燒瓶(玻璃)中并且用乙醇(水性的，96% )調(diào)節(jié)至刻度。攪拌15分鐘。
[0094]如果應(yīng)用疏水性聚合物(b)、而非辛基丙烯基酰胺/丙烯酸酯共聚物(例如PVM/MA共聚物的正丁基單酯)，方法與上述的方法類似。
[0095]如果例如應(yīng)用酒石酸氫煙堿作為生理活性物質(zhì)(a)，那么將其首先溶解于例如乙醇中，然后再依次加入(b)、(d)和緩沖溶液，并且最后調(diào)節(jié)體積。
[0096]實施例1:包含4.65% (w/v)的雙氯芬酸二乙銨鹽的可噴霧的成膜溶液
[0097]
【權(quán)利要求】
1.用于生理活性化合物的經(jīng)皮施用的組合物，其基本上由以下組成: (a)0.1-20% (w/v)的至少一種生理活性化合物， (b)0.5-30% (w/v)的疏水性聚合物,其選自丙烯酸酯聚合物和共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物、烯屬酸酰胺/酸酯/酸或醇聚合物和共聚物以及蟲膠， (c)50-99.4% (w/v)的一種或多種溶劑，其選自揮發(fā)性、生理學(xué)上可接受的有機溶劑和水，和
(d)0-15%(w/v)的增塑劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中增塑劑(d)的量為0.1-15% (w/v)。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中疏水性聚合物(b)選自1-30%(w/v)的甲基乙烯基醚/馬來酸共聚物的單-C1-C7-烷基酯或者0.5-25%的N-C1-C12-烷基-C2-C4-鏈烯酰胺/丙烯酸酯共聚物。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中疏水性聚合物(b)為甲基乙烯基醚/馬來酸共聚物的正丁基單酯或辛基丙烯基酰胺/丙烯酸酯共聚物。
5.權(quán)利要求3的組合物，其中疏水性聚合物(b)為辛基丙烯基酰胺/丙烯酸酯共聚物。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項的組合物，其中疏水性聚合物(b)的存在量為總組合物的2-15% (w/v)。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項的組合物，其中一種或多種溶劑(c)包含分別為總組合物的10-94% (w/v)的揮發(fā)性、生理學(xué)上可接受的有機溶劑和5-90% (w/v)的水。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中一種或多種溶劑(c)包含分別為總組合物的40-94%(w/v)的揮發(fā)性、生理學(xué)上可接受的有機溶劑和5-50% (w/v)的水。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中一種或多種溶劑(c)包含分別為總組合物的10-40%(w/V)的揮發(fā)性、生理學(xué)上可接受的有機溶劑和50-80% (w/v)的水。
10.權(quán)利要求1-9中任意一項的組合物，其中揮發(fā)性、生理學(xué)上可接受的有機溶劑(C)選自C2-C4鏈烷醇、C1-C4乙酸酯、丙酮、甲基乙基酮、乙醚和叔丁基甲基醚。
11.權(quán)利要求1-6和10中任意一項的組合物，其中(C)中的水的量小于5%(w/v) O
12.權(quán)利要求1-6中任意一項的組合物，其中一種或多種溶劑(c)選自95-97%(v/v)的乙醇和異丙醇。
13.權(quán)利要求1-12中任意一項的組合物，其中至少一種生理活性化合物(a)選自煙堿、利多卡因、氫化可的松、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡羅昔康、水楊酸甲酯、保泰松、甲芬那酸、倍他米松、二甲茚定、東莨菪堿、過氧苯甲酰、卡泊三醇、噴昔洛韋、阿昔洛韋、維生素A、維生素E、賽洛唑啉、羥甲唑啉、去氧腎上腺素、麻黃堿、萘甲唑啉、特比萘芬、萘替芬、布替萘芬、聯(lián)苯芐唑、克霉唑、益康唑、異康唑、酮康唑、咪康唑、奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、托萘酯、特康唑、阿莫羅芬、環(huán)吡酮和十一烯酸。
14.權(quán)利要求1-13中任意一項的組合物，所述的組合物是可噴霧的形式，即不需應(yīng)用例如拋射劑。
【文檔編號】A61K47/30GK103961337SQ201410217878
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2009年9月9日 優(yōu)先權(quán)日:2008年9月10日
【發(fā)明者】F·卡耶-博伊斯, I·勞, M·施泰格爾 申請人:諾華股份有限公司